本发明属于医药技术领域，主要涉及药物盐酸鲁拉西酮前体（S，R）-环N，N-环己烷二亚甲基-（N-苯并异噻唑基）-哌嗪对甲苯磺酸盐的工艺研究。
背景技术：
盐酸鲁拉西酮，商品名为Latuda，化学名称为（3aR，4S，7R，7aS）-2-[（1R，2R）-2-[4-（1，2苯并异噻唑-3-基）哌嗪-1-基甲基]环己基甲基]六氢-1H-4，7-甲基异吲哚-1，3-二酮，其对5-HT2受体和多巴胺D2受体均有较高亲和力，对精神病人的阳性和阴性症状均有显著疗效，用于治疗精神分裂症。于2010年10月28日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准在其境内上市。（S，R）-环N，N-环己烷二亚甲基-（N-苯并异噻唑基）-哌嗪对甲苯磺酸盐是非典型性抗精神病药物盐酸鲁拉西酮（lurasidone）的重要中间体，其结构式为：
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中国专利CN 102731512B采用（S，R）-甲磺酸环己烷二甲酯和苯并异噻唑基哌嗪在K2CO3和（n-Bu)4N+Br-存在下，加入到甲苯中，加热回流分水，经过滤、减压浓缩和乙腈精制得到（S，R）-环N，N-环己烷二亚甲基-（N-苯并异噻唑基）-哌嗪甲磺酸盐。此法在工艺过程中会产生大量剧毒物质甲磺酸，给三废的处理带来了极大的挑战，无形中会增加不少生产成本，从而并不利于工业化生产。
技术实现要素：
鉴于环境保护对合成工艺的诉求，本发明提供了一种反应条件温和、经济环保、收率较高和易于工业化的（S，R）-环N，N-环己烷二亚甲基-（N-苯并异噻唑基）-哌嗪对甲苯磺酸盐的合成方法。
本发明采用（S，R）-对甲苯磺酸环己烷二甲酯（式Ⅱ）和苯并异噻唑基哌嗪（式Ⅲ）为原料，以非质子极性溶剂作为反应介质，以碱性催化剂作为缚酸剂，加热反应10-24 h，经降温、析晶、过滤和无机碱水溶液洗涤得产品（式Ⅰ）。从反应机理角度来看，本发明采用对甲苯磺酸烃基酯作为反应底物，其正离子易于被非质子极性溶剂强烈溶剂化，在碱性环境下，可与苯并异噻唑哌嗪迅速发生取代反应。其反应式如下：
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本发明可供选择的非质子极性溶剂有N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、1,4-二氧六环、硝基甲烷、喹啉、甲乙酮、乙腈，溶剂用量以（S,R）-对甲苯磺酸环己烷二甲酯（式Ⅱ）计为5-20 mL/g；
本发明反应过程中碱性催化剂作为缚酸剂，可供选择的碱性催化剂有碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾、氢化钠、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钠、醋酸钠、三苯基钠、DBU、氨基钠、碳酸钾；碱性催化剂与（S，R）-对甲苯磺酸环己烷二甲酯（式Ⅱ）和苯并异噻唑基哌嗪（式Ⅲ）的投料比为2:1:1-1.1:1:1。
本发明反应温度为回流温度，反应时间10-24 h。
本发明采用的析晶方式为梯度析晶，即自然冷却至室温，搅拌析晶2-10 h。
本发明采用的产物分离方式为过滤。
本发明采用的除杂方式为用无机碱水溶液打浆2-4 h，过滤；可供选择的无机碱有碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠，且以（S，R）-环N，N-环己烷二亚甲基-（N-苯并异噻唑基）-哌嗪对甲苯磺酸盐（式Ⅰ）计为5-10 mL/g。
本发明的创新点为：
（1）采用非质子极性溶剂作为取代反应的反应介质，极大地促进了溶剂化作用，从而保证了取代反应的顺利进行。
（2）采用对甲苯磺酸烃基酯作为有效的烃基化试剂。
（3）采用混合加料法，使得反应迅速进行，且手性杂质含量低。
具体实施实例
下面结合具体实例对本发明作进一步的说明，但是不应构成对本发明的限制。
实施例1
将200.0 g （0.4419 mol）（S,R）-对甲苯磺酸环己烷二甲酯、48.5g(0.2210mol)苯并异噻唑基哌嗪和30.5 g（0.2210mol）碳酸钾溶于2000.0 ml乙腈中，升温至反应体系回流，反应14 h。自然冷却至室温，搅拌析晶4 h。过滤，少量乙腈淋洗滤饼。滤饼用800.0 ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2 h。再次过滤，收集滤饼。将滤饼置于40℃鼓风干燥箱干燥14 h，得米黄色粉末状固体80.8 g，产率73.1%。
实施例2
将200.0 g（0.4419mol）（S,R）-对甲苯磺酸环己烷二甲酯、53.8g(0.2455mol)苯并异噻唑基哌嗪和33.9 g（0.2455mol）碳酸钾溶于2000.0 ml乙腈中，升温至反应体系回流，反应14 h。自然冷却至室温，搅拌析晶4 h。过滤，少量乙腈淋洗滤饼。滤饼用1120.0 ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2 h。再次过滤，收集滤饼。将滤饼置于40℃鼓风干燥箱干燥16 h，得米黄色粉末状固体90.7g，产率74.0%。
实施例3
将200.0 g （0.4419mol）（S,R）-对甲苯磺酸环己烷二甲酯、53.8g(0.2455mol)苯并异噻唑基哌嗪和33.9 g（0.2455mol）碳酸钾溶于2000.0 ml乙腈中，升温至反应体系回流，反应14 h。自然冷却至室温，搅拌析晶6 h。过滤，少量乙腈淋洗滤饼。滤饼用1120.0 ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2 h。再次过滤，收集滤饼。将滤饼置于40℃鼓风干燥箱干燥19 h，得米黄色粉末状固体98.7g，产率80.5%。
实施例4
将200.0 g（0.4419mol）（S,R）-对甲苯磺酸环己烷二甲酯、64.6g(0.2946mol)苯并异噻唑基哌嗪和40.7 g（0.2946mol）碳酸钾溶于2000.0 ml乙腈中，升温至反应体系回流，反应14 h。自然冷却至室温，搅拌析晶8 h。过滤，少量乙腈淋洗滤饼。滤饼用1350.0 ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2 h。再次过滤，收集滤饼。将滤饼置于40℃鼓风干燥箱干燥13 h，得米黄色粉末状固体117.2g，产率79.6%。
实施例5
将200.0 g（0.4419mol）（S,R）-对甲苯磺酸环己烷二甲酯、64.6g(0.2946mol)苯并异噻唑基哌嗪和40.7 g（0.2946mol）碳酸钾溶于2000.0 ml乙腈中，升温至反应体系回流，反应14 h。自然冷却至室温，搅拌析晶8 h。过滤，少量乙腈淋洗滤饼。滤饼用1080.0 ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2 h。再次过滤，收集滤饼。将滤饼置于40℃鼓风干燥箱干燥13 h，得米黄色粉末状固体119.7g，产率81.3%。
实施例6
将200.0 g （0.4419mol）（S,R）-对甲苯磺酸环己烷二甲酯、64.6g(0.2946mol)苯并异噻唑基哌嗪和40.7 g（0.2946mol）碳酸钾溶于3000.0 ml乙腈中，升温至反应体系回流，反应14 h。自然冷却至室温，搅拌析晶4h。过滤，少量乙腈淋洗滤饼。滤饼用1080.0 ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2 h。再次过滤，收集滤饼。将滤饼置于40℃鼓风干燥箱干燥11 h，得米黄色粉末状固体120.8g，产率82.1%。
实施例7
将200.0 g （0.4419mol）（S,R）-对甲苯磺酸环己烷二甲酯、88.1g(0.4017mol)苯并异噻唑基哌嗪和55.5 g（0.4017mol）碳酸钾溶于2000.0 ml乙腈中，升温至反应体系回流，反应14 h。自然冷却至室温，搅拌析晶4 h。过滤，少量乙腈淋洗滤饼。滤饼用1080.0 ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2 h。再次过滤，收集滤饼。将滤饼置于40℃鼓风干燥箱干燥12.6h，得米黄色粉末状固体167.8g，产率83.6%。
实施例8
将200.0 g （0.4419mol）（S,R）-对甲苯磺酸环己烷二甲酯、88.1g（0.4017mol）苯并异噻唑基哌嗪和55.5 g（0.4017mol）碳酸钾溶于1600.0 ml乙腈中，升温至反应体系回流，反应14 h。自然冷却至室温，搅拌析晶6 h。过滤，少量乙腈淋洗滤饼。滤饼用1004.0 ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2 h。再次过滤，收集滤饼。将滤饼置于40℃鼓风干燥箱干燥14.8h，得米黄色粉末状固体168.4g，产率83.9%。
实施例9
将200.0 g （0.4419mol）（S,R）-对甲苯磺酸环己烷二甲酯、88.1g（0.4017mol）苯并异噻唑基哌嗪和55.5 g（0.4017mol）碳酸钾溶于1600.0 ml乙腈中，升温至反应体系回流，反应14 h。自然冷却至室温，搅拌析晶4 h。过滤，少量乙腈淋洗滤饼。滤饼用1600.0 ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2 h。再次过滤，收集滤饼。将滤饼置于40℃鼓风干燥箱干燥14.8h，得米黄色粉末状固体165.4g，产率82.4%。
实施例10
将200.0 g （0.4419mol）（S,R）-对甲苯磺酸环己烷二甲酯、74.6g（0.3399mol）苯并异噻唑基哌嗪和47.0 g（0.3399mol）碳酸钾溶于2000.0 ml乙腈中，升温至反应体系回流，反应14 h。自然冷却至室温，搅拌析晶4 h。过滤，少量乙腈淋洗滤饼。滤饼用1360.0 ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2 h。再次过滤，收集滤饼。将滤饼置于40℃鼓风干燥箱干燥16.1h，得米黄色粉末状固体136.9g，产率80.6%。
实施例11
将200.0 g （0.4419mol）（S,R）-对甲苯磺酸环己烷二甲酯、74.6g（0.3399mol）苯并异噻唑基哌嗪和47.0 g（0.3399mol）碳酸钾溶于1600.0 ml乙腈中，升温至反应体系回流，反应14 h。自然冷却至室温，搅拌析晶2 h。过滤，少量乙腈淋洗滤饼。滤饼用1360.0 ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2 h。再次过滤，收集滤饼。将滤饼置于40℃鼓风干燥箱干燥16.1h，得米黄色粉末状固体123.4g，产率72.6%。
实施例12
将200.0 g （0.4419mol）（S,R）-对甲苯磺酸环己烷二甲酯、74.6g（0.3399mol）苯并异噻唑基哌嗪和47.0 g（0.3399mol）碳酸钾溶于1600.0 ml乙腈中，升温至反应体系回流，反应14 h。自然冷却至室温，搅拌析晶4 h。过滤，少量乙腈淋洗滤饼。滤饼用850.0 ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2 h。再次过滤，收集滤饼。将滤饼置于40℃鼓风干燥箱干燥16.1h，得米黄色粉末状固体129.7g，产率76.3%。