本发明涉及一种西地尼布的纯化方法，属于药物化学技术领域。
背景技术：
西地尼布的化学名称为：4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉(I)。
西地尼布是一种口服抗肿瘤药物，由美国阿斯利康公司正在研发的一种可能用于治疗癌症的口服化疗药物。西地尼布是一种用于治疗癌症的口服小分子多靶点受体络氨酸激酶抑制剂，对复发卵巢癌有着一定抗肿瘤作用，目前针对其他如脑胶质瘤、肺癌、乳腺癌和前列腺癌等实体瘤的多项临床研究仍在进行。
目前已有大量报道西地尼布的合成方法，但是现有文献中没有专门报道西地尼布纯化方面的方法。而常用的纯化方法是重结晶，重结晶的溶剂一般是四氢呋喃、甲醇、乙醇、甲苯。但是由于西地尼布在反应过程中容易发生部分聚合，形成二聚物或多聚物，常用的重结晶方法可以除掉西地尼布的一部分杂质，纯度达到90％以上，但是由于产物和其聚合物结构相似，化学性质相似，目前为止还没一种有效的纯化方法能够使得西地尼布的纯度达到99％或者更高纯度。
因此急需提出新的技术方案对西地尼布的纯化方法进行优化。
技术实现要素：
本发明的目的在于，提供一种新的西地尼布的纯化方法。基于硅胶柱层析是常用的有机物分离方法，通过选择含有机碱的洗脱液可有效抑制出峰拖尾问题，获得高纯度西地尼布产物。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
(a)层析柱制备，称取硅胶，用洗脱溶剂湿法装柱。
(b)将西地尼布粗品溶解在强溶解性溶剂中，加入硅胶层析中。
(c)向层析柱中加入含碱的洗脱溶剂进行洗脱，分段收集洗脱液。
(d)洗脱液经HPLC进行跟踪检测，混合脱溶，干燥，得到纯品西地尼布。
作为优选，步骤(a)中所述的硅胶是指100-500目硅胶。
作为优选，步骤(a)中所述的合适量的硅胶是指西地尼布粗品与所用硅胶的重量比是1：15-200。
作为优选，步骤(b)中所述的强溶解性溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈和丙酮中的1～2种。
作为优选，步骤(b)中所述的强溶解性溶剂质量为西地尼布粗品的1-100倍，优选1-10倍。
作为优选，步骤(c)中其所述的洗脱溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、乙醚、石油醚(60-90)、正己烷和正戊烷中的1～2种。
作为优选，步骤(c)中所述的碱为三乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、二乙基异丙级胺、氨水或氨气。
作为优选，步骤(c)中所述的碱与洗脱溶剂的体积比是1：10-1000，优选1：20-200。
作为优选，步骤(d)中，所述的西地尼布的干燥方式是真空干燥，温度50-60度。
上述西地尼布的纯化方法中，HPLC进行跟踪检测、脱溶收集得到大部分合格产品，其余少量的低纯度西地尼布可以作为层析原料继续进行纯化。
本发明具有的有益效果：
本发明的纯化方法可以去除大量杂质，大大提高西地尼布的纯度和收率，并且本发明所用到的有机溶剂可以回收再利用，适用于工业化生产。同时，本发明还具有无毒无害、环保安全，生产成本低廉的优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例一：
(a)层析柱制备，称取60g的100目硅胶，用石油醚湿法装柱。
(b)将2g西地尼布粗品(纯度83.7％)溶解在2mL四氢呋喃溶液中，加入2g硅胶，搅拌均匀后脱溶得到西地尼布粗品的硅胶固体混合物，然后硅胶固体混合物进行上柱。
(c)用石油醚/二氯甲烷(10：5)作为洗脱溶剂(添加1％(体积比)的三乙胺)进行洗脱。
(d)点板跟踪产物点出现，继续洗脱，分段收集，用HPLC进行跟踪检测纯度，合并合格收集液，减压浓缩至干，回收溶剂，干燥(真空干燥，60度)得1.20g白色纯品西地尼布(纯度99％)，收率为71.7％。低纯度的组分脱溶后作为层析原料再次纯化。
实施例二：
(a)层析柱制备，称取100g的硅胶，用正己烷湿法装柱。
(b)将2g西地尼布粗品(纯度83.7％)溶解在4mL丙酮溶液中，然后均匀滴加至层析柱顶层进行上柱。
(c)用正己烷/丙酮(10：3)作为洗脱溶剂(添加5％(体积比)的三乙胺)进行洗脱。
(d)点板跟踪产物点出现，继续洗脱，分段收集，用HPLC进行跟踪检测纯度，合并合格收集液，减压浓缩至干，回收溶剂，干燥(真空干燥，60度)得1.11g白色纯品西地尼布(纯度99％)，收率为66.3％。低纯度的组分脱溶后作为层析原料再次纯化。
实施例三：
(a)层析柱制备，称取40g的硅胶，用乙酸乙酯湿法装柱。
(b)将2g西地尼布粗品(纯度83.7％)溶解在10mL二氯甲烷溶液中，加入2g硅胶，搅拌均匀后脱溶得到西地尼布粗品的硅胶固体混合物，然后硅胶固体混合物进行上柱。
(c)用乙酸乙酯作为洗脱溶剂(添加1％(体积比)的氨水)进行洗脱。。
(d)点板跟踪产物点出现，继续洗脱，分段收集，用HPLC进行跟踪检测纯度，合并合格收集液，减压浓缩至干，回收溶剂，干燥(真空干燥，60度)得0.95g白色纯品西地尼布(纯度99％)，收率为56.7％。低纯度的组分脱溶后作为层析原料再次纯化。
实施例四：
(a)层析柱制备，称取80g的硅胶，用石油醚湿法装柱。
(b)将2g西地尼布粗品(纯度83.7％·)溶解在5mL四氢呋喃溶液中，加入2g硅胶，搅拌均匀后脱溶得到西地尼布粗品的硅胶固体混合物，然后硅胶固体混合物进行上柱。。
(c)用石油醚/四氢呋喃(2：1)作为洗脱溶剂(添加3％(体积比)的三甲胺)进行洗脱。
(d)点板跟踪产物点出现，继续洗脱，分段收集，用HPLC进行跟踪检测纯度，合并合格收集液，减压浓缩至干，回收溶剂，干燥(真空干燥，60度)得0.87g白色纯品西地尼布(纯度99％)，收率为51.9。低纯度的组分脱溶后作为层析原料再次纯化。
实施例五：
(a)层析柱制备，称取50g的硅胶，用石油醚湿法装柱。
(b)将2g西地尼布粗品(纯度83.7％)溶解在12mL乙腈溶液中，加入5g硅胶，搅拌均匀后脱溶得到西地尼布粗品的硅胶固体混合物，然后硅胶固体混合物进行上柱。
(c)用石油醚/乙酸乙酯(1：1)作为洗脱溶剂(添加2％(体积比)的三丁胺)进行洗脱。
(d)点板跟踪产物点出现，继续洗脱，分段收集，用HPLC进行跟踪检测纯度，合并合格收集液，减压浓缩至干，回收溶剂，干燥(真空干燥，60度)得0.76g白色纯品西地尼布(纯度99％)，收率为45.4％。低纯度的组分脱溶后作为层析原料再次纯化。
实施例六：
(a)层析柱制备，称取60g的硅胶，用乙酸丁酯湿法装柱。
(b)将2g西地尼布粗品(纯度83.7％)溶解在5mL四氢呋喃溶液中，加入2g硅胶，搅拌均匀后脱溶得到西地尼布粗品的硅胶固体混合物，然后硅胶固体混合物进行上柱。
(c)用乙酸丁酯作为洗脱溶剂(添加2％(体积比)的氨水)进行洗脱。
(d)点板跟踪产物点出现，继续洗脱，分段收集，用HPLC进行跟踪检测纯度，合并合格收集液，减压浓缩至干，回收溶剂，干燥(真空干燥，60度)得0.77g白色纯品西地尼布(纯度99％)，收率为45.9％。低纯度的组分脱溶后作为层析原料再次纯化。
实施例七：
(a)层析柱制备，称取120g的硅胶，用乙酸乙酯湿法装柱。
(b)将2g西地尼布粗品(纯度83.7％)溶解在5mL四氢呋喃溶液中，加入2g硅胶，搅拌均匀后脱溶得到西地尼布粗品的硅胶固体混合物，然后硅胶固体混合物进行上柱。
(c)用乙酸乙酯作为洗脱溶剂进行洗脱(逐步添加0.75％、1％、1.5％、2％2％(体积比)的三乙胺)。
(d)点板跟踪产物点出现，继续洗脱，分段收集，用HPLC进行跟踪检测纯度，合并合格收集液，减压浓缩至干，回收溶剂，干燥(真空干燥，60度)得1.03g白色纯品西地尼布(纯度99％)，收率为61.5％。低纯度的组分脱溶后作为层析原料再次纯化。
以上仅列举了本发明的优选实施方案，本发明的保护范围并不限制于此，本领域技术人员在本发明权利要求范围内所作的任何改变均落入本发明保护范围内。