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本申请要求2011年10月26日提交的美国临时申请序列号61/551,772的权益，该临时申请以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及新颖的N-脲取代氨基酸的酰胺衍生物、其制备方法、含有所述酰胺衍生物的药物组合物和其作为N-甲酰肽受体样-1(FPRL-1)受体调节剂用作药物的用途。本发明具体地说涉及这些化合物和其药物组合物用于治疗与N-甲酰肽受体样-1(FPRL-1)受体调节有关的病症的用途。
发明背景
N-甲酰肽受体样-1(FPRL-1)受体是一种G蛋白偶联受体，其在炎症细胞(诸如单核细胞和中性粒细胞以及T细胞)上表达，并且已显示在炎症期间的白细胞运输和人类病理学中发挥关键作用。FPRL-1是一种异常混杂受体，其对应于一大系列外源性和内源性配体，包括血清淀粉样蛋白A(SAA)、趋化因子变异体sCKβ8-1、人类神经保护肽、抗炎症性类二十烷酸脂氧素A4(LXA4)和糖皮质激素调节蛋白膜联蛋白A1。FPRL-1在许多系统中转导LXA4的抗炎效应，但其还可以介导肽(诸如SAA)的促炎性信号传导级联反应。提出受体介导两种相反效应的能力是不同激动剂使用不同受体结构域的结果(Parmentier，Marc等Cytokine&Growth Factor Reviews 17(2006)501-519)。
已显示FPRL-1由LXA4或其类似物和由膜联蛋白I蛋白的激活通过促进炎症积极消退而产生抗炎活性，所述炎症积极消退涉及抑制多形核嗜中性粒细胞(PMN)和嗜酸性粒细胞迁移以及刺激单核细胞迁移，从而能够使凋亡细胞以非炎性方式从炎症部位清除。另外，已显示FPRL-1抑制自然杀伤(NK)细胞细胞毒性并且促进T细胞激活，这进一步有助于组织损伤炎症信号的下调。已显示FPRL-1/LXA4相互作用在以下实验模型中是有益的：局部缺血再灌注、血管生成、皮肤炎症、化学疗法诱导的脱发、眼炎症(诸如内毒素诱导的葡萄膜炎)、角膜伤口愈合、再上皮化等。因此，FPRL-1代表用于开发具有过度炎症反应的疾病的新型治疗剂的一种重要的新颖的支持革命性的分子目标。
JP 06172288公开了具有以下通式的苯基丙氨酸衍生物的制备：
作为酰基-辅酶A的抑制剂：适用于治疗动脉硬化相关的各种疾病(诸如心绞痛、心肌梗塞、暂时性缺血性痉挛、外周血栓形成或阻塞)的胆固醇酰基转移酶衍生物。
Journal of Combinatorial Chemistry(2007)，9(3)，370-385教示了一种结构类似于核苷肽类抗生素的胸苷二肽脲库：
WO 9965932公开了选择性结合哺乳动物阿片受体的四肽或类似物或拟肽类物质：
Helvetica Chimica Acta(1998)，81(7)，1254-1263教示了作为用于异氰酸酯暴露的生物监测的潜在剂量测定剂(dosimeter)的异氰酸4-氯苯酯(1-氯-4-异氰酸基苯)与氨基酸的加合物的合成和光谱学表征：
EP 457195公开了具有内皮素拮抗剂活性的肽和包含所述肽的药物组合物的制备：
Yingyong Huaxue(1990)，7(1)，1-9教示了二肽和三肽甜味剂和L-苯基丙氨酸衍生物的结构活性关系：
FR 2533210公开了作为合成甜味剂的L-苯基丙氨酸衍生物：
WO2005047899公开了由以下骨架表示的选择性激活FPRL-1受体的化合物：
发明概述
已发现N-脲取代氨基酸的一组酰胺衍生物，其是有效的选择性的FPRL-1调节剂。因此，本文所描述的化合物适用于治疗与FPRL-1受体调节有关的多种病症。如本文所用的术语“调节剂”包括但不限于：受体激动剂、拮抗剂、反向激动剂、反向拮抗剂、部分激动剂和部分拮抗剂。
本发明描述式I化合物，其具有FPRL-1受体生物活性。因此，根据本发明的化合物在医学中(例如在具有通过FPRL-1调节减轻的疾病和病状的人类的治疗中)有用。
一方面，本发明提供一种由式I表示的化合物或其个别几何异构体、个别对映异构体、个别非对映异构体、个别互变异构体、个别两性离子或药学上可接受的盐：
其中：
a是0或1；
b是0、1、2、3或4；
R1是任选地被取代的C1-8烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的C3-8环烯基、-NH2、-OH、-O(C1-8烷基)，
R2是任选地被取代的C1-8烷基、任选地被取代的C6-10芳基，
R3是H、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOH、-OH、-NH2、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的C3-8环烯基；
R4是H、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOH、-OH、-NH2、-NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的C3-8环烯基；
R5是任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOH、-OH、-NH2、-NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的C3-8环烯基；
R6是H、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOH、-OH、-NH2、-NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的C3-8环烯基；
R7是H、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOH、-OH、-NH2、-NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的C3-8环烯基；
并且提供以下化合物：
另一方面，本发明提供一种由式II表示的化合物或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、两性离子、水合物、晶体形式、溶剂合物或药学上可接受的盐：
其中：
a是1并且b是0；
a是0并且b是1；
a是1并且b是1；
R1是任选地被取代的C1-8烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的C3-8环烯基、-NR11R12或-OR13；
R2是任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R3是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R4是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R5是卤素、-CF3或-S(O)nR14；
n是0、1或2；
R6是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R7是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R8是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R9是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R10是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R9a是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R10a是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R11是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R12是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R13是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R14是氢、CF3或任选地被取代的C1-8烷基；
R15是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
前提条件是：
a).当a＝1并且b＝0时，则：
R9不是任选地被取代的苯甲基；并且
R11不是：
并且
式II化合物不具有以下结构：
并且
b).当a＝0并且b＝1时，则：
R1是OR13；并且
式II化合物不具有以下结构：
并且
c).当a＝1并且b＝1时，则：
R11不是：
另一方面，本发明提供一种由式II表示的化合物，
其中：
a是1并且b是0；
R1是任选地被取代的C1-8烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的C3-8环烯基、-NR11R12或-OR13；
R2是任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R3是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R4是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R5是卤素、-CF3或-S(O)nR14；
n是0、1或2；
R6是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R7是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R8是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R9是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R10是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R11是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R12是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R13是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R14是氢、CF3或任选地被取代的C1-8烷基；
R15是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
前提条件是：
R9不是任选地被取代的苯甲基；并且
R11不是：
并且
式II化合物不具有以下结构：
另一方面，本发明提供一种由式II表示的化合物，
其中：
a是1并且b是0；
R1是任选地被取代的C1-8烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的C3-8环烯基、-NR11R12或-OR13；
R2是任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R3是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R4是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R5是-S(O)nR14；
n是0、1或2；
R6是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R7是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R8是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R9是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R10是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R11是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R12是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R13是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R14是氢、CF3或任选地被取代的C1-8烷基；
R15是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
前提条件是：
R9不是任选地被取代的苯甲基；并且
R11不是：
并且
式II化合物不具有以下结构：
另一方面，本发明提供一种由式II表示的化合物，
其中：
a是1并且b是0；
R1是任选地被取代的C1-8烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的C3-8环烯基、-NR11R12或-OR13；
R2是任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R3是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R4是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R5是-CF3；
R6是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R7是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R8是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R9是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R10是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R11是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R12是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R13是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R15是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
前提条件是：
R9不是任选地被取代的苯甲基；并且
R11不是：
并且
式II化合物不具有以下结构：
另一方面，本发明提供一种由式II表示的化合物，
其中：
a是1并且b是0；
R1是任选地被取代的C1-8烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的C3-8环烯基、-NR11R12或-OR13；
R2是任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R3是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R4是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R5是卤素；
R6是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R7是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R8是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R9是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R10是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R11是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R12是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R13是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R15是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
前提条件是：
R9不是任选地被取代的苯甲基；
并且式II化合物不具有以下结构：
并且
R11不是：
另一方面，本发明提供一种由式II表示的化合物，
其中
a是1并且b是0；
R1是任选地被取代的C1-8烷基、-NR11R12或-OR13；
R2是任选地被取代的C1-8烷基；
R3是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12；
R4是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12；
R5是卤素、-CF3或-S(O)nR14；
n是0、1或2；
R6是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12；
R7是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12；
R8是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R9是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R10是氢或任选地被取代的C1-8；
R11是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R12是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R13是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R14是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R15是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
前提条件是：
R9不是任选地被取代的苯甲基；
并且式II化合物不具有以下结构：
并且
R11不是：
另一方面，本发明提供一种由式II表示的化合物，
其中
a是1并且b是0；
R1是任选地被取代的C1-8烷基、-NR11R12或-OR13；
R2是任选地被取代的C1-8烷基；
R3是氢或卤素；
R4是氢；
R5是卤素、-CF3或-S(O)nR14；
n是0、1或2；
R6是氢；
R7是氢；
R8是氢、任选地被取代的C1-8烷基；
R9是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R10是氢、任选地被取代的C1-8烷基；
R11是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R12是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R13是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R14是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
前提条件是：
R9不是任选地被取代的苯甲基；
并且式II化合物不具有以下结构：
并且
R11不是：
另一方面，本发明提供一种由式II表示的化合物，
其中
a是0并且b是1；
R1是-OR13；
R2是任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R3是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R4是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R5是卤素、-CF3或-S(O)nR14；
n是0、1或2；
R6是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R7是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R8是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R9是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R10是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R9a是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R10a是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R11是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R12是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R13是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R14是氢、CF3或任选地被取代的C1-8烷基；
R15是氢或任选地被取代的C1-8烷基；并且
式II化合物不具有以下结构：
另一方面，本发明提供一种由式II表示的化合物，
其中
a是0并且b是1；
R1是-OR13；
R2是任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R3是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R4是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R5是卤素；
R6是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R7是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R8是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R9是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R10是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R9a是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R10a是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R11是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R12是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R13是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R15是氢或任选地被取代的C1-8烷基；并且
式II化合物不具有以下结构：
另一方面，本发明提供一种由式II表示的化合物，
其中：
a是0并且b是1；
R1是-OR13；
R2是任选地被取代的C1-8烷基；
R3是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素；
R4是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素；
R5是卤素、-CF3或-S(O)nR14；
n是0、1或2；
R6是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素；
R7是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素；
R8是氢；
R9是氢；
R10是氢、任选地被取代的C1-8烷基；
R9a是氢、任选地被取代的C1-8烷基；
R10a是氢、任选地被取代的C1-8烷基；
R13是氢或任选地被取代的C1-8烷基；并且
R14是氢、CF3或任选地被取代的C1-8烷基；并且式II化合物不具有以下结构：
另一方面，本发明提供一种由式II表示的化合物，
其中：
a是0并且b是1；
R1是-OR13；
R2是任选地被取代的C1-8烷基；
R3是氢或卤素；
R4是氢；
R5是卤素；
R6是氢；
R7是氢；
R8是氢；
R9是氢；
R10是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R9a是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R10a是氢或任选地被取代的C1-8烷基；并且
R13是氢；并且
式II化合物不具有以下结构：
另一方面，本发明提供一种由式II表示的化合物，
其中：
a是0并且b是1；
R1是-OR13；
R2是任选地被取代的C1-8烷基；
R3是氢或卤素；
R4是氢；
R5是卤素；
R6是氢；
R7是氢；
R8是氢；
R9是氢；
R10是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R9a是任选地被取代的C1-8烷基；
R10a是任选地被取代的C1-8烷基；并且
R13是氢。
另一方面，本发明提供一种由式II表示的化合物，
其中
a是1并且b是1；
R1是任选地被取代的C1-8烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的C3-8环烯基、-NR11R12或-OR13；
R2是任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R3是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R4是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R5是卤素、-CF3或-S(O)nR14；
n是0、1或2；
R6是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R7是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R8是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R9是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R10是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R9a是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R10a是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R11是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R12是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R13是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R14是氢或任选地被取代的C1-8烷基；并且
R15是氢或任选地被取代的C1-8烷基；并且
前提条件是：
R11不是：
另一方面，本发明提供一种由式II表示的化合物，
其中
a是1并且b是1；
R1是任选地被取代的C1-8烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的C3-8环烯基、-NR11R12或-OR13；
R2是任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R3是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R4是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R5是卤素；
R6是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R7是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；
R8是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R9是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R10是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R9a是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R10a是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R11是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R12是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R13是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R15是氢或任选地被取代的C1-8烷基；并且
前提条件是：
R11不是：
另一方面，本发明提供一种由式II表示的化合物，
其中
a是1并且b是1；
R1是任选地被取代的C1-8烷基、-NR11R12或-OR13；
R2是任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R3是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素；
R4是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素；
R5是卤素、-CF3或-S(O)nR14；
n是0、1或2；
R6是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素；
R7是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素；
R8是氢；
R9是氢、任选地被取代的C1-8烷基；
R10是氢、任选地被取代的C1-8烷基；
R9a是氢、任选地被取代的C1-8烷基；
R10a是氢、任选地被取代的C1-8烷基；
R11是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R12是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R13是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
R14是氢或任选地被取代的C1-8烷基；并且
R15是氢或任选地被取代的C1-8烷基；
前提条件是：
R11不是：
另一方面，本发明提供一种由式II表示的化合物，
其中
a是1并且b是1；
R1是-OR13；
R2是任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；
R3是氢；
R4是氢；
R5是卤素；
R6是氢；
R7是氢；
R8是氢；
R9是氢；
R10是氢；
R9a是氢；
R10a是氢；并且
R13是氢或任选地被取代的C1-8烷基；并且
前提条件是：
R11不是：
如本文所用，术语“烷基”是指具有直链或支链部分或其组合并且含有1到8个碳原子的饱和单价或二价烃部分。烷基的一个亚甲基(-CH2-)可以由氧、硫、亚砜、氮、羰基、羧基、磺酰基、硫酸酯基、磺酸酯基、酰胺、磺酰胺、由二价C3-8环烷基、由二价杂环或由二价芳基置换。烷基可以具有一个或多个手性中心。烷基可独立地由卤素原子、羟基、环烷基、氨基、杂环基团、芳基、羧酸基团、膦酸基团、磺酸基团、磷酸基团、硝基、酰胺基、磺酰胺基取代。
如本文所用，术语“环烷基”是指衍生自饱和环状烃的具有3到8个碳原子的单价或二价基团。环烷基可以是单环或多环的。环烷基可独立地由卤素原子、磺酰基C1-8烷基、亚砜C1-8烷基、磺酰胺基、硝基、氰基、-OC1-8烷基、-SC1-8烷基、-C1-8烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、酮基、烷基氨基、氨基、芳基、C3-8环烷基或羟基取代。
如本文所用，术语“环烯基”是指具有至少一个双键的衍生自饱和环烷基的具有3到8个碳原子的单价或二价基团。环烯基可以是单环或多环的。环烯基可独立地由卤素原子、磺酰基、亚砜基团、硝基、氰基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、酮基、烷基氨基、氨基、芳基、C3-8环烷基或羟基取代。
如本文所用，术语“卤素”是指氯、溴、氟、碘的原子。
如本文所用，术语“烯基”是指具有至少一个双键的衍生自饱和烷基的具有2到6个碳原子的单价或二价烃基。烯基的一个亚甲基(-CH2-)可以由氧、硫、亚砜、氮、羰基、羧基、磺酰基、硫酸酯基、磺酸酯基、酰胺、磺酰胺、由二价C3-8环烷基、由二价杂环或由二价芳基置换。C2-6烯基可以呈E或Z构型。烯基可以由如上文所定义的烷基或由卤素原子取代。
如本文所用，术语“炔基”是指具有至少一个三键的衍生自饱和烷基的具有2到6个碳原子的单价或二价烃基。炔基的一个亚甲基(-CH2-)可以由氧、硫、亚砜、氮、羰基、羧基、磺酰基、硫酸酯基、磺酸酯基、酰胺、磺酰胺、由二价C3-8环烷基、由二价杂环或由二价芳基置换。炔基可以由如上文所定义的烷基或由卤素原子取代。
如本文所用的术语“杂环”是指3到10元环，其可以是芳香族或非芳香族的、饱和或不饱和的，含有至少一个间断碳环结构的选自氧、氮、硫或其至少两者的组合的杂原子。杂环可以被C＝O间断；S和N杂原子可以被氧化。杂环可以是单环或多环的。杂环部分可独立地被卤素原子、磺酰基、亚砜基团、硝基、氰基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-C1-8烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、酮基、烷基氨基、氨基、芳基、C3-8环烷基或羟基取代。
如本文所用的术语“芳基”是指通过移除一个氢原子衍生自由含有6到10个碳原子的环组成的芳香族烃的有机部分。芳基可以由卤素原子、磺酰基C1-6烷基、亚砜C1-6烷基、磺酰胺基、环状羧酸基团、羧酸C1-6烷基酯(酯)基、酰胺基、硝基、氰基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、酮基、醛、烷基氨基、氨基、芳基、C3-8环烷基或羟基取代。芳基可以是单环或多环的。
如本文所用的术语“羟基”表示具有式“-OH”的基团。
如本文所用的术语“羰基”表示具有式“-C(O)-”的基团。
如本文所用的术语“酮”表示具有键联到碳原子的羰基(诸如-(CO)Rx，其中Rx可以是如上文所定义的烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂环)的有机化合物。
如本文所用的术语“胺”表示具有式“-NRxRy”的基团，其中Rx和Ry可以相同或独立地为H、如上文所定义的烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂环。
如本文所用的术语“羧基”表示具有式“-C(O)O-”的基团。
如本文所用的术语“磺酰基”表示具有式“-SO2-”的基团。
如本文所用的术语“硫酸酯基”表示具有式“-O-S(O)2-O-”的基团。
如本文所用的术语“磺酸酯基”表示具有式“-S(O)2-O-”的基团。
如本文所用的术语“羧酸”表示具有式“-C(O)OH”的基团。
如本文所用的术语“硝基”表示具有式“-NO2”的基团。
如本文所用的术语“氰基”表示具有式“-CN”的基团。
如本文所用的术语“酰胺”表示具有式“-C(O)NRxRy”的基团，其中Rx和Ry可以相同或独立地为H、如上文所定义的烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂环。
如本文所用的术语“磺酰胺”表示具有式“-S(O)2NRxRy”的基团，其中Rx和Ry可以相同或独立地为H、如上文所定义的烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂环。
如本文所用的术语“亚砜”表示具有式“-S(O)-”的基团。
如本文所用的术语“膦酸”表示具有式“-P(O)(OH)2”的基团。
如本文所用的术语“磷酸”表示具有式“-OP(O)(OH)2”的基团。
如本文所用的术语“磺酸”表示具有式“-S(O)2OH’’的基团。
如本文所用，式“H”表示氢原子。
如本文所用，式“O”表示氧原子。
如本文所用，式“N”表示氮原子。
如本文所用，式“S”表示硫原子。
本发明公开了以下化合物：
{[2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氨基}乙酸；
{[2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氨基}乙酸叔丁酯；
[(4-氨基-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-氧代丁酰基)氨基]乙酸；
[(4-氨基-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-氧代丁酰基)氨基]乙酸叔丁酯；
2-{[(2R)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}-2-甲基丙酸；
2-{[(2R)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}-2-甲基丙酸叔丁酯；
{[2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰基]氨基}乙酸；
{[2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰基]氨基}乙酸叔丁酯；
{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-(甲基磺酰基)丁酰基]氨基}乙酸；
{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-(甲基磺酰基)丁酰基]氨基}乙酸叔丁酯；
{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-(甲基硫烷基)丁酰基]氨基}乙酸；
{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-(甲基硫烷基)丁酰基]氨基}乙酸叔丁酯；
2-甲基-2-{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基}氨基)戊酰基]氨基}丙酸；
2-甲基-2-{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基}氨基)戊酰基]氨基}丙酸叔丁酯；
{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(甲基磺酰基)苯基]氨甲酰基}氨基)戊酰基]氨基}乙酸；
{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(甲基磺酰基)苯基]氨甲酰基}氨基)戊酰基]氨基}乙酸叔丁酯；
{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(甲基亚磺酰基)苯基]氨甲酰基}氨基)戊酰基]氨基}乙酸；
{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(甲基亚磺酰基)苯基]氨甲酰基}氨基)戊酰基]氨基}乙酸叔丁酯；
2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}-2-甲基丙酸；
2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}-2-甲基丙酸叔丁酯；
({(2S)-4-甲基-2-[({4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}氨甲酰基)氨基]戊酰基}氨基)乙酸；
({(2S)-4-甲基-2-[({4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}氨甲酰基)氨基]戊酰基}氨基)乙酸叔丁酯；
{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(甲基硫烷基)苯基]氨甲酰基}氨基)戊酰基]氨基}乙酸；
{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(甲基硫烷基)苯基]氨甲酰基}氨基)戊酰基]氨基}乙酸叔丁酯；
{[(2R)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}乙酸；
{[(2R)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}乙酸叔丁酯；
{[(2R，3R)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-甲基戊酰基]氨基}乙酸
{[(2R，3R)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-甲基戊酰基]氨基}乙酸叔丁酯；
{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基}氨基)戊酰基]氨基}乙酸；
{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基}氨基)戊酰基]氨基}乙酸叔丁酯；
{[(2R)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}乙酸；
(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基戊酰胺；
[(2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-2-甲基丙酰基)氨基]乙酸；
[(2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-2-甲基丙酰基)氨基]乙酸叔丁酯；
[(2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-2-乙基丁酰基)氨基]乙酸；
[(2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-2-乙基丁酰基)氨基]乙酸叔丁酯；
[(2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-2，4-二甲基戊酰基)氨基]乙酸；
[(2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-2，4-二甲基戊酰基)氨基]乙酸叔丁酯；
(2S)-N-[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰胺；
(2S)-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}(苯基)乙酸；
(2S)-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}(苯基)乙酸叔丁酯；
(2S)-N-[(2S)-1-氨基-1-氧代戊-2-基]-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰胺；
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}戊酸；
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}戊酸叔丁酯；
(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-N-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-4-甲基戊酰胺；
(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-N-(2，3-二羟基丙基)-4-甲基戊酰胺；
(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-N-(1，3-二羟基丙-2-基)-4-甲基戊酰胺；
(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基戊酰胺；
(2S)-N-[(2S)-1-氨基-3-甲基-1-氧代丁-2-基]-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰胺；
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}-3-甲基丁酸；
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}-3-甲基丁酸叔丁酯；
(2S)-N-[(2S)-1-氨基-1-氧代丙-2-基]-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰胺；
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}丙酸；
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}丙酸叔丁酯；
(2S)-N-[(2S)-1-氨基-1-氧代丙-2-基]-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰胺；
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}丙酸；
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}丙酸叔丁酯；
(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-N-(2-羟基乙基)-4-甲基戊酰胺；
(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基-N-(2-氧代丙基)戊酰胺；
(2S)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰胺；
{[(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}乙酸；
{[(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}乙酸叔丁酯；
(2S)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}戊酰胺；
(2S)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}戊酰胺；
(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基-N-(2-氧代丙基)戊酰胺；
(2S)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰胺；
{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}乙酸；
(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-N-(2-羟基乙基)-4-甲基戊酰胺；
{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}乙酸叔丁酯；
{[(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}戊酰基]氨基}乙酸；
{[(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}戊酰基]氨基}乙酸叔丁酯；
(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-N-(2-氧代丙基)戊酰胺；
(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-N-(2-氧代丙基)戊酰胺；
{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}戊酰基]氨基}乙酸丙-2-基酯；
{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}戊酰基]氨基}乙酸乙酯；
{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}戊酰基]氨基}乙酸甲酯；
(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-N-(2-羟基乙基)戊酰胺；
(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-N-(2-羟基乙基)戊酰胺；
(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-N-(2-羟基乙基)-3-苯基丙酰胺；
{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}戊酰基]氨基}乙酸；
{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}戊酰基]氨基}乙酸叔丁酯；
(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-N-(2-氧代丙基)-3-苯基丙酰胺；
(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-N-(2-氧代丙基)-3-苯基丙酰胺；
(2S，3S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-N-(2-羟基乙基)-3-甲基戊酰胺；
(2S，3S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-N-(2-羟基乙基)-3-甲基戊酰胺；
(2S，3S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-3-甲基-N-(2-氧代丙基)戊酰胺；
(2S，3S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-甲基-N-(2-氧代丙基)戊酰胺；
(2S，3S)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-3-甲基戊酰胺；
(2S，3S)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-甲基戊酰胺
{[(2S，3S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-甲基戊酰基]氨基}乙酸；
{[(2S，3S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-甲基戊酰基]氨基}乙酸叔丁酯；
{[(2S，3S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-3-甲基戊酰基]氨基}乙酸；
{[(2S，3S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-3-甲基戊酰基]氨基}乙酸叔丁酯；
(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-N-(2-羟基乙基)-3-苯基丙酰胺；
3-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-苯基丙酰基]氨基}丙酸；
3-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-苯基丙酰基]氨基}丙酸叔丁酯；
{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-苯基丙酰基]氨基}乙酸；
{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-苯基丙酰基]氨基}乙酸叔丁酯。
另一方面，本发明公开了以下化合物：
{[2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰基]氨基}乙酸；
{[2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰基]氨基}乙酸叔丁酯；
{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-(甲基磺酰基)丁酰基]氨基}乙酸；
{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-(甲基磺酰基)丁酰基]氨基}乙酸叔丁酯；
{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-(甲基硫烷基)丁酰基]氨基}乙酸；
{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-(甲基硫烷基)丁酰基]氨基}乙酸叔丁酯；
2-甲基-2-{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基}氨基)戊酰基]氨基}丙酸；
2-甲基-2-{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基}氨基)戊酰基]氨基}丙酸叔丁酯；
{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(甲基磺酰基)苯基]氨甲酰基}氨基)戊酰基]氨基}乙酸；
{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(甲基磺酰基)苯基]氨甲酰基}氨基)戊酰基]氨基}乙酸叔丁酯；
{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(甲基亚磺酰基)苯基]氨甲酰基}氨基)戊酰基]氨基}乙酸；
{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(甲基亚磺酰基)苯基]氨甲酰基}氨基)戊酰基]氨基}乙酸叔丁酯；
2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}-2-甲基丙酸；
2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}-2-甲基丙酸叔丁酯；
({(2S)-4-甲基-2-[({4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}氨甲酰基)氨基]戊酰基}氨基)乙酸；
({(2S)-4-甲基-2-[({4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}氨甲酰基)氨基]戊酰基}氨基)乙酸叔丁酯；
{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(甲基硫烷基)苯基]氨甲酰基}氨基)戊酰基]氨基}乙酸；
{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(甲基硫烷基)苯基]氨甲酰基}氨基)戊酰基]氨基}乙酸叔丁酯；
{[(2R)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}乙酸；
{[(2R)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}乙酸叔丁酯；
{[(2R，3R)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-甲基戊酰基]氨基}乙酸；
{[(2R，3R)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-甲基戊酰基]氨基}乙酸叔丁酯；
{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基}氨基)戊酰基]氨基}乙酸；
{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基}氨基)戊酰基]氨基}乙酸叔丁酯；
(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基戊酰胺；
[(2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-2-甲基丙酰基)氨基]乙酸；
[(2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-2-甲基丙酰基)氨基]乙酸叔丁酯；
[(2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-2-乙基丁酰基)氨基]乙酸；
[(2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-2-乙基丁酰基)氨基]乙酸叔丁酯；
[(2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-2，4-二甲基戊酰基)氨基]乙酸；
[(2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-2，4-二甲基戊酰基)氨基]乙酸叔丁酯；
(2S)-N-[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰胺；
(2S)-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}(苯基)乙酸；
(2S)-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}(苯基)乙酸叔丁酯；
(2S)-N-[(2S)-1-氨基-1-氧代戊-2-基]-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰胺；
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}戊酸；
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}戊酸叔丁酯；
(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-N-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-4-甲基戊酰胺；
(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-N-(2，3-二羟基丙基)-4-甲基戊酰胺；
(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-N-(1，3-二羟基丙-2-基)-4-甲基戊酰胺；
(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基戊酰胺；
(2S)-N-[(2S)-1-氨基-3-甲基-1-氧代丁-2-基]-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰胺；
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}-3-甲基丁酸；
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}-3-甲基丁酸叔丁酯；
(2S)-N-[(2S)-1-氨基-1-氧代丙-2-基]-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰胺；
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}丙酸；
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}丙酸叔丁酯；
(2S)-N-[(2S)-1-氨基-1-氧代丙-2-基]-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰胺；
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}丙酸；
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}丙酸叔丁酯；
(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-N-(2-羟基乙基)-4-甲基戊酰胺；
(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基-N-(2-氧代丙基)戊酰胺；
(2S)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰胺；
{[(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}乙酸；
{[(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}乙酸叔丁酯；
2-{[(2R)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}-2-甲基丙酸叔丁酯；
2-{[(2R)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}-2-甲基丙酸；
[(4-氨基-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-氧代丁酰基)氨基]乙酸叔丁酯；
[(4-氨基-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-氧代丁酰基)氨基]乙酸；
{[2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氨基}乙酸叔丁酯；
{[2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氨基}乙酸。
一些式I和式II化合物和一些其中间体在其结构中具有至少一个不对称中心。此不对称中心可以R或S构型存在，按照Pure Appli.Chem.(1976)，45，11-13中所描述的规则使用所述R和S符号。
术语“药学上可接受的盐”是指保持以上所识别的化合物的所要生物活性并且展现最小不合希望毒理学效应或不展现不合希望毒理学效应的盐或复合物。根据本发明的“药学上可接受的盐”包括式I和式II化合物能够形成的治疗活性的无毒碱性盐或酸性盐形式。
以游离形式存在的式I和式II化合物的酸加成盐形式可以通过用诸如以下的适当的酸处理游离碱来获得：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；或有机酸，诸如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、富马酸、马来酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、丹宁酸、扑姆酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲酸等(Handbook of Pharmaceutical Salts，P.Heinrich Stahal&Camille G.Wermuth(编著)，Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich，2002，329-345)。
以酸形式存在的式I和式II化合物的碱加成盐形式可以通过用诸如以下的适当的碱处理酸来获得：无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化钙、氨等；或有机碱，诸如L-精氨酸、乙醇胺、甜菜碱、苄星青霉素、吗啉等(Handbook of Pharmaceutical Salts，P.Heinrich Stahal&Camille G.Wermuth(编著)，Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich，2002，329-345)。
式I和式II化合物和其盐可以呈溶剂合物形式，所述溶剂合物形式包括在本发明范围内。此类溶剂合物包括例如水合物、醇化物等。
就本发明来说，提到化合物旨在涵盖呈各种可能异构形式和其混合物形式的化合物，除非特定地提到特定异构形式。
根据本发明的化合物可以不同多晶型形式存在。尽管上式中未明确指明，但此类形式旨在包括在本发明范围内。
本发明的化合物适用于治疗或预防可能存在涉及N-甲酰肽受体样-1受体的组分的病状。
在另一个实施方案中，提供包括含于药学上可接受的载体中的至少一种本发明化合物的药物组合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供用于治疗与N-甲酰肽受体样-1受体调节有关的病症的方法。
此类方法可以例如通过向有需要的受试者施用含有治疗有效量的至少一种本发明化合物的药物组合物来进行。
N-甲酰肽受体样-1受体调节剂的治疗功用是眼炎症疾病，包括但不限于湿性和干性年龄相关性黄斑变性(ARMD)、葡萄膜炎、干眼病、角膜炎、影响眼睛后部的过敏性眼睛疾病和病状，诸如黄斑病变和视网膜变性，包括非渗出性年龄相关性黄斑变性、渗出性年龄相关性黄斑变性、脉络膜新血管形成、糖尿病性视网膜病变(增生性)、早产儿视网膜病变(ROP)、急性黄斑神经视网膜病变、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、黄斑囊样水肿和糖尿病性黄斑水肿；感染性角膜炎、葡萄膜炎、疱疹性角膜炎、角膜血管生成、淋巴管生成、葡萄膜炎、视网膜炎和脉络膜炎，诸如急性多灶性鳞状色素上皮病变、白塞氏病(Behcet’s disease)、鸟枪弹样视网膜脉络膜病变、感染性(梅毒、莱姆病(lyme)、结核病、弓形体病)、中间葡萄膜炎(睫状体平坦部炎)、多灶性脉络膜炎、多发性一过性白点综合征(mewds)、眼结节病、后巩膜炎、匐行性脉络膜炎、视网膜下纤维化和葡萄膜炎综合征、福格特-小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-and Harada syndrome)；血管疾病/渗出性疾病，诸如视网膜动脉阻塞性疾病、视网膜中央静脉阻塞、黄斑囊样水肿、弥散性血管内凝血病、视网膜分支静脉阻塞、高血压眼底改变、眼缺血综合征、视网膜动脉微动脉瘤、考特氏病(Coat’s disease)、旁中心凹毛细血管扩张、半侧性视网膜静脉阻塞、视乳头静脉炎、视网膜中央动脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞、颈动脉疾病(CAD)、霜样树枝状血管炎、镰状红细胞性视网膜病变和其他血红蛋白病变、血管样条纹、家族性渗出性玻璃体视网膜病变和伊尔斯氏病(Eales disease)；外伤/手术病状，诸如交感性眼炎、葡萄膜炎视网膜疾病、视网膜脱离、外伤、术后角膜伤口愈合、由激光引起的病状、在手术期间由光动力疗法、光凝术、灌注不足引起的病状、辐射性视网膜病变和骨髓移植视网膜病变；增生性病症，诸如增生性玻璃体视网膜病变以及视网膜前膜和增生性糖尿病性视网膜病变；感染性病症，诸如眼组织胞浆菌病、眼弓蛔虫病、眼拟组织胞浆菌病综合征(POHS)、眼内炎、弓形体病、与HIV感染有关的视网膜疾病、与HIV感染有关的脉络膜疾病、与HIV感染有关的葡萄膜炎病、病毒性视网膜炎、急性视网膜坏死、进行性外部视网膜坏死、真菌性视网膜疾病、眼梅毒、眼结核病、弥漫性单侧亚急性视神经视网膜炎和蝇蛆病；遗传性病症，诸如色素性视网膜炎、与视网膜营养不良有关的全身性病症、先天性静止性夜盲、锥体营养不良、斯特格氏病(Stargardt’s disease)和眼底黄色斑点症、贝斯特氏病(Best’s disease)、图形样视网膜色素上皮细胞营养不良、X染色体连锁视网膜劈裂、索斯比氏眼底营养不良(Sorsby’s fundus dystrophy)、良性同心黄斑病变、比蒂氏结晶型营养不良(Bietti’s crystalline dystrophy)和弹性假黄瘤；视网膜裂孔/裂洞，诸如视网膜脱离、黄斑裂洞和巨大视网膜裂孔；肿瘤，诸如与肿瘤有关的视网膜疾病、先天性视网膜色素上皮肥大、后葡萄膜黑素瘤、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、脉络膜转移、视网膜和视网膜色素上皮联合性错构瘤、视网膜母细胞瘤、眼底血管增生肿瘤、视网膜星形细胞瘤和眼内淋巴瘤；和影响眼睛后部的其他混杂疾病，诸如点状内部脉络膜病变、急性后部多灶性鳞状色素上皮病变、近视性视网膜变性和急性视网膜色素上皮炎、全身性炎症疾病(诸如中风)、冠状动脉疾病、阻塞性气道疾病、HIV介导的反转录病毒感染、包括冠状动脉疾病的心血管病症、神经炎症、神经障碍、疼痛和免疫病症、哮喘、过敏性病症、炎症、全身性红斑狼疮、牛皮癣、CNS病症(诸如阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease))、关节炎、败血病、炎症肠病、恶病质、心绞痛、术后角膜炎症、睑炎、MGD、皮肤伤口愈合、烧伤、酒渣鼻、特应性皮炎、痤疮、牛皮癣、脂溢性皮炎、光化性角化病、病毒性疣、光老化类风湿性关节炎和相关炎症病症、脱发、青光眼、分支静脉阻塞、贝斯特氏卵黄状黄斑变性、色素性视网膜炎、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)和光感受器或RPE的任何其他变性疾病(Perretti，Mauro等Pharmacology&Therapeutics 127(2010)175-188)。
这些化合物适用于治疗具有通过N-甲酰肽受体样-1受体调节减轻的一系列病状和疾病的哺乳动物(包括人类)：包括但不限于治疗湿性和干性年龄相关性黄斑变性(ARMD)、糖尿病性视网膜病变(增生性)、早产儿视网膜病变(ROP)、糖尿病性黄斑水肿、葡萄膜炎、视网膜静脉阻塞、黄斑囊样水肿、青光眼、分支静脉阻塞、贝斯特氏卵黄状黄斑变性、色素性视网膜炎、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)和光感受器或RPE的任何其他变性疾病。
在本发明的另一个实施方案中，提供用于治疗与FPRL-1受体调节有关的病症的方法。此类方法可以例如通过向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种本发明化合物或其任何组合或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、晶体形式和个别异构体、对映异构体和非对映异构体来进行。
本发明涉及式I和式II化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗眼炎症疾病的药剂中的用途，所述眼炎症疾病包括但不限于：湿性和干性年龄相关性黄斑变性(ARMD)、葡萄膜炎、干眼病、角膜炎、影响眼睛后部的过敏性眼睛疾病和病状，诸如黄斑病变和视网膜变性，包括非渗出性年龄相关性黄斑变性、渗出性年龄相关性黄斑变性、脉络膜新血管形成、糖尿病性视网膜病变(增生性)、早产儿视网膜病变(ROP)、急性黄斑神经视网膜病变、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、黄斑囊样水肿和糖尿病性黄斑水肿；感染性角膜炎、葡萄膜炎、疱疹性角膜炎、角膜血管生成、淋巴管生成、葡萄膜炎、视网膜炎和脉络膜炎，诸如急性多灶性鳞状色素上皮病变、白塞氏病、鸟枪弹样视网膜脉络膜病变、感染性(梅毒、莱姆病、结核病、弓形体病)中间葡萄膜炎(睫状体平坦部炎)、多灶性脉络膜炎、多发性一过性白点综合征(mewds)、眼结节病、后巩膜炎、匐行性脉络膜炎、视网膜下纤维化和葡萄膜炎综合征、福格特-小柳-原田综合征；血管疾病/渗出性疾病，诸如视网膜动脉阻塞性疾病、视网膜中央静脉阻塞、黄斑囊样水肿、弥散性血管内凝血病、视网膜分支静脉阻塞、高血压眼底改变、眼缺血综合征、视网膜动脉微动脉瘤、考特氏病、旁中心凹毛细血管扩张、半侧性视网膜静脉阻塞、视乳头静脉炎、视网膜中央动脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞、颈动脉疾病(CAD)、霜样树枝状血管炎、镰状红细胞性视网膜病变和其他血红蛋白病变、血管样条纹、家族性渗出性玻璃体视网膜病变和伊尔斯氏病；外伤/手术病状，诸如交感性眼炎、葡萄膜炎视网膜疾病、视网膜脱离、外伤、术后角膜伤口愈合、由激光引起的病状、在手术期间由光动力疗法、光凝术、灌注不足引起的病状、辐射性视网膜病变和骨髓移植视网膜病变；增生性病症，诸如增生性玻璃体视网膜病变以及视网膜前膜和增生性糖尿病性视网膜病变；感染性病症，诸如眼组织胞浆菌病、眼弓蛔虫病、眼拟组织胞浆菌病综合征(POHS)、眼内炎、弓形体病、与HIV感染有关的视网膜疾病、与HIV感染有关的脉络膜疾病、与HIV感染有关的葡萄膜炎病、病毒性视网膜炎、急性视网膜坏死、进行性外部视网膜坏死、真菌性视网膜疾病、眼梅毒、眼结核病、弥漫性单侧亚急性视神经视网膜炎和蝇蛆病；遗传性病症，诸如色素性视网膜炎、与视网膜营养不良有关的全身性病症、先天性静止性夜盲、锥体营养不良、斯特格氏病和眼底黄色斑点症、贝斯特氏病、图形样视网膜色素上皮细胞营养不良、X染色体连锁视网膜劈裂、索斯比氏眼底营养不良、良性同心黄斑病变、比蒂氏结晶型营养不良和弹性假黄瘤；视网膜裂孔/裂洞，诸如视网膜脱离、黄斑裂洞和巨大视网膜裂孔；肿瘤，诸如与肿瘤有关的视网膜疾病、先天性视网膜色素上皮肥大、后葡萄膜黑素瘤、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、脉络膜转移、视网膜和视网膜色素上皮联合性错构瘤、视网膜母细胞瘤、眼底血管增生肿瘤、视网膜星形细胞瘤和眼内淋巴瘤；和影响眼睛后部的其他混杂疾病，诸如点状内部脉络膜病变、急性后部多灶性鳞状色素上皮病变、近视性视网膜变性和急性视网膜色素上皮炎、全身性炎症疾病(诸如中风)、冠状动脉疾病、阻塞性气道疾病、HIV介导的反转录病毒感染、包括冠状动脉疾病的心血管病症、神经炎症、神经障碍、疼痛和免疫病症、哮喘、过敏性病症、炎症、全身性红斑狼疮、牛皮癣、CNS病症(诸如阿尔茨海默氏病)、关节炎、败血病、炎症肠病、恶病质、心绞痛、术后角膜炎症、睑炎、MGD、皮肤伤口愈合、烧伤、酒渣鼻、特应性皮炎、痤疮、牛皮癣、脂溢性皮炎、光化性角化病、病毒性疣、光老化类风湿性关节炎和相关炎症病症、脱发、青光眼、分支静脉阻塞、贝斯特氏卵黄状黄斑变性、色素性视网膜炎、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)和光感受器或RPE的任何其他变性疾病。
在任何给定情况下化合物的实际施用量将由医师考虑诸如以下相关情况来决定：病状的严重性、患者的年龄和体重、患者的总体身体状况、病状的病因和施用途径。
患者将以诸如片剂、液体、胶囊、粉末等的任何可接受的形式经口施用化合物，或其他途径可以是合乎需要的或必需的，特别是如果患者受恶心之苦的话。此类其他途径可以毫无例外地包括经皮、非肠道、皮下、鼻内、通过植入支架、鞘内、玻璃体内、眼睛表面、眼睛背部、肌肉内、静脉内和直肠内递送模式。另外，配制物可以被设计成在给定时间内延迟活性化合物释放，或小心地控制在治疗过程期间在给定时间所释放药物的量。
在本发明的另一个实施方案中，提供包括含于药学上可接受的载体中的至少一种本发明化合物的药物组合物。短语“药学上可接受的”意味着载体、稀释剂或赋形剂必须与配制物的其他成分相容并且不对其接受者有害。
本发明的药物组合物可以固体、溶液、乳液、分散体、贴片、胶束、脂质体等形式使用，其中所得组合物含有与适合于肠道或非肠道应用的有机或无机载体或赋形剂混合的一种或多种本发明化合物作为活性成分。本发明化合物例如可以与用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳液、悬浮液和适合使用的任何其他形式的通常无毒的药学上可接受的载体组合。可以使用的载体包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶、明胶、甘露糖醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、角蛋白、胶态二氧化硅、马铃薯淀粉、尿素、中链长度甘油三酯、右旋糖酐和适合用于制造呈固体、半固体或液体形式的制剂的其他载体。另外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂和着色剂和香料。本发明化合物是以足以对过程或疾病状况产生所要效应的量包括在药物组合物中。
含有本发明化合物的药物组合物可以呈适合于经口使用的形式，例如呈片剂、锭剂、糖锭、水性或油性悬浮液、可分散性粉末或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊或糖浆或酏剂形式。旨在用于经口使用的组合物可以根据本领域中已知用于制造药物组合物的任何方法来制备，并且此类组合物可以含有一种或多种选自以下的试剂：甜味剂，诸如蔗糖、乳糖或糖精；调味剂，诸如薄荷油、冬青油或樱桃味调味剂；着色剂和防腐剂，以提供药学上精美并且可口的制剂。含有与无毒的药学上可接受的赋形剂混合的本发明化合物的片剂也可以通过已知方法制造。所使用的赋形剂可以是例如(1)惰性稀释剂，诸如碳酸钙、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；(2)造粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或褐藻酸；(3)粘合剂，诸如黄蓍胶、玉米淀粉、明胶或阿拉伯胶；和(4)润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以未涂覆包衣或其可以通过已知技术涂覆包衣以延迟崩解和在胃肠道中的吸收，并且从而在较长时期内提供持续作用。举例来说，可以使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯。
在一些情况下，用于经口使用的配制物可以呈硬胶囊形式，其中本发明化合物与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合。其还可以呈软明胶胶囊形式，其中本发明化合物与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
药物组合物可以呈无菌可注射悬浮液形式。此悬浮液可以使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂根据已知方法来配制。无菌可注射制剂还可以是含于无毒非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈1，3-丁二醇溶液形式。常规地使用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以使用任何温和固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯、脂肪酸(包括油酸)、天然存在的植物油(如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等)或合成的脂肪媒介物(如油酸乙酯)等。可以按需要并入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂等。
本发明的化合物还可以用于药物的直肠施用的栓剂形式进行施用。可以通过将本发明化合物与适合的在常温下为固体但在直肠空腔中液化和/或溶解以释放药物的非刺激性赋形剂(诸如可可脂、合成的聚乙二醇甘油酯)混合来制备这些组合物。
因为个别受试者可以在症状严重性方面呈现很大的不同，并且每一药物具有其独特的治疗特征，所以每一受试者所使用的精确施用模式和剂量由从业医师的判断来决定。
本文所描述的化合物和药物组合物适合用作哺乳动物(包括人类)的药剂，用于治疗对通过N-甲酰肽受体样-1(FPRL-1)受体的激动剂或功能性拮抗剂进行治疗起反应的疾病和/或减轻病状。因此，在本发明的其他实施方案中，提供用于治疗与N-甲酰肽受体样-1(FPRL-1)受体调节有关的病症的方法。此类方法可以例如通过向有需要的受试者施用含有治疗有效量的至少一种本发明化合物的药物组合物来进行。如本文所用，术语“治疗有效量”意味着药物组合物将在有需要的受试者中引起研究者、兽医、医生或其他临床医师所探寻的生物学或医学反应的量。在一些实施方案中，有需要的受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物是人类。
本发明还涉及制备式I化合物的方法。根据本发明的式I化合物可以类似于如合成有机化学领域技术人员所了解的常规方法来制备。以下阐述的合成方案1说明了如何可以制备根据本发明的化合物。
方案1
方案2
如方案1中所描绘制备式I化合物。如方案2中所描绘制备式II化合物。一般来说，使氨基酸的叔丁酯衍生物与被取代的苯基异氰酸酯反应以产生苯基脲衍生物。然后，在酸性条件下移除叔丁酯保护基以得到氨基酸脲。然后，通过在胺存在下用活化试剂(诸如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺(EDCI)和羟基苯并三唑(HOBt))处理化合物或通过本领域技术人员已知的其他方法来将羧酸基团转化成酰胺。在此阶段，本领域技术人员将了解，可以通过进行各种常见化学反应来制备属于本发明范围内的许多其他化合物。某些特定化学转化的细节提供于实施例中。
本领域技术人员将能够常规地改进和/或修改以下方案以合成由式I或式II涵盖的任何本发明化合物。
发明详述
应了解，前述总体描述和以下详细描述是示例性的并且仅说明而不限制所主张的本发明。如本文所用，除非另外特别陈述，否则单数的使用包括复数。
对本领域技术人员来说将轻易地显而易见的是一些本发明化合物可以含有一个或多个不对称中心，使得所述化合物可以对映异构以及非对映异构形式存在。除非另外特别指出，否则本发明范围包括所有对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物。一些本发明化合物可以与药学上可接受的酸或碱形成盐，并且本文所描述的所述化合物的此类药学上可接受的盐也在本发明范围内。
本发明包括所有药学上可接受的同位素富集化合物。任何本发明化合物均可以含有一种或多种富集的或不同于天然比率的同位素原子，诸如氘2H(或D)替代氢1H(或H)或使用13C富集材料替代12C等。N、O和S可以使用类似取代。使用同位素可以在本发明的分析以及治疗方面有帮助。举例来说，使用氘可以通过改变本发明化合物的代谢(速率)而增加体内半衰期。这些化合物可以根据通过使用同位素富集试剂所描述的制备方法来制备。
以下实施例仅用于说明的目的，并且不旨在以任何方式限制本发明，也不应将其视为以任何方式限制本发明。本领域技术人员应了解，可以改变和改进以下实施例，而不会超出本发明的精神或范围。
如对本领域技术人员来说将显而易见，个别异构形式可以通过以常规方式分离其混合物来获得。举例来说，在非对映异构体情况下，可以使用色谱分离。
用12.5版ACD产生化合物名称。一般来说，根据以下方法进行化合物表征，NMR光谱记录在300或600MHz Varian上并且在室温下获得。参考内部TMS或溶剂信号以ppm形式给出化学位移。
未描述合成的所有试剂、溶剂、催化剂均购自化学品供应商，诸如Sigma Aldrich、Fluka、Bio-Blocks、Combi-blocks、TCI、VWR、Lancaster、Oakwood、Trans World Chemical、Alfa、Fisher、Maybridge、Frontier、Matrix、Ukrorgsynth、Toronto、Ryan Scientific、SiliCycle、Anaspec、Syn Chem、Chem-Impex、MIC-scientific，Ltd；然而，一些已知中间体是根据已公开的程序制备。
通常，除非另外指明，否则通过中压液相色谱纯化本发明化合物。
实施例中使用以下缩写：
Et3N 三乙胺
CH2Cl2 二氯甲烷
CDCl3 氘化氯仿
MeOH 甲醇
CD3OD 氘化甲醇
Na2SO4 硫酸钠
DMF N，N二甲基甲酰胺
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺
HOBt 羟基苯并三唑
THF 四氢呋喃
ClCO2Et 氯甲酸乙酯
NH3 氨
以下合成方案说明如何可以根据本发明制备化合物。本领域技术人员将能够常规地改进和/或修改以下方案以合成由式II涵盖的任何本发明化合物。
实施例1
中间体1
(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-苯基丙酸叔丁酯
在25℃下，向L-苯基丙氨酸叔丁酯盐酸盐(100mg，0.41mmol)和6mL二氯甲烷的溶液中添加异氰酸4-溴-苯酯(81mg，0.41mmo1)和三乙胺(62mg，0.62mmol)。在25℃下搅拌所得混合物30分钟。将混合物浓缩并且通过中压液相色谱在硅胶上使用乙酸乙酯∶己烷(20∶80)纯化残余物，得到呈白色固体的中间体1。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.20-7.35(m，5H)，7.13-7.20(m，2H)，7.01-7.10(m，2H)，6.79(br.s.，NH)，5.52(br.s.，NH)，4.70(t，J＝6.2Hz，1H)，2.91(ddd，J＝19.0Hz，J＝6.0Hz，2H)，1.47(m，9H)。
以适当氨基酸为起始物质，以与实施例1中关于中间体1所描述的程序类似的方式从相应氨基酸制备中间体2、3和4。以下将结果描述于表1中。
表1
实施例2
中间体5
(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-苯基丙酸
将中间体1(60mg，0.15mmol)和0.5mL甲酸的溶液在25℃下搅拌3小时。将所得混合物用水(1mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩滤液。将残余物用二氯甲烷：己烷(1∶1)冲洗4次，得到呈白色固体的中间体5。
1H NMR(丙酮-d6，300MHz)δ：8.29(s，NH)，7.40-7.50(m，2H)，7.32-7.40(m，2H)，7.18-7.31(m，5H)，5.98(d，J＝7.9Hz，NH)，4.67(m，1H)，3.02(ddd，J＝19.0Hz，J＝6.0Hz，2H)。
以与实施例2中关于中间体5所描述的程序类似的方式从相应脲衍生物制备中间体6、7和8以及化合物1至6。以下将结果描述于表2中。
表2
实施例3
化合物7
{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-苯基丙酰基]氨基}乙酸叔丁酯
在25℃下，向中间体5(80mg，0.22mmol)和2mL无水DMF的溶液中添加EDCI(64mg，0.33mmol)、HOBt(45mg，0.33mmol)、甘氨酸叔丁酯(44mg，0.33mmol)和N-甲基吗啉(44mg，0.44mmol)。在25℃下搅拌所得混合物12小时。用水(1mL)淬灭混合物，并且用乙酸乙酯(20mL)萃取产物。将各层分离，并且将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩滤液。通过中压液相色谱在硅胶上使用乙酸乙酯∶己烷(40∶60)纯化所得产物，得到呈白色固体的化合物7。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.18-7.35(m，7H)，7.03(d，J＝8.5Hz，2H)，6.85(br.s.，1H)，4.69(t，J＝7.5Hz，1H)，3.74-3.96(m，2H)，2.98-3.19(m，2H)，1.42(s，9H)。
以与实施例3中关于化合物7所描述的程序类似的方式从相应脲衍生物制备化合物8至27和中间体9。以下将结果描述于表3中。
表3
实施例4
化合物28
(2S，3S)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-甲基戊酰胺
在氩气下，在-78℃下，向化合物11(50mg，0.13mmol)和5mL无水四氢呋喃的溶液中添加三乙胺(24mg，0.17mmol)和氯甲酸乙酯(17mg，0.16mmol)。在-78℃下搅拌混合物30分钟，并且然后将氨气鼓泡到反应烧瓶中1分钟。在25℃下搅拌所得混合物2小时。用水(1mL)淬灭反应物，并且用乙酸乙酯(20mL)萃取残余物。将各层分离，并且将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩滤液。通过中等压力色谱法在硅胶上使用甲醇：二氯甲烷(10∶90)洗脱剂纯化所得产物，得到呈白色固体的化合物28。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：7.33-7.40(m，2H)，7.26-7.33(m，2H)，4.05(d，J＝6.7Hz，1H)，3.85(q，J＝17.0Hz，2H)，1.78-1.91(m，1H)，1.54-1.69(m，1H)，1.16-1.33(m，1H)，0.99(d，J＝6.7Hz，3H)，0.92-0.98(m，3H)。
以与实施例4中关于化合物28所描述的程序类似的方式从相应酸衍生物制备化合物29至85以及中间体10至35。
表4
生物学数据
根据式II的化合物的生物活性阐述于下表5中。在(F12，10％FBS，1％PSA，400μg/ml遗传霉素和50μg/ml潮霉素)中培养稳定表达FPRL1的CHO-Gα16细胞，并且在(高葡萄糖DMEM，10％FBS，1％PSA，400μg/ml遗传霉素和50μg/ml潮霉素)中培养稳定表达FPR1的HEK-Gqi5细胞。一般来说，在实验前一天，在384孔透明底聚d-赖氨酸涂布板中每孔涂铺18,000个细胞。第二天，在FLIPRTetra上进行筛选化合物诱导的钙活性的分析。使用EP3和MultiPROBE机器人液体处理系统在384孔微板中制备药物板。在0.61到10,000nM范围内的浓度下测试化合物。结果以EC50(nM)和效能值表示。
表5