本发明涉及药物化学领域，具体涉及VEGFR-2抑制剂及其制备方法和用途。
背景技术：
：持续性血管生成可以是各种疾病的诱因，例如血管瘤、血管纤维瘤、恶性肾坏死、栓塞性微血管病综合症、肝癌、胃肠道间质瘤等等，或者可导致上述疾病的恶化。持续性血管生成是由血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)通过其受体诱发的，为使VEGF可发挥该作用，VEGF必须结合至受体，并诱发酪氨酸磷酸化。直接或者间接抑制VEGF受体可诱引治疗此等疾病以及其他由VEGF诱发的病理性血管生成和血管渗透性病症如肿瘤血管生产。例如，已知肿瘤的生长可用可溶性受体以及抗VEGF的抗体来抑制。作为VEGF的主要受体，VEGFR-2主要在血管内皮细胞中表达，可与VEGF-A以及VEGF-C相结合，刺激内皮细胞增殖、增加血管通透性和新血管生成。许多由VEGF所引起的内皮细胞生理或病理的改变主要是由VEGFR-2所介导，例如增殖、迁移、存活和通透性的改变等靶向VEGFR-2的小分子类肿瘤血管生成抑制剂是通过作用于VEGFR-2胞内激酶活性区上的ATP结合位点，竞争性抑制ATP与受体结合，抑制VEGFR-2自磷酸化，从而阻断VEGF/VEGFR信号通路。从药学角度来说，研发针对VEGFR-2的小分子蛋白激酶抑制剂以用于治疗与血管生长有关的疾病是非常有价值的，本领域中现已公开了多种抑制剂，如喹唑啉衍生物、苯并噻唑等激酶抑制，然而本领域仍然需要开发新的蛋白酶抑制剂。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种新的化合物、包含所述化合物的药物组合物，以及将所述化合物或组合物用于治疗由异常的VEGFR2所介导的疾病。本发明涉及一种通式I化合物：其中A代表或者n代表1或者2；X代表卤素或者氢；R1代表环上任选的一个或者多个位置处、相同的或不同的被卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基，或者被基团-OR3、-SR4、-SOR4、-SO2R4取代的芳基或杂芳基，或者被基团-COOR5、-CONR6R7、-NHR15、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SCN、-PO(OR8)(OR9)、-CH＝CH-COR10或者-C≡C-R10取代或者不被取代的含氮芳香杂环；R2代表在苯环上任选的一个或者多个位置处、相同或者不同的选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、氰基-C3-6环烷基、氰基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷氧基、芳基氧基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基或者基团-SO2R4、OR3、-R3或-PO(OR8)(OR9)；或者，R2与苯环上任意相邻的两个碳原子一起形成C4-6环，该环可任选的包含氮原子、氧原子或硫原子，而且可任选的在一个或者多个位置处、相同或者不同的被卤素、氰基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、芳基或被基团-OR3、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代；R3代表氢、C1-12烷基、卤代-C1-6烷基、C3-6环烷基或者卤代-C3-6环烷基，或者代表其中插入一个或者多个氧的C1-12烷基，或者代表基团-(CH2)mNR6R7、-CH2CN或-CH2CF3；m代表1、2或者3；R4代表羟基、C1-6烷基、芳基、杂芳基或者代表基团-NR6R7；R5代表氢或者代表任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、苄基、芳基或杂芳基；R6和R7相互独立的代表氢或者代表任选在一个或者多个位置处、相同或者不同的被卤素、氰基、C1-6烷基、苯基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基或者被基团-NR11R12、-OR3、C1-6烷基-OR3、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代或者不被取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基或杂芳基，或者R6和R7与氮原子一起形成C3-8环，该环可任选的包含其他的氮、硫或氧原子，或者可包含基团而且可任选在一个或多个位置处、相同或者不同的被卤素、氰基、C16烷基、卤代-C1-6烷基、芳基或被基团-OR3、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代；R8和R9相互独立的代表氢或C1-6烷基；R10代表氢、C1-6烷基、三C1-6烷基甲硅烷基、芳基、杂芳基或者代表基团-COR14；R11和R12相互独立的代表氢或C1-6烷基，或者R11和R12一起形成5-7元环，该环可包含氧或硫原子或基团-NR13；R13代表氢、C1-6烷基或芳基；R14代表氢、C1-6烷基或代表基团-NR6R7；R15代表氢、烷基羰基、C3-6环烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环烷基磺酰基、4-C1-6烷基氨基磺酰基苯基、4-C3-6环烷基氨基磺酰基苯基。在本发明的一个优选实施方案中，R1代表环上任选的一个或者多个位置处、相同的或不同的被卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基，或者被基团-OR3、-SO2R4取代的芳基或杂芳基，或者被基团-COOR5、-CONR6R7、-NHR15、-SO2R4取代或者不被取代的含氮芳香杂环。在本发明的另一个优选实施方案中，R1由下述结构表示：其中，W、D、E相互独立的代表氮或碳原子，其中至少有一个氮原子，至多有两个氮原子；Y代表O或者NH；G代表氢或者任选在苯环的一个或者多个位置处、相同的或者不同的选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基，或者被基团-OR3、-SO2R4取代的芳基或杂芳基，或者基团-COOR5、-CONR6R7、-NHR15、-SO2R4；R15代表氢、C1-3烷基羰基、C3-4环烷基羰基、C1-3烷基磺酰基、环丙基磺酰基、4-C1-3烷基氨基磺酰基苯基、4-环丙基氨基磺酰基苯基。在本发明的另一个优选实施方案中，R1由下述结构表示：其中，W、D、E相互独立的代表氮或碳原子，其中至少有一个氮原子，至多有两个氮原子；Y代表O或者NH；G代表氢或者任选在苯环的一个或者多个位置处、相同的或者不同的选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基，或者被基团-OR3、-SO2R4取代的芳基或杂芳基，或者基团-COOR5、-CONR6R7、-NHR15、-SO2R4；R15代表氢、C1-3烷基羰基、C3-4环烷基羰基、C1-3烷基磺酰基、环丙基磺酰基、4-C1-3烷基氨基磺酰基苯基、4-环丙基氨基磺酰基苯基。在本发明的另一个优选实施方案中，R2代表在苯环上任选的一个或者多个位置处、相同或者不同的选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基-C3-6环烷基、氰基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷氧基、芳基氧基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基或者基团-R3，或者R2与苯环上任意相邻的两个碳原子一起形成C4-6环，该环可任选的包含氮原子、氧原子或硫原子，而且可任选的在一个或者多个位置处、相同或者不同的被卤素、氰基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、芳基或被基团-OR3、-SO2R4取代。在本发明的另一个优选实施方案中，R2代表在苯环上任选的一个或者两个位置处、相同或者不同的选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基-C3-6环烷基、氰基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷氧基、芳基氧基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基或者基团-R3，或者R2与苯环上任意相邻的两个碳原子一起形成C4-6环，该环可包含氮原子，而且可任选的在一个或者多个位置处、相同或者不同的被卤素、氰基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、芳基取代。在本发明的另一个优选实施方案中，R1由下述结构表示：其中，p代表1、2或者3；同时由下述结构表示：本发明的化合物优选的选自下列化合物：3-((4-氯-3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1-(4-吡啶基甲基)吡啶-2(1H)-酮N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-氟-5-((4-吡啶基甲基)氨基)苯甲酰胺N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-((4-吡啶基甲基)氨基)苯甲酰胺3-((4-氯-3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1-(2-(4-吡啶基)乙基)吡啶-2(1H)-酮N-(4-(3-((4-氯-3-(三氟甲基)苄基)氨基)-2-氧代吡啶基-1(2H)-甲基)吡啶-2-基)乙酰胺3-((4-氯-3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1-((2-((4-甲磺酰基)苯基)氨基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-氟-5-(((2-((4-(甲磺酰基)苯基)氨基)吡啶-4-基)甲基)氨基)苯甲酰胺N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(((2-((4-(甲磺酰基)苯基)氨基)吡啶-4-基)甲基)氨基)苯甲酰胺4-(3-((4-氯-3-(三氟甲基)苄基)氨基)-2-氧代吡啶基-1(2H)-甲基)-N-环丙基吡啶酰胺4-(((3-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氟苯基)氨基)甲基)-N-环丙基吡啶酰胺4-(((3-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯基)氨基)甲基)-N-环丙基吡啶酰胺3-((4-氯-3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)甲基)氨基)-2-氟-苯甲酰胺N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)甲基)氨基)苯甲酰胺3-((4-氯-3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)甲基)氨基)-2-氟-苯甲酰胺N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)甲基)氨基)苯甲酰胺2-甲基-2-(4-(((2-氧代-1-(4-吡啶基甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)苯基)丙腈2-甲基-2-(4-(((2-氧代-1-(2-(4-吡啶基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)苯基)丙腈N-(4-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)-3-((4-吡啶基甲基)氨基)苯甲酰胺N-(4-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)-2-氟-5-((4-吡啶基甲基)氨基)苯甲酰胺4-((2-氧代-3-((4-三氟甲氧基)苯基)氨基)吡啶-1(2H)-基)甲基)吡啶甲酸甲酯1-((4-氨基噻吩[2.3-d]并嘧啶-5-基)甲基)-3-((4-苯氧基苄基)氨基)吡啶-2(1H)-酮5(((4-氨基噻吩[2.3-d]并嘧啶-5-基)甲基)氨基)-2-氟代-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺4-(((3-((3,3-二甲基吲哚啉-6-基)氨基甲酰基)-4-氟代苯基)氨基)甲基)吡啶甲酸甲酯本发明的化合物可以由任何常规手段制备，实施例中提供了合成这些化合物的合适的方法。通常，可以根据下面描述的合成路径制备式I化合物。1)当A代表时，通式I化合物由结构式表示，其合成方法可参照方案(一)或者方案(二)进行：方案(一)其中，R1、R2、n如通式I中定义。当通式I’化合物中的n代表2时，其合成方法还可参照方案(二)进行：方案(二)：其中，R1、R2如通式I中定义。2)当A代表时，通式I化合物由结构式表示，其合成方法可参照方案(三)或者方案(四)进行：方案(三)：其中，R1、R2、X如通式I中定义。方案(四)：其中，R1、R2、X如通式I中定义。本发明还提供了一种药物组合物，它包含至少一种本发明所述化合物及其药学上可接受的盐、结晶或混合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂、或辅助剂、或载体。本发明还提供了一种通式I化合物对VEGFR-2抑制活性影响的测试方法，具体的包括：将含有0.01M的磷酸钠缓冲液(pH7.2-7.4)，0.15M的氯化钠溶液以及酶促反应底物的酶标版中加入反应缓冲液稀释过的ATP溶液以及VEGFR-2蛋白。随后设置实验组及空白组，即分别在上述体系中加入含待测化合物反应液及不含待测化合物反应液，依次加入一抗PY99，37℃摇床反应0.5小时，二抗辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的IgG，37℃摇床反应0.5小时。最后加入OPD显色液反应10分钟后加入硫酸终止反应，测定吸光度OD值。化合物的抑制率通过下列公式求得：使用上述方法检测发现，本发明的许多化合物具有的抑制率≥10％；本发明优选的化合物具有的抑制率≥30％；本发明进一步优选的化合物具有的抑制率≥50％；由此确定，本发明化合物的效应为一种有效的VEGFR-2抑制剂。根据本发明，通式I化合物可基于它们相对于VEGF受体的磷酸化作用的抑制活性用作药物。根据它们的作用模式，本发明提供的化合物适合用于治疗由持续性血管生成导致的疾病。由于通式I化合物已确定为VEGFR-2抑制剂，所以它们特别适合治疗那些由VEGF受体导致的持续血管生成或者血管渗透性增加而引发或促进的疾病。本发明还涉及本发明所述化合物在制备用于治疗由由持续性血管生成导致的疾病的药物中的应用。术语解释本发明所用的术语“烷基”是指其中所有碳-碳键都是单键的支链或者直链烃基，而术语“环烷基”是指含有3-6个碳原子的单环。本发明所用的术语“卤代C1-6烷基”是指被一个或者多个相同或者不同的卤素原子取代的含有1-6个碳原子的烷基，术语“卤代C3-6环烷基”是指被一个或者多个相同或者不同的卤素原子取代的含有3-6个碳原子的环烷基，术语“氰基C1-6烷基”是指被一个或者多个氰基取代的含有1-6个碳原子的烷基，而术语“氰基C3-6环烷基”是指被一个或者多个氰基取代的含有3-6个碳原子的环烷基。本发明所用的术语“烯基”是指其中一个或者多个碳-碳键是双键的支链或者直链烃基，而术语“环烯基”是指含有3-6个碳原子的单环，其中一个或者多个碳-碳键为双键。本发明所用的术语“烷氧基”是指-OR基团，其中R是指烷基，如上述定义。本发明所用的术语“卤代C1-6烷氧基”是指被一个或者多个相同或者不同的卤素原子取代的含有1-6个碳原子的烷氧基。本发明所用的术语“芳基”是指6-14个碳原子的单环或者多环的烃基，所述烃基是具有至少一个提供基团连接点的芳环。多环芳基可具有其中至少一个环为芳环的孤立环(例如二苯基)或者稠环(例如萘基)。本发明所用的术语“杂芳基”是指6-14个碳原子的单环或者多环的烃基，所述环中含有一个或者多个氮原子、氧原子或者硫原子，所述烃基是具有至少一个提供基团连接点的芳环。本发明所用的“含氮芳香杂环”是指5-14个碳原子的单环或者多环的烃基，所述环中含有至少一个氮原子，所述烃基是具有至少一个提供基团连接点的芳环。下表所列的是出现在本发明中的英文缩写及其所代表的中英文全称，如有不含于下表中的英文缩写出现在本发明中，则代表其得到普遍接受的含义。具体实施方式下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但本发明的保护内容不仅限于这些实施例。下列实施例中所用方法如无特殊说明，均为常规方法。本发明所述的原料和试剂可以通过市售购买或者通过简单合成获得。实施例1：3-((4-氯-3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1-(4-吡啶基甲基)吡啶-2(1H)-酮(化合物1)步骤A：化合物1-a的合成：反应瓶内加入4-氯甲基吡啶盐酸盐(39.3mmol)，3-硝基-2-吡啶酮(35.7mmol)，碳酸钾(89.2mmol)以及DMF(250mL)，体系50℃搅拌4小时后，加水(250mL)稀释，EA(3*250mL)萃取，饱和氯化钠(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，柱层析分离(先用EA,再用DCM:MeOH＝20:1)得到黄色固体(化合物1-a)共8g。步骤B：化合物1-b的合成：反应瓶内加入1-a(26mmol)，Pd/C(0.6g)以及甲醇(30mL)，体系加压(0.4bar)氢化，搅拌4小时后，过滤除去Pd/C，减压蒸干溶剂，得到褐色固体(化合物1-b)共4.2g。步骤C：化合物1的合成：反应瓶内加入1-b(9.4mmol)，4-氯-3-三氟甲基苯甲醛(10.4mmol)，DCM(50mL)以及5滴AcOH，体系室温搅拌1小时后仅有极少量产物生成，减压蒸干溶剂，加入乙醇(40mL)，油浴加热回流4小时发现原料仅余少量，体系冷却后加入NaBH(OAc)3(14mmol)，室温搅拌3小时，反应完全，加入饱和NaHCO3(20mL)淬灭，EA(3*100mL)萃取，饱和NaCl(100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干溶剂，柱层析分离得到粗品1.2g，将上述粗品溶于(10mL)DCM:MeOH＝20:1的混合溶剂中，室温搅拌下逐滴加入EA至恰好有固体析出，搅拌0.5小时后，过滤，EA(2mL)洗涤得到类白色固体(化合物1)共500mg。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.54(d,J＝6.4Hz,2H),7.83(s,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.44(d,J＝6.4Hz,2H),7.04(dd,J＝5.4,3.0Hz,1H),6.42(t,J＝6.5Hz,1H),6.16(s,1H),6.15(d,J＝2.5Hz,1H),5.29(s,2H),4.39(d,J＝6.5Hz,2H).实施例2：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-氟-5-((4-吡啶基甲基)氨基)苯甲酰胺(化合物2)步骤A：化合物2-a的合成：反应瓶内加入2-氟-5-硝基苯甲酸(27mmol)，DCM(100mL)，10滴DMF，0℃搅拌下逐滴加入草酰氯(81mmol)，滴毕后移至室温搅拌2小时后，减压蒸干溶剂以及多余的草酰氯，随后加入DCM(100mL)，TEA(40.5mmol)，以及2-氯-5-氨基三氟甲基苯(27mmol)，室温搅拌1小时，减压蒸干溶剂，加入丙酮(8mL)溶解，室温搅拌下逐滴加入EA至恰好有固体析出，得到白色固体(化合物2-a)共9.2g。步骤B：化合物2-b的合成：反应瓶内加入2-a(16.6mmol)，铁屑(165.5mmol)，乙醇(100ml)以及60滴ACOH，加热回流搅拌6小时，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸干，柱层析分离(洗脱剂为PE/EA)，得到黄色固体(化合物2-b)共6g。步骤C：化合物2的合成：反应瓶内加入2-b(12mmol)，4-氯甲基吡啶盐酸盐(36mmol)，NaH(24mmol)，NaI(12mmol)以及DMF(150mL)，体系60℃搅拌20小时后，加水(150mL)稀释，EA(3*150mL)萃取，饱和NaCl(150mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，加入活性炭(15g)回流搅拌1小时脱色，过滤，减压蒸干溶剂，柱层析分离(DCM/MeOH体系)得到粗品，将上述粗品EA(15mL)打浆，过滤，随后再加入甲醇(10mL)打浆，过滤，得到类白色固体(化合物2)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.69(s,1H),8.51(d,J＝5.9Hz,2H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(d,J＝5.7Hz,2H),7.08(t,J＝9.4Hz,1H),6.81(dd,J＝5.6,3.0Hz,1H),6.71(dt,J＝8.6,3.6Hz,1H),6.59(t,J＝6.3Hz,1H),4.36(d,J＝6.2Hz,2H).实施例3：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-((4-吡啶基甲基)氨基)苯甲酰胺(化合物3)步骤A：化合物3-a的合成：反应瓶内加入3-氨基苯甲酸(145.8mmol)以及甲醇(250mL)，体系0℃搅拌下滴加SOCl2(218.7mmol)，滴毕后室温搅拌20小时，减压蒸干溶剂，EA(80mL)打浆，过滤，得到白色固体(化合物3-a)共26g。步骤B：化合物3-b的合成：反应瓶内加入3-a(53.3mmol)，4-氯甲基吡啶盐酸盐(79.9mmol)，K2CO3(239.8mmol)，NaI(7.99mmol)以及DMF(250mL)，体系40℃搅拌20小时后，加水(250mL)稀释，EA(3*250mL)萃取，饱和NaCl(250mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干溶剂，柱层析分离(DCM/MeOH体系)，得到粗品固体(化合物3-b)共6g。步骤C：化合物3的合成：反应瓶内加入tBuOK(16.5mmol)以及THF(50mL)，室温搅拌5min，迅速加入3-b(8.3mmol)以及2-氯-5-氨基三氟甲苯(8.3mmol)，体系室温搅拌2小时，减压蒸干溶剂，加水(50mL)稀释，EA(3*50mL)萃取，饱和NaCl(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干溶剂，柱层析分离(DCM/MeOH体系)得到粗品，将上述粗品EA(10mL)打浆，过滤，随后再加入甲醇(5mL)打浆，过滤，得到类白色固体(化合物3)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.48(s,1H),8.51(dd,J＝4.5,1.5Hz,2H),8.35(d,J＝2.5Hz,1H),8.08(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(d,J＝5.9Hz,2H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),7.14(dd,J＝10.9,4.9Hz,2H),6.77(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.70(t,J＝6.2Hz,1H),4.40(d,J＝6.2Hz,2H).实施例4：3-((4-氯-3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1-(2-(4-吡啶基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(化合物4)步骤A：化合物4-a的合成：反应瓶内加入4-乙烯基吡啶(71.4mmol)，3-硝基-2-吡啶酮(35.7mmol)以及乙醇(200mL)，体系由室温加热至80℃，搅拌10小时后，冷却至室温，减压蒸干溶剂，柱层析分离(先用EA,再用DCM:MeOH＝20:1)，得到黄色固体(化合物4-a)共8g。步骤B：化合物4-b的合成：反应瓶内加入4-a(24.5mmol)，Pd/C(0.6g)以及甲醇(30mL)，体系加压(0.4bar)氢化，搅拌4小时后，过滤除去Pd/C，减压蒸干溶剂，得到褐色固体(化合物4-b)共5g。步骤C：化合物4的合成：反应瓶内加入4-b(9.3mmol)，4-氯-3-三氟甲基苯甲醛(25.7mmol)，DCM(50mL)，NaBH(OAc)3(6.4g)，以及5滴AcOH，体系室温搅拌20小时后，加入饱和NaHCO3(20mL)淬灭，EA(3*150mL)萃取，饱和NaCl(150mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干溶剂，柱层析分离得到蓝色粗品1.7g，将上述粗品恰好溶于DCM:MeOH＝20:1的混合溶剂中，室温搅拌下逐滴加入EA至恰好有固体析出，搅拌0.5小时后，过滤，EA(10mL)洗涤得到类白色固体(化合物4)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.45(d,J＝6.2Hz,2H),7.81(s,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.52(d,J＝6.3Hz,2H),6.81(dd,J＝6.6,1.4Hz,1H),6.36(t,J＝6.6Hz,1H),6.04(d,J＝5.9Hz,1H),5.99(t,J＝7.0Hz,1H),4.37(d,J＝6.4Hz,2H),4.23(t,J＝7.1Hz,2H),3.15(t,J＝7.1Hz,2H).实施例5：化合物5-11以与实施例1或者实施例4类似的方法依次进行步骤A、B、C三步反应合成化合物5-13，如下表所示：实施例6：化合物14-25以与实施例2或者实施例3类似的方法依次进行步骤A、B、C三步反应合成化合物14-25，如下表所示：上述化合物的合成过程中涉及的部分原料合成如下列各实施例所示：实施例7：N-(4-(氯甲基)吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐(化合物26)反应瓶内加入乙酸(27mmol)，DCM(100mL)，10滴DMF，0℃搅拌下逐滴加入草酰氯(81mmol)，滴毕后移至室温搅拌2小时后，减压蒸干溶剂以及多余的草酰氯，随后加入DCM(100mL)，TEA(40.5mmol)，以及2-氨基-4-氯甲基吡啶盐酸盐(27mmol)，室温搅拌1小时，减压蒸干溶剂，加入丙酮(8mL)溶解，室温搅拌下逐滴加入EA至恰好有固体析出，得到白色固体(化合物26)共4.6g。实施例8：N-(4-(氯甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(化合物27)以与实施例7类似的方法合成标题化合物。实施例9：N-(4-(氯甲基)吡啶-2-基)甲磺酰胺(化合物28)以与实施例7类似的方法合成标题化合物。实施例10：4-氯甲基-N-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-胺(化合物29)反应瓶内加入2-氨基-4-氯甲基吡啶盐酸盐(53.3mmol)，4-氯苯基甲基砜(79.9mmol)，K2CO3(239.8mmol)，NaI(7.99mmol)以及DMF(250mL)，体系40℃搅拌20小时后，加水(250mL)稀释，EA(3*250mL)萃取，饱和NaCl(250mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干溶剂，柱层析分离，得到粗品(化合物29)共7.9g。实施例11：4-((4-(氯甲基)吡啶-2-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物30)以与实施例10类似的方法合成标题化合物。实施例12：4-((4-(氯甲基)吡啶-2-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物31)以与实施例10类似的方法合成标题化合物。实施例13：2-甲氧基羰基-4-(氯甲基)吡啶(化合物32)反应瓶内加入4-(羟甲基)吡啶-2-羧酸(145.8mmol)，甲醇(150mL)以及DCM(150mL)，体系氮气保护下，0℃搅拌下逐滴滴加SOCl2(1.46mol)，滴毕室温搅拌3小时后，减压蒸干溶剂，EA(80mL)打浆，过滤，得到白色固体(化合物32)共22g。实施例14：(4-(氯甲基)吡啶-2-基)-N-环丙基甲酰胺(化合物33)反应瓶内加入4-(羟甲基)吡啶-2-羧酸(145.8mmol)，DCM(200mL)以及10滴DMF，0℃搅拌下逐滴加入SOCl2(1.75mol)，滴毕移至室温搅拌2小时后，减压蒸干溶剂，随后加入DCM(100mL)，TEA(40.5mmol)，以及环丙胺(175mmol)，室温搅拌1小时，减压蒸干溶剂，室温搅拌下逐滴加入EA至恰好有固体析出，得到白色固体(化合物33)共26g。实施例15：4-氯甲基-6,7-二甲氧基喹啉(化合物34)反应瓶内加入4-甲醇基-6,7-二甲氧基喹啉(145.8mmol)，DCM(150mL)，体系氮气保护下，0℃搅拌下逐滴滴加SOCl2(1.46mol)，滴毕室温搅拌3小时后，减压蒸干溶剂，EA(90mL)打浆，过滤，得到粉色固体(化合物34)共27g。实施例16：4-溴甲基-6,7-二甲氧基喹唑啉(化合物35)反应瓶内加入6,7-二甲氧基-4-甲基喹唑啉(147mmol)，NBS(147mmol)，过氧化苯甲酰(25mmol)，以及四氯化碳(300mL)，体系加热回流5小时，冷却后体系依次加入水(250mL)，DCM(3*250mL)萃取，饱和NaCl(250mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干溶剂，柱层析分离，得到粉色固体(化合物35)共14.2g。实施例17：4-溴甲基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物36)以与实施例16类似的方法合成标题化合物。实施例18：5-(溴甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物37)以与实施例16类似的方法合成标题化合物。实施例19：化合物38步骤A：化合物38-a的合成：反应瓶内加入对甲基苯乙腈(500mmol)，DMF(1000mL)，0℃搅拌下加入钠氢(1mol)，保温搅拌0.5小时，移至室温下加入碘甲烷(1mol)，室温搅拌过夜，加入甲醇(100mL)淬灭，随后依次加水(250mL)，DCM(3*250mL)萃取，饱和NaCl(250mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得到黄色油状物(化合物38-a)共65g。步骤B：化合物38-b的合成：反应瓶内加入38-a(100mmol)，吡啶(100mL)，水(200mL)，以及高锰酸钾(500mmol)，体系加热回流2小时，减压蒸除吡啶，热滤，滤液6MHCl酸化至pH为5-6，析出的固体过滤干燥，得到化合物38-b共15.2g。步骤C：2-(4-甲酰基苯基)-2-甲基丙腈(化合物38)化合物38的合成：反应瓶内加入38-b(74mmol)，THF(200mL)，体系降温至-20℃，搅拌下逐滴加入LiAlH4(285mmol)，保温搅拌4小时，随后室温搅拌1小时，加入饱和氯化铵(300mL)淬灭，随后加入氢氧化钠(200mL)，搅拌1小时后加入水(150mL)，过滤，滤液用乙醚(150mL)洗涤，有机相浓缩，得到中间体粗品，置于反应瓶中，随后加入DCM(300mL)，体系置于冰浴搅拌，加入PCC(230mmol)，继续搅拌1小时，随后加入饱和碳酸氢钠(50mL)淬灭，随后依次加水(250mL)，DCM(3*250mL)萃取，饱和NaCl(250mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得到黄色油状物(化合物38)共4.6g。实施例20：1-(4-甲酰基苯基)-1-氰基-环戊烷(化合物39)以与实施例19类似的方法合成标题化合物。实施例21：1-(4-甲酰基苯基)-1-氰基-环丙烷(化合物40)以与实施例19类似的方法合成标题化合物。实施例22:在本发明的某些化合物存在时对VEGFR-2激酶活性的抑制作用将含有0.01M的磷酸钠缓冲液(pH7.2-7.4)，0.15M的氯化钠溶液以及酶促反应底物的酶标版中加入反应缓冲液稀释过的ATP溶液以及VEGFR-2蛋白。随后设置实验组及空白组，即分别在上述体系中加入10μM化合物1的反应液及不含化合物1的反应液，依次加入一抗PY99，37℃摇床反应0.5小时，二抗辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的IgG，37℃摇床反应0.5小时。最后加入OPD显色液反应10分钟后加入硫酸终止反应，测定吸光度OD值，并通过以下公式计算抑制率：结果如下表所示：浓度(μM)抑制率(％)化合物21054.73化合物31090.25化合物41018.00化合物241099.89此外，本发明还根据专利ZL200480021091.1进行了小鼠VEGFR-2生化检测(参见专利ZL200480021091.1，第31页，实施例8)，本发明所述化合物也表现出对VEGFR-2激酶的显著抑制，其中某些化合物对VEGFR-2激酶活性的抑制作用表现出1μM甚至更低的IC50值。当前第1页1 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