本发明涉及化合物合成领域，尤其涉及一种芳香氮杂环化合物的制备方法。
背景技术：
：：芳香杂环化合物是药物化学领域中极其重要的结构单元，通过选择性催化芳香杂环官能团化是发现新药的重要手段之一。实现芳香杂环的官能团化的主要方法是已知的Minisci反应，如已经报道的有：UseofN-ProtectedAminoAcidsintheMinisciRadicalAlkylation，CameronJ.Cowden，Org.Lett.，2003，5，pp4497-4499；UnprotectedAminoAcidsasStableRadicalPrecursorsforHeterocycleC-HFunctionalization，DuyN.MaiandRyanD.Baxter，Org.Lett.，2016，18，pp3738-3741。然而这些已经报道的方法中往往需要加入过量的氧化剂才能实现官能团化，且官能团兼容性差，底物适用范围较为局限。技术实现要素：有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种芳香氮杂环化合物的制备方法，本发明提供的方法不仅不需要加入当量的氧化剂，且反应条件温和，底物适应范围广，对官能团兼容性较好。本发明提供了一种芳香氮杂环化合物的制备方法，包括：将式(I)化合物、含氮杂环化合物在光催化剂、有机磷酸和溶剂存在条件下进行光照反应，得到具有式(II)结构的化合物；其中，所述R1为C2～C20的烷氧羰基、C2～C25的酰基或C7～C30的烷基；所述R2为氢原子、C1～C30的不含官能团的烷基、C1～C30的含官能团的烷基、C5～C30的芳基或C5～C30的杂芳基；或者R1、R2和与它们相连的氮和碳形成五元环或六元环；所述R3为式(I-c)，其中，R为氢或氯。优选的，所述光催化剂为式(cat-1)、式(cat-2)、式(cat-3)或式(cat-4)；优选的，所述有机磷酸为式(PA-1)、式(PA-1)或式(PA-3)；优选的，所述R1为苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、2，4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基。优选的，所述式(I)化合物由氨基酸或多肽羧基上的氢被R3所取代且该羧基α-碳上的氨基氢被R2所取代形成。优选的，所述式(I)化合物为式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(I-4)、式(I-5)、式(I-6)、式(I-7)、式(I-8)、式(I-9)、式(I-10、式(I-11)式(I-12)、式(I-12)、式(I-13)、式(I-14)、式(I-15)、式(I-16)、式(I-17)或式(I-18)；优选的，所述含氮杂环化合物为式(Het-a)、式(Het-b)、式(Het-c)、式(Het-d)、式(Het-e)、式(Het-f)、式(Het-g)、式(Het-h)、式(Het-i)或式(Het-j)；其中，R选自氢、卤素、氨基、C1～C8的不合官能团的烷基、C1～C8的含官能团的烷基、C6～C30的芳基、磺酰基或C3～C15的杂环基。优选的，所述含氮杂环化合物为式(Het-a-1)、式(Het-b-2)、式(Het-b-3)、式(Het-a-4)、式(Het-a-5)、式(Het-c-6)、式(Het-d-7)、式(Het-a-8)、式(Het-g-9)、式(Het-f-10)、式(Het-e-11)、式(Het-g-12)、式(Het-b-13)、式(Het-i-14)或式(Het-j-15)，优选的，所述式(I)化合物与含氮杂环化合物的摩尔比为1∶(1.0～2.5)。优选的，所述光照的光源为紫外光或蓝光。与现有技术相比，本发明提供了一种芳香氮杂环化合物的制备方法，通过将式(I)化合物、含氮杂环化合物在光催化剂、有机磷酸和溶剂存在条件下进行光照反应，得到具有式(II)结构的化合物；其中，本发明通过利用光照激发光催化剂发生电子跃迁，从而催化具有式(I)结构的化合物中的活性羧酸酯脱羧，并与含氮杂环化合物发生minisci反应引入氮杂环。与之前报道的传统通过minisci反应引入氮杂环的方法相比，本方法利用避免了当量强氧化剂的使用，符合发展绿色环境友好化学的要求，底物范围以及官能团兼容性具有更加普适性；且该方法可以成功应用于多肽的活性酸酸酯的脱羧引入氮杂环，氨基酸活性羧酸酯脱羧引入氮杂环的克级规模反应，且转化率高，具有工业合成价值前景。附图说明图1为本发明实施例1制备的化合物的1HNMR图；图2为本发明实施例1制备的化合物的13CNMR图。具体实施方式本发明提供了一种芳香氮杂环化合物的制备方法，包括：将式(I)化合物、含氮杂环化合物在光催化剂、有机磷酸和溶剂存在条件下进行光照反应，得到具有式(II)结构的化合物；其中，所述R1为C2～C20的烷氧羰基、C2～C25的酰基或C7～C30的烷基；所述R2为氢原子、C1～C30的不含官能团的烷基、C1～C30的含官能团的烷基、C5～C30的芳基或C5～C30的杂芳基；或者R1、R2和与它们相连的氮和碳形成五元环或六元环；所述R3为式(I-c)，其中，R为氢或氯。其中，式(II)中的为含氮杂环化合物除去一个氢以后的基团的缩写，即为含氮杂环化合物的缩写；可以为溴代异喹啉、2-氯喹喔啉、吡啶、哌啶等含有氮杂环的化合物。按照本发明，所述式(I)化合物中，所述R1为氨基的保护基，本领域公知的氨基的保护基均可，其优选为苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、2，4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；所述R2优选为氢原子、C4～C20的不含官能团的烷基、C4～C20的含官能团的烷基、C8～C20的芳基或C8～C20的杂芳基；所述含官能团的烷基中的官能团为酯基、硫醚基、氧醚基或酰胺基；所述芳基也可以是含官能团的芳基或不合官能团的芳基，其中，含官能团的芳基中的官能团为卤素、酯基、硫醚基、氧醚基或酰胺基；所述杂芳基也可以是含官能团的杂芳基或不含官能团的杂芳基，其中，含官能团的杂芳基中的官能团为卤素、酯基、硫醚基、氧醚基或酰胺基；所述式(I)化合物中，所述R1、R2还可以和与它们相连的氮和碳形成五元环或六元环；具体的，所述式(I)化合物为氨基酸或多肽中的一个羧基上的氢换成R3且该羧基α-碳上的氨基上的一个氢换成R2后的化合物；本发明对氨基酸的选择没有特别限制，本领域公知的氨基酸均可，本发明对多肽的选择也没有特别限制，由任意两个或两个以上的氨基酸缩合成的多肽均可。更具体的，所述式(I)化合物为式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(I-4)、式(I-5)、式(I-6)、式(I-7)、式(I-8)、式(I-9)、式(I-10、式(I-11)式(I-12)、式(I-12)、式(I-13)、式(I-14)、式(I-15)、式(I-16)、式(I-17)或式(I-18)；本发明对所述含氮杂环化合物没有特殊要求，本领域技术人员可以根据制备的目标化合物的需要选择合适的含氮杂环化合物；优选的，所述含氮杂环化合物为式(Het-a)、式(Het-b)、式(Het-c)、式(Het-d)、式(Het-e)、式(Het-f)、式(Het-g)、式(Het-h)、式(Het-i)或式(Het-j)；其中，R选自氢、卤素、氨基、C1～C8的不含官能团的烷基、C1～C8的含官能团的烷基、C6～C30的芳基、磺酰基或C3～C15的杂环基。其中，所述含官能团的烷基中的官能团为酯基、氨基或醚基；所述R优选为氢、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苯基、萘基、含酯基的C1～C5的烷基或异喹啉磺酰基；更具体的，所述含氮杂环化合物为式(Het-a-1)、式(Het-b-2)、式(Het-b-3)、式(Het-a-4)、式(Het-a-5)、式(Het-c-6)、式(Het-d-7)、式(Het-a-8)、式(Het-g-9)、式(Het-f-10)、式(Het-e-11)、式(Het-g-12)、式(Het-b-13)、式(Het-i-14)或式(Het-j-15)，按照本发明，所述光催化剂优选为具有式(cat-1)结构的Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6、具有式(cat-2)结构的Ir(ppy)3、具有式(cat-3)结构的Ru(bpy)3(PF6)2或具有式(cat-4)结构的Mes-Acr，更优选为Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6；按照本发明，本发明对所述有机磷酸没有特殊要求，本领域公知的有机磷酸均可，本发明优选使所述有机磷酸为所述有机磷酸为式(PA-1)、式(PA-1)或式(PA-3)；按照本发明，所述有机溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、二乙二醇二甲醚和1，4-二氧六环中的一种或几种，更优选为N，N-二甲基乙酰胺。按照本发明，所述式(I)化合物与含氮杂环化合物的摩尔比优选为1∶(1.0～2.5)，更优选为1∶(1.5～2)；所述式(I)化合物与所述光催化剂的摩尔比优选为1∶(0.001～0.05)，更优选为1∶(0.02～0.03)；所述式(I)化合物与所述有机磷酸的摩尔比优选为1∶(0.01～0.5)，更优选为1∶(0.1～0.3)；所述光照反应的光源优选为紫外光或蓝光，更优选为紫外光254nm、紫外光365nm或，更优选为蓝光(LEDs，36W)；所述光照的时间优选为1～5小时，更优选为3～4小时。更具体的，本发明得到的所述式(II)结构的化合物优选为式(II-1)、式(II-2)、式(II-3)、式(II-4)、式(II-5)、式(II-6)、式(II-7)、式(II-8)、式(II-9)、式(II-10、式(II-11)式(II-12)、式(II-12)、式(II-13)、式(II-14)、式(II-15)、式(II-16)、式(II-17)、式(II-18)、式(II-19)、式(II-20)、式(II-21)、式(II-22)、式(II-23)、式(II-24)、式(II-25)、式(II-26)、式(II-27)、式(II-28)、式(II-29)、式(II-30)或式(II-31)。本发明提供的一种芳香氮杂环化合物的制备方法，通过将式(I)化合物、含氮杂环化合物在光催化剂、有机磷酸和溶剂存在条件下进行光照反应，得到具有式(II)结构的化合物；其中，本发明通过利用光照激发光催化剂发生电子跃迁，从而催化具有式(I)结构的化合物中的活性羧酸酯脱羧，并与含氮杂环化合物发生minisci反应引入氮杂环。与之前报道的传统通过minisci反应引入氮杂环的方法相比，本方法利用避免了当量强氧化剂的使用，符合发展绿色环境友好化学的要求，底物范围以及官能团兼容性具有更加普适性；且该方法可以成功应用于多肽的活性酸酸酯的脱羧引入氮杂环，氨基酸活性羧酸酯脱羧引入氮杂环的克级规模反应，且转化率高，具有工业合成价值前景。下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。本发明下述实施例中用于光催化氨基酸或多肽的活性羧酸酯脱羧引入氮杂环所使用到的药品分别在以下试剂公司购买：二乙二醇二甲醚(C6H14O3，99.5％)，甲苯(C7H8，99.5％)，1，4-二氧六环(C4H8O2，99.8％)，均从百灵威化学试剂公司购买。N，N-二甲基甲酰胺(C3H7NO，99.5％)，N，N-二甲基乙酰胺(C4H9NO，99.0％)，Ir(ppy)3(C33H24IrN3，90.0％)均从TCI公司购买。Ru(bpy)3(PF6)2(C30H24F12N6P2Ru，97.0％)，Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(C42H34F16IrN4P，90.0％)从Sigma-Aldrich公司购买。实施例1、制备N-(2-苯基-1-(4-苯基-2-喹啉基)乙基)氨基甲酸叔丁酯反应式：具体方法如下：在10mL的Schlenk反应管(北京欣维尔玻璃仪器有限公司，F891410反应管，容量10mL，磨口14/20)中加入光催化剂(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6)(1mol％，2.2mg)、联萘酚磷酸酯(PA-1)(10mol％，7.0mg)和boc保护的苯丙氨酸NHPI酯(0.3mmol，123mg)。用氩气完全置换管内空气三次，然后在氩气氛围下加2mLN，N-二甲基乙酰胺(DMA)，4-苯基喹啉(0.2mmol，41mg)。该反应体系在36W蓝色LED灯照射下室温下连续搅拌3小时(使用IKA磁力搅拌器，RCT基本型，搅拌速度500转/分钟)。反应完毕后，用H2O淬灭反应，并用乙酸乙酯(3*10mL)萃取反应液，再将合并的有机相用旋转蒸发的方式浓缩(瑞士步琦有限公司，BUCHI旋转蒸发仪R-3)。浓缩残渣通过色谱柱(北京欣维尔玻璃仪器有限公司，C383040C具砂板存储球层析柱，35/20，φ30mm，有效长：500ml)层析分离得到产物。(产物为白色固体，共73毫克，产率84％，洗脱剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10～1∶5)对得到的产物进行结构鉴定，结果见图1～图2，图1为本发明实施例1制备的化合物的1HNMR图；图2为本发明实施例1制备的化合物的13CNMR图；核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝8.3Hz，1H)，7.89-7.82(m，1H)，7.73-7.65(m，1H)，7.48-7.41(m，4H)，7.33-7.27(m，2H)，7.20-7.18(m，3H)，7.03-7.02(m，2H)，6.83(s，1H)，6.26(d，J＝6.8Hz，1H)，5.20-5.15(m，1H)，3.41-3.36(m，1H)，3.16-3.11(m，1H)，1.46(s，9H).13CNMR(101MHz，CDCl3)δ159.3，155.4，148.4，148.0，137.9，137.58，129.7，129.5，129.4，128.5，128.4，128.3，126.4，126.3，125.9，125.8，120.9，79.4，57.2，43.1，28.5.(其中一个信号峰被覆盖)实施例2、制备N-(2-苯基-1-(4-苯基-2-喹啉基)乙基)氨基甲酸苄酯反应式：方法同实例1，产率为81％。核磁谱图数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(t，J＝7.5Hz，1H)，7.51-7.40(m，4H)，7.40-7.24(m，7H)，7.21-7.14(m，3H)，7.04-6.95(m，2H)，6.82(s，1H)，6.58(d，J＝7.4Hz，1H)，5.27-5.19(m，1H)，5.19-5.01(m，2H)，3.41(dd，J＝13.2，5.6Hz，1H)，3.14(dd，J＝13.2，7.9Hz，1H).13CNMR(101MHz，CDCl3)δ158.8，155.9，148.4，147.9，137.9，137.3，136.7，129.7，129.5，129.4，128.5，128.5，128.4，128.3，128.2，128.1，128.0，126.5，126.4，125.9，125.8，120.8，66.7，57.6，43.0.实施例3、制备N-(2-苯基-1-(4-苯基-2-喹啉基)乙基)苯甲酰胺反应式：方法同实例1，产率为83％。核磁谱图数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.27-8.18(m，1H)，8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95-7.86(m，3H)，7.76-7.69(m，1H)，7.55-7.43(m，7H)，7.36-7.29(m，2H)，7.22-7.17(m，3H)，7.07-7.01(m，2H)，6.89(s，1H)，5.70-5.62(m，1H)，3.58(dd，J＝13.1，5.1Hz，1H)，3.24(dd，J＝13.1，8.3Hz，1H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ166.7，158.5，148.7，147.6，137.7，137.2，134.8，131.5，129.8，129.6，129.5，129.3，128.6，128.6，128.3，127.2，126.6，126.0，125.9，121.2，56.0，42.6.(其中两个信号峰被覆盖)。实施例4、制备N-((4-苯基-2-喹啉基)甲基)氨基甲酸叔丁酯反应式：方法同实例1，产率为80％。核磁谱图数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.55-7.45(m，6H)，7.30(s，1H)，6.01(s，1H)，4.67(d，J＝4.9Hz，2H)，1.50(s，9H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ155.7，155.1，148.3，146.8，136.8，128.6，128.5，128.1，127.6，127.5，125.4，124.9，124.8，118.9，78.5，45.1，27.4。实施例5、制备N-(1-(4-苯基-2-喹啉基)乙基)氨基甲酸叔丁酯反应式：方法同实例1，产率为78％。核磁谱图数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.4，0.7Hz，1H)，7.71(ddd，J＝8.3，6.9，1.3Hz，1H)，7.57-7.41(m，6H)，7.28(s，1H)，6.27(br，s，1H)，5.14-4.93(m，1H)，1.58(d，J＝6.8Hz，3H)，1.48(s，9H)。13CNMR(101MHz，CDCl3)δ161.1，155.4，149.3，147.8，138.0，129.5，129.5，129.4，128.6，128.5，126.3，125.9，125.7，119.6，79.3，51.5，28.5，22.9。实施例6、制备2-(4-苯基-2-喹啉基)-N-吡咯酸叔丁酯反应式：方法同实例1，产率为92％。核磁谱图数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3(70∶30的旋转异构体)δ8.11(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73-7.65(m，1H)，7.55-7.43(m，6H)，7.25(s，1H)，5.25-5.16(m，0.3H)*，5.11-5.02(m，0.7H)，3.80-3.57(m，2H)，2.61-2.43(m，1H)，2.17-1.90(m，3H)，1.47(s，2.7H)*，1.13(s，6.3H)。13CNMR(101MHz，CDCl3)δ163.9，154.6，149.1，147.9，138.2，129.6，129.4，129.2，128.6，128.4，126.1，125.7，125.6，117.9，79.4，63.7，47.3，34.7，28.2，23.7。实施例7、制备N-(3-苯基-1-(4-苯基-2-喹啉基)丙基)氨基甲酸叔丁酯反应式：方法同实例1，产率为79％。核磁谱图数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，7.70(ddd，J＝8.4，6.9，1.4Hz，1H)，7.54-7.42(m，6H)，7.24-7.18(m，3H)，7.16-7.10(m，3H)，6.19(d，J＝7.6Hz，1H)，5.11-5.01(m，1H)，2.76-2.62(m，2H)，2.41-2.27(m，1H)，2.23-2.11(m，1H)，1.48(s，9H)。13CNMR(101MHz，CDCl3)δ160.1，155.7，149.2，148.0，141.8，138.0，129.6，129.5，129.5，128.6，128.5，128.4，128.4，126.4，125.9，125.8，120.3，79.4，55.6，38.5，32.0，28.5.(其中一个信号峰被覆盖)。实施例8、制备N-(2-(4-碘苯基)-1-(4-苯基-2-喹啉基)乙基)氨基甲酸叔丁酯反应式：方法同实例1，产率为95％。核磁谱图数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，7.71(ddd，J＝8.3，6.9，1.3Hz，1H)，7.58-7.42(m，6H)，7.30(d，J＝6.8Hz，2H)，6.89-6.67(m，3H)，6.28(d，J＝6.8Hz，1H)，5.18-4.98(m，1H)，3.34(dd，J＝12.9，5.4Hz，1H)，3.06(dd，J＝13.1，8.1Hz，1H)，1.47(s，9H).13CNMR(101MHz，CDCl3)δ158.6，155.3，148.4，147.9，137.7，137.6，137.3，131.8，129.4，128.6，128.5，126.9，126.5，125.9，125.8，120.8，91.8，79.5，56.9，42.5，28.4.(Onesingleiscovered)。实施例9、制备N，N-二叔丁氧基羰基-2-(1-异喹啉基)-1，5-戊二胺反应式：方法同实例1，产率为93％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(d，J＝5.7Hz，1H)，8.20(d，J＝8.3Hz，1H)，7.84(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70(t，J＝7.4Hz，1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.57(d，J＝5.7Hz，1H)，6.28(d，J＝7.8Hz，1H)，5.78-5.61(m，1H)，4.74(s，1H)，3.17-2.98(m，2H)，2.02-1.91(m，1H)，1.86-1.76(m，1H)，1.62-1.39(m，22H)。13CNMR(101MHz，CDCl3)δ160.0，156.0，155.9，141.0，136.4，130.3，127.7，127.5，125.4，124.4，120.3，79.3，78.9，50.5，40.4，36.9，29.5，28.5，28.4，22.9。实施例10、制备N-(2-(3-1H-吲哚基)-1-(1-异喹啉基)乙基)氨基甲酸叔丁酯反应式：方法同实例1，产率为91％。核磁谱图数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝5.6Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(t，J＝7.5Hz，1H)，7.51(d，J＝5.6Hz，1H)，7.40(t，J＝7.5Hz，1H)，7.19(t，J＝9.1Hz，2H)，7.06(t，J＝7.4Hz，1H)，6.93(t，J＝7.3Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.29(d，J＝8.0Hz，1H)，6.02-5.97(m，1H)，3.48-3.43(m，2H)，1.43(s，9H)。13CNMR(101MHz，CDCl3)δ159.7，155.6，141.0，136.2，135.9，130.1，128.0，127.2，127.2，125.9，124.5，122.9，121.6，120.3，119.2，118.7，111.3，110.9，79.3，51.5，32.4，28.5。实施例11、制备3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1-异喹啉基)丙酸环己酯反应式：方法同实例1，产率为92％。核磁谱图数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝5.4Hz，1H)，8.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(d，J＝7.7Hz，1H)，7.73-7.61(m，2H)，7.57(d，J＝5.6Hz，1H)，6.18-6.04(m，1H)，5.93(d，J＝7.8Hz，1H)，4.75-4.59(m，1H)，3.08(dd，J＝14.8，6.6Hz，1H)，2.91(dd，J＝14.9，6.0Hz，1H)，1.73-1.57(m，4H)，1.44(s，9H)，1.33-1.14(m，6H).13CNMR(101MHz，CDCl3)δ170.4，158.7，155.1，141.2，136.5，130.2，127.7，127.3，125.8，124.8，120.7，79.6，72.8，48.3，41.0，31.3，28.4，25.3，23.6.实施例12、制备4-(苄氧基羰基氨基)-4-(1-异喹啉基)丁酸甲酯反应式：方法同实例1，产率为90％。核磁谱图数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝5.5Hz，1H)，8.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72-7.63(m，2H)，7.56(d，J＝5.6Hz，1H)，7.38-7.28(m，5H)，6.74(d，J＝7.9Hz，1H)，5.90-5.78(m，1H)，5.16-5.10(m，2H)，3.63(s，3H)，2.61-2.49(m，1H)，2.45-2.30(m，2H)，2.09-1.95(m，1H)。13CNMR(101MHz，CDCl3)δ173.7，158.8，156.4，141.0，136.6，136.5，130.4，128.5，128.1，128.0，127.8，127.4，125.3，124.5，120.6，66.8，51.6，50.7，31.9，29.9。实施例13、制备N-(1-(1-异喹啉基)-3-甲硫基丙基)氨基甲酸苄酯反应式：方法同实例1，产率为92％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝5.7Hz，1H)，8.28(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(d，J＝7.7Hz，1H)，7.73-7.60(m，2H)，7.57(d，J＝5.6Hz，1H)，7.38-7.29(m，5H)，6.61(d，J＝8.1Hz，1H)，5.95-5.85(m，1H)，5.17-5.09(m，2H)，2.68-2.59(m，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.32-2.22(m，1H)，2.15-2.02(m，4H)。13CNMR(101MHz，CDCl3)δ159.0，156.3，140.9，136.6，136.5，130.5，128.5，128.1，128.1，127.9，127.5，125.4，124.4，120.6，66.8，50.6，36.5，30.4，15.6。实施例14、制备(2-(4-叔丁氧基苯基)-1-(1-异喹啉基)乙基)氨基甲酸叔丁酯反应式：方法同实例1，产率为96％。核磁谱图数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝5.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(d，J＝8.2Hz，1H)，7.57(t，J＝7.5Hz，1H)，7.52(d，J＝5.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，6.76(d，J＝8.2Hz，2H)，6.69(d，J＝8.3Hz，2H)，6.26(d，J＝8.3Hz，1H)，5.89-5.84(m，1H)，3.29-3.08(m，2H)，1.43(s，9H)，1.22(s，9H)。13CNMR(101MHz，CDCl3)δ159.4，155.3，153.7，141.3，136.1，132.4，129.9，127.2，127.1，125.9，124.5，123.9，120.2，79.2，78.1，52.2，42.7，28.7，28.5.(其中，一个信号峰被覆盖(Onesingleiscovered))。实施例15、制备4-(苄氧基羰基氨基)-4-(1-异喹啉基)丁酰胺反应式：方法同实例1，产率为82％。核磁谱图数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(d，J＝4.6Hz，1H)，8.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.84(d，J＝7.4Hz，1H)，7.77-7.64(m，2H)，7.60(d，J＝5.2Hz，1H)，7.49-7.29(m，5H)，6.94(d，J＝5.4Hz，1H)，6.52(br，s，1H)，5.87-5.69(m，1H)，5.48(br，s，1H)，5.18-5.11(m，2H)，2.52-2.28(m，2H)，2.03-1.86(m，2H)。13CNMR(101MHz，CDCl3)δ175.1，158.6，157.1，140.7，136.5，136.5，130.6，128.5，128.2，128.1，127.5，125.1，124.3，120.8，67.0，50.9，33.8，32.2.(Onesingleiscovered)。实施例16、制备N-(2-叔丁氧基-1-(1-异喹啉基)乙基)氨基甲酸叔丁酯反应式：方法同实例1，产率为89％。核磁谱图数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝5.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(d，J＝8.2Hz，1H)，7.57(t，J＝7.5Hz，1H)，7.52(d，J＝5.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，6.76(d，J＝8.2Hz，2H)，6.69(d，J＝8.3Hz，2H)，6.26(d，J＝8.3Hz，1H)，5.89-5.84(m，1H)，3.29-3.08(m，2H)，1.43(s，9H)，1.22(s，9H)。13CNMR(101MHz，CDCl3)δ159.4，155.3，153.7，141.3，136.1，132.4，129.9，127.2，127.1，125.9，124.5，123.9，120.2，79.2，78.1，52.2，42.7，28.7，28.5.(其中，一个信号峰被覆盖(Onesingleiscovered))。实施例17、制备N-(1-(6-溴-1-异喹啉基)-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯反应式：方法同实例1，产率为90％。核磁谱图数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝5.6Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.9Hz，1H)，7.42(d，J＝5.2Hz，1H)，7.12-7.04(m，3H)，6.92-6.82(m，2H)，6.15(br，s，1H)，5.85-5.80(m，1H)，3.28-3.12(m，2H)，1.42(s，9H)。13CNMR(101MHz，CDCl3)δ158.5，154.2，141.4，136.2，136.0，129.7，128.5，128.2，127.0，125.4，125.2，123.8，123.3，118.1，78.3，51.1，41.9，27.4。实施例18、制备N-(1-(4-氯-2-喹啉基)-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯反应式：方法同实例1，产率为51％。核磁谱图数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝8.2Hz，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(t，J＝7.1Hz，1H)，7.61(t，J＝7.6Hz，1H)，7.24-7.14(m，3H)，7.10(s，1H)，7.07-6.95(m，2H)，5.98(d，J＝5.7Hz，1H)，5.20-5.04(m，1H)，3.29(dd，J＝13.0，5.6Hz，1H)，3.17(dd，J＝13.2，7.5Hz，1H)，1.44(s，9H)。13CNMR(101MHz，CDCl3)δ160.1，155.3，148.2，142.6，137.0，130.5，129.6，129.4，128.3，127.3，126.6，125.5，124.1，120.5，79.6，57.0，42.5，28.4。实施例19、制备N-(1-(4-甲基-2-喹啉基)-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯反应式：方法同实例1，产率为88％。核磁谱图数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(d，J＝8.2Hz，1H)，7.67(t，J＝7.5Hz，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，7.22-7.11(m，3H)，7.07-6.95(m，2H)，6.80(s，1H)，6.17(d，J＝7.1Hz，1H)，5.16-5.03(m，1H)，3.29(dd，J＝13.1，5.6Hz，1H)，3.16(dd，J＝13.2，7.6Hz，1H)，2.55(s，3H)，1.44(s，9H)。13CNMR(101MHz，CDCl3)δ159.4，155.4，147.3，144.4，137.6，129.7，129.6，129.2，128.2，127.4，126.4，126.1，123.8，121.3，79.3，57.0，42.7，28.5，18.7。实施例20、制备N-(1-(3-氯-2-喹喔啉基)-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯反应式：方法同实例1，产率为53％。核磁谱图数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.06-7.98(m，2H)，7.81-7.74(m，2H)，7.23-7.12(m，3H)，7.08-6.95(m，2H)，5.83-5.66(m，2H)，3.40-3.30(m，1H)，3.15-3.04(m，1H)，1.41(s，9H)。13CNMR(101MHz，CDCl3)δ155.0，153.7，146.0，141.3，140.4，136.3，130.8，130.4，129.6，128.7，128.3，126.7，79.7，53.3，41.2，28.4.(Onesingleiscovered)。实施例21、制备N，N-二叔丁氧基羰基-2-(1-(2，3-二氮杂萘基))-1，5-戊二胺反应式：方法同实例1，产率为58％。核磁谱图数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.46(s，1H)，8.22(d，J＝7.7Hz，1H)，8.05-7.91(m，3H)，6.25(d，J＝7.5Hz，1H)，5.76-5.66(m，1H)，4.66(d，J＝6.8Hz，1H)，3.18-2.99(m，2H)，2.07-1.83(m，2H)，1.61-1.37(m，22H)。13CNMR(101MHz，CDCl3)δ159.3，156.0，155.9，151.1，133.2，132.6，127.3，126.7，124.4，123.4，79.6，79.0，49.9，40.3，36.6，29.6，28.4，28.4，23.0。实施例22、制备N-(2-苯基-1-(4-喹啉基)乙基)氨基甲酸叔丁酯反应式：在10mL的Schlenk反应管(北京欣维尔玻璃仪器有限公司，F891410反应管，容量10mL，磨口14/20)中加入光催化剂(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6)(1mol％，2.2mg)、联萘酚磷酸酯(PA-1)(10mol％，7.0mg)和boc保护的苯丙氨酸NHPI酯(0.2mmol，82mg)。用氩气完全置换管内空气三次，然后在氩气氛围下加2mLN，N-二甲基乙酰胺(DMA)，喹啉(0.4mmol，52mg)。该反应体系在36W蓝色LED灯照射下室温下连续搅拌3小时(使用IKA磁力搅拌器，RCT基本型，搅拌速度500转/分钟)。反应完毕后，用H2O淬灭反应，并用乙酸乙酯(3*10mL)萃取反应液，再将合并的有机相用旋转蒸发的方式浓缩(瑞士步琦有限公司，BUCHI旋转蒸发仪R-3)。浓缩残渣通过色谱柱(北京欣维尔玻璃仪器有限公司，C383040C具砂板存储球层析柱，35/20，φ30mm，有效长：500ml)层析分离得到产物。(产物为无色液体，共51.6毫克，产率74％，洗脱剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10～1∶5)。核磁数据数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(d，J＝4.2Hz，1H)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(t，J＝7.7Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.38-7.23(m，4H)，7.12-6.94(m，2H)，5.82(br，s，1H)，5.19-5.05(m，1H)，3.36-3.23(m，1H)，3.18-2.92(m，1H)，1.37(s，9H).13CNMR(101MHz，CDCl3)δ154.9，149.6，149.5，147.8，136.3，129.9，129.6，129.3，128.6，127.1，127.0，126.0，122.8，117.6，80.2，51.0，41.8，28.3.实施例23、制备N-(1-(6-菲啶基)乙基)氨基甲酸叔丁酯反应式：方法同实例1，产率为89％。核磁谱图数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(d，J＝8.3Hz，1H)，8.54(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)，8.25(d，J＝8.2Hz，1H)，8.15(d，J＝7.9Hz，1H)，7.89-7.79(m，1H)，7.75-7.68(m，2H)，7.64(ddd，J＝8.3，7.1，1.4Hz，1H)，6.74(d，J＝6.2Hz，1H)，5.85-5.69(m，1H)，1.63(d，J＝6.6Hz，3H)，1.52(s，9H)。13CNMR(101MHz，CDCl3)δ160.4，155.4，142.9，133.2，130.7，129.8，128.7，127.5，126.9，125.4，123.9，123.3，122.6，122.0，79.2，47.6，28.5，23.1。实施例24、制备N-(1-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(4-叔丁氧基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯反应式：方法同实例22，产率为56％。核磁谱图数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝4.8Hz，1H)，6.92(d，J＝8.2Hz，2H)，6.85(d，J＝8.1Hz，2H)，6.21(d，J＝4.7Hz，1H)，5.58(d，J＝7.2Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.83-4.70(m，1H)，3.07(dd，J＝13.3，5.9Hz，1H)，2.95(dd，J＝13.1，7.8Hz，1H)，1.42(s，9H)，1.31(s，9H)。13CNMR(101MHz，CDCl3)δ169.6，162.7，157.7，155.1，154.0，131.7，129.8，124.1，109.7，79.6，78.3，56.2，41.3，28.8，28.4。实施例25、制备N-(2-苯基-1-(4-喹唑啉基)乙基)氨基甲酸叔丁酯反应式：方法同实例1，产率为50％。核磁谱图数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.22(s，1H)，8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(t，J＝7.6Hz，1H)，7.54(t，J＝7.5Hz，1H)，7.19-7.04(m，3H)，6.97-6.84(m，2H)，6.05(d，J＝7.7Hz，1H)，5.96-5.85(m，1H)，3.32-3.15(m，2H)，1.42(s，9H)。13CNMR(101MHz，CDCl3)δ168.7，155.2，154.0，150.0，136.4，133.9，129.5，128.9，128.2，127.9，126.7，124.0，122.5，79.7，52.0，42.6，28.4。实施例26、制备N-(1-(2-(3，4，7，8四甲基-1，10-菲咯啉基))乙基)氨基甲酸叔丁酯反应式：在10mL的Schlenk反应管(北京欣维尔玻璃仪器有限公司，F891410反应管，容量10mL，磨口14/20)中加入光催化剂(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6)(2mol％，4.4mg)、联萘酚磷酸酯(PA-1)(20mol％，14mg)，boc保护的丙氨酸NHPI酯(0.4mmol，134mg)和3，4，7，8-Tetramethyl-1，10-phenanthroline(0.2mmol，47mg)。用氩气完全置换管内空气三次，然后在氩气氛围下加2mLN，N-二甲基乙酰胺(DMA)。该反应体系在36W蓝色LED灯照射下室温下连续搅拌4小时(使用IKA磁力搅拌器，RCT基本型，搅拌速度500转/分钟)。反应完毕后，用H2O淬灭反应，并用乙酸乙酯(3*10mL)萃取反应液，再将合并的有机相用旋转蒸发的方式浓缩(瑞士步琦有限公司，BUCHI旋转蒸发仪R-3)。浓缩残渣通过色谱柱(北京欣维尔玻璃仪器有限公司，C383040C具砂板存储球层析柱，35/20，φ30mm，有效长：500ml)层析分离得到产物。(产物为白色固体，共54.6毫克，产率72％，洗脱剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5～1∶3)1HNMR(400MHz，CD2Cl2)δ8.85(s，1H)，8.01-7.93(m，2H)，7.35(d，J＝7.4Hz，1H)，5.41-5.33(m，1H)，2.66(s，3H)，2.64(s，3H)，5.39-5.33(m，6H)，1.49-1.46(m，12H)。13CNMR(101MHz，CD2Cl2)δ159.8，155.4，150.8，144.0，143.1，142.6，142.1，130.7，127.4，127.0，126.0，122.2，121.5，78.6，48.6，28.3，22.2，17.2，14.8，14.7，14.3。实施例27、制备N，N-二叔丁氧基羰基-1-(5-((1-(1，4-二氮杂环庚烷基))磺酰基)异喹啉基)-1，5-戊二胺反应式：在10mL的Schlenk反应管(北京欣维尔玻璃仪器有限公司，F891410反应管，容量10mL，磨口14/20)中加入光催化剂(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6)(1mol％，2.2mg)、boc保护的赖氨酸NHPI酯(0.3mmol，143mg)和法舒地尔盐酸盐(0.2mmol，65mg)。用氩气完全置换管内空气三次，然后在氩气氛围下加2mLN，N-二甲基乙酰胺(DMA)和0.2mLH2O。该反应体系在36W蓝色LED灯照射下室温下连续搅拌5小时(使用IKA磁力搅拌器，RCT基本型，搅拌速度500转/分钟)。反应完毕后，用H2O淬灭反应，并用乙酸乙酯(3*10mL)萃取反应液，再将合并的有机相用旋转蒸发的方式浓缩(瑞士步琦有限公司，BUCHI旋转蒸发仪R-3)。浓缩残渣通过色谱柱(北京欣维尔玻璃仪器有限公司，C383040C具砂板存储球层析柱，35/20，φ30mm，有效长：500ml)层析分离得到产物。(产物为淡黄色液体，共108毫克，产率91％)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(d，J＝6.0Hz，1H)，8.47(d，J＝8.3Hz，1H)，8.38(d，J＝6.0Hz，1H)，8.32(d，J＝7.3Hz，1H)，7.71(t，J＝8.0Hz，1H)，6.13(d，J＝7.9Hz，1H)，5.80-5.63(m，1H)，4.74(br，s，1H)，3.57-3.45(m，4H)，3.36-3.22(m，2H)，3.15-2.94(m，6H)，2.07-1.73(m，5H)，1.57-1.37(m，20H)。13CNMR(101MHz，CDCl3)δ161.2，156.0，155.8，143.3，135.3，132.5，132.3，129.8，126.2，126.0，116.9，79.5，79.0，50.8，50.4，50.1，47.3，40.3，36.7，30.5，29.7，29.6，28.4，22.9.(其中一个信号峰被覆盖)。实施例28、制备N，N-二叔丁氧基羰基-1-(8-(1，3，7-三甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤基))-1，5-戊二胺反应式：方法同实例1，产率为24％。核磁谱图数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.24(d，J＝6.6Hz，1H)，4.90-4.80(m，1H)，4.59(br，s，1H)，4.02(s，3H)，3.56(s，3H)，3.40(s，3H)，3.17-3.04(m，2H)，2.05-1.97(m，1H)，1.93-1.84(m，3H)，1.56-1.48(m，2H)，1.46-1.39(m，18H)。13CNMR(101MHz，CDCl3)δ156.1，155.5，155.3，153.6，151.7，147.7，107.4，80.3，79.2，46.3，40.0，34.2，32.0，29.9，29.3，28.4，28.3，27.9，22.7.。实施例29、制备2-(2-(2-氨基-6-(2-(4-(叔丁氧基)苯基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)丙烷-1，3-二基二乙酸酯反应式：方法同实例23，产率见为62％。核磁谱图数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，6.91(d，J＝7.6Hz，2H)，6.79(d，J＝7.7Hz，2H)，6.09(d，J＝7.7Hz，1H)，5.51-5.42(m，1H)，5.09(s，2H)，4.28-4.08(m，6H)，3.32-3.21(m，1H)，3.19-3.09(m，1H)，2.07(s，6H)，2.03-1.97(m，1H)，1.96-1.88(m，2H)，1.40(s，9H)，1.28(s，9H)。13CNMR(101MHz，CDCl3)δ170.9，160.6，159.2，155.1，153.7，153.2，141.2，132.0，130.0，125.3，123.8，79.2，78.1，63.7，53.6，40.9，40.7，34.9，28.9，28.8，28.4，20.8。实施例30、制备N-(2-((异喹啉-1-基(苯基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺反应式：方法同实例1，产率为：94％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(d，J＝5.7Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89-7.76(m，4H)，7.66(dd，J＝8.0，7.0Hz，1H)，7.60-7.46(m，3H)，7.42(t，J＝7.6Hz，2H)，7.22(d，J＝4.2Hz，1H)，7.10-7.01(m，3H)，6.87-6.76(m，2H)，6.29-6.16(m，1H)，4.17(d，J＝4.9Hz，2H)，3.36-3.21(m，2H).13CNMR(101MHz，CDCl3)δ168.0，167.5，158.1，141.0，136.7，136.3，133.9，131.7，130.3，129.6，128.5，128.1，127.6，127.4，127.2，126.5，125.7，124.2，120.6，51.0，43.5，42.2.实施例31、制备苄基(2-((2-(1H-吲哚-3-基)-1-(异喹啉-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯反应式：方法同实例1，产率为90％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(d，J＝5.5Hz，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75(d，J＝6.1Hz，1H)，7.65(t，J＝7.5Hz，1H)，7.54(d，J＝5.6Hz，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.41-7.28(m，5H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06(t，J＝7.5Hz，1H)，7.00(d，J＝8.1Hz，1H)，6.90(t，J＝7.5Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.28(dd，J＝12.6，6.4Hz，1H)，5.54(s，1H)，5.12(s，2H)，3.92(d，J＝5.6Hz，2H)，3.57-3.35(m，2H)。13CNMR(101MHz，CDCl3)δ168.1，158.5，156.5，140.6，136.4，136.3，135.8，130.3，128.5，128.1，128.1，127.9，127.5，127.3，125.8，124.4，123.1，121.7，120.6，119.3，118.3，111.0，110.6，67.0，50.3，44.5，31.8。以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本
技术领域：
：的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。当前第1页1 2 3 当前第1页1 2 3