一种用于合成依匹哌唑的制备方法与流程

技术特征：

1.一种式(Ⅰ)所示的依匹哌唑(Ⅰ)的制备方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行：

(a)以4-硝基苯[b]噻吩为起始原料，将其溶于醇类有机溶剂A中，在催化剂作用下，在40～50℃℃温度下，压力为0.2～1MPa，反应3～8h,所得反应液经后处理得到式(Ⅱ)所示的化合物(Ⅱ)；所述催化剂为钯炭或者雷尼镍；所述催化剂的加入量以4-硝基苯[b]噻吩质量计为0.03～0.1g/g；所述醇类有机溶剂A为甲醇、乙醇或异丙醇；

(b)以7-羟基-1H-喹啉-2-酮为原料，溴氯丁烷为溴化剂，在缚酸剂作用下，在有机溶剂B或水中，在20～80℃下反应6～8h，所得反应液经后处理得到式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)；所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；所述7-羟基-1H-喹啉-2-酮、溴氯丁烷及缚酸剂的物质的量之比为1：1～1.5：1～2；所述有机溶剂B为丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；

(c)将步骤(b)所得式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)、二乙醇胺及碱性物质在有机溶剂C中混合均匀，在80～120℃下反应2～5h，反应产物经后处理得到式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)；所述碱性物质为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或几种；所述式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)、二乙醇胺及碱性物质的物质的量比为1：1～1.5：1～2；所述有机溶剂C为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；

(d)将步骤(c)所得式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)和有机碱溶于有机溶剂D中，滴加缩合剂甲磺酰氯，在20～80℃下反应6～8h，得到活性磺酸酯。向所述活性磺酸酯中加入式(Ⅱ)所示的化合物(Ⅱ)，在20～80℃下进行环合反应8～10h，反应产物经后处理得到式(Ⅰ)所示的依匹哌唑(Ⅰ)纯品；所述有机碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；所述式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)与有机碱、缩合剂、式(Ⅱ)所示的化合物(Ⅱ)的物质的量之比为1：5～6：2～3：0.9～1；所述有机溶剂D为二氯甲烷、氯仿、甲苯或四氢呋喃。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(a)中，所述醇类有机溶剂加入量A以4-硝基苯[b]噻吩计为4～8mL/g。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(b)中，所述有机溶剂加入量以B7-羟基-1H-喹啉-2-酮计为6～10mL/g。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(c)中，所述有机溶剂C加入量以式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)计为5～8mL/g。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(d)中，所述有机溶剂D的加入量以式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)计为8～12mL/g。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(a)中，所述反应产物后处理方法为：反应结束后，待温度降至室温，将反应液在氮气保护下抽滤，滤液经减压浓缩，得到化合物(Ⅱ)。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(b)中，所述反应产物后处理方法为：反应结束后，待温度降至室温，将反应液过滤，滤液浓缩回收部分有机溶剂B，向剩余残留物滴加水，析出固体，经搅拌，抽滤，水洗涤，抽干，真空干燥，即得到式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)粗品。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(c)中反应液的后处理方法为：反应完毕，将反应液冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入提取惰性有机溶剂E洗去不溶物，经水洗涤，干燥，脱溶，得到粘稠状物，加入析晶有机溶剂F溶解，搅拌下滴加酸，调Ph＝1～4，冷却析晶，得到纯的式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)；所述有机溶剂E为二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙酸乙酯；所述有机溶剂F选自乙醇、异丙醇、丙酮或四氢呋喃；所述酸为盐酸或硫酸。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(d)中反应液的后处理方法为：反应完毕，反应液经水洗，浓缩，得到残留物，向其中加入析晶有机溶剂G，结晶得到式(Ⅰ)所示的化合物(Ⅰ)粗品，所得粗品用醇类溶剂H淋洗，滴加酸在20～30℃下形成酸盐，所得盐用水溶解，加碱性物质调节pH为9～10，经水洗、抽滤、烘干得到目标产物；所述析晶有机溶剂G为乙酸乙酯、乙醇或异丙醇；所述成盐溶剂H选自甲醇、乙醇或异丙醇；所述成盐酸选自盐酸、硫酸、乙酸或草酸；所述碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。

10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行：(a)以4-硝基苯[b]噻吩为起始原料，将其溶于醇类有机溶剂A中，在催化剂作用下，在20～80℃温度下，压力为0.3～0.5MPa，反应3～8h,反应结束后，待温度降至室温，将反应液在氮气保护下抽滤，滤液经减压浓缩，得到化合物(Ⅱ)；所述催化剂为钯炭；所述催化剂的加入量以4-硝基苯[b]噻吩质量计为0.06g/g；所述醇类有机溶剂A为甲醇；所述醇类有机溶剂加入量A以4-硝基苯[b]噻吩计为4～8mL/g；

(b)以7-羟基-1H-喹啉-2-酮为原料，溴氯丁烷为溴化剂，在缚酸剂作用下，在有机溶剂B或水中，在50～60℃下反应6～8h，反应结束后，待温度降至室温，将反应液过滤，滤液浓缩回收部分有机溶剂B，向剩余残留物滴加水，析出固体，经搅拌，抽滤，水洗涤，抽干，真空干燥，即得到式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)粗品；所述缚酸剂为碳酸钾；所述7-羟基-1H-喹啉-2-酮、溴氯丁烷及缚酸剂的物质的量之比为1:1.2:1.5；所述有机溶剂B为丙酮；所述有机溶剂B加入量以B7-羟基-1H-喹啉-2-酮计为6～10mL/g；

(c)将步骤(b)所得式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)、二乙醇胺及碱性物质在有机溶剂C中混合均匀，在100～110℃下反应2～5h，反应完毕，将反应液冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入提取惰性有机溶剂E洗去不溶物，经水洗涤，干燥，脱溶，得到粘稠状物，加入析晶有机溶剂丙酮溶解，搅拌下滴加盐酸，调Ph＝2～3，在0～5℃条件下冷却析晶，得到纯的式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)；所述有机溶剂E为二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙酸乙酯；所述有机溶剂F选自乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃；所述酸为盐酸、硫酸或醋酸；所述碱性物质为碳酸钾；所述式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)、二乙醇胺及碱性物质的物质的量比为1:1.2:1.5；所述有机溶剂C为N,N-二甲基甲酰胺；所述有机溶剂C加入量以式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)计为5～8mL/g；

(d)将步骤(c)所得式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)和有机碱溶于有机溶剂D中，滴加缩合剂甲磺酰氯，在20～30℃下反应6～8h，得到活性磺酸酯。向所述活性磺酸酯中加入式(Ⅱ)所示的化合物(Ⅱ)，在40～80℃下进行环合反应8～10h，反应完毕，反应液经水洗，浓缩，得到残留物，向其中加入乙酸乙酯，在0～5℃条件下结晶得到式(Ⅰ)所示的化合物(Ⅰ)粗品，所得粗品用乙醇淋洗，滴加成盐酸在20～30℃下形成酸盐，所得盐用水溶解，加氢氧化钠调节pH为9～10，经水洗、抽滤、烘干得到目标产物；所述有机碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；所述式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)与有机碱、缩合剂、式(Ⅱ)所示的化合物(Ⅱ)的物质的量之比为1：6：2.4：0.95；所述有机溶剂D为二氯甲烷或氯仿；有机溶剂D的加入量以式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)计为8～12mL/g；所述成盐酸选自盐酸、硫酸、乙酸或草酸。