一种7‑取代‑4‑芳基香豆素类化合物及其制备方法和应用与流程

技术特征：

1.一种7取代-4-芳基香豆素类化合物，其特征在于，其结构式为：

其中，R¹为甲基、乙基、丙基或氢；

R²为氢、单取代基或双取代基，其中单取代基为三氟甲氧基、三氟甲基、甲氧基、甲基、卤素或硝基，双取代基为三氟甲氧基、三氟甲基、甲氧基、甲基、卤素或硝基中的一种或两种；

R³为甲氧基、乙氧基、氨基、脂肪伯氨基、脂肪仲氨基、氮杂环、氨基酸或取代苯氨基；

X₁、X₂为C或N，且X₁、X₂不同时为N。

2.根据权利要求1所述的7取代-4-芳基香豆素类化合物，其特征在于：所述R³中取代苯氨基中的取代基为2-甲基-5-硝基、3-甲氧羰基、4-甲氧羰基、乙氧羰基、甲氨基羰基、二乙氨基羰基、4-甲基哌嗪基羰基、4-吗啉基羰基、2-二甲氨基-1-乙氨基羰基，3-甲氨基磺酰基、4-甲氨基磺酰基、二乙氨基磺酰基、4-甲基哌嗪基磺酰基、4-吗啉基磺酰基或2-二甲氨基-1-乙氨基磺酰基。

3.权利要求1或2所述的7-取代-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1：苯甲酸、取代苯甲酸、3-吡啶甲酸或4-吡啶甲酸，与乙醇经酯化反应生成酯，再与乙酸乙酯在NaOEt作用下发生Claisen酯缩合反应生成β酮酸酯；

步骤2：β酮酸酯与带有取代基的酚在酸催化作用下发生Pechmann缩合反应，得到4-芳基香豆素母核；

步骤3：4-芳基香豆素母核与氯乙酸乙酯通过Williamson反应生成带有4-芳基香豆素母核的醚，再经酯水解，得到带有4-芳基香豆素母核的酸；

步骤4：带有4-芳基香豆素母核的酸与醇、氨、脂肪伯胺、脂肪仲胺、氮杂环、氨基酸或取代苯胺经缩合反应得到7-取代-4-芳基香豆素类化合物。

4.根据权利要求3所述的7-取代-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1的具体操作为：称取苯甲酸、取代苯甲酸、3-吡啶甲酸或4-吡啶甲酸，加入无水乙醇中溶解，然后向其中滴加浓H₂SO₄，加热回流反应，反应结束后旋蒸除去乙醇，调节pH值至8～9，再用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相合并后用无水Na₂SO₄干燥，再旋蒸除去乙酸乙酯，得到苯甲酸乙酯、取代苯甲酸乙酯、3-吡啶甲酸乙酯或4-吡啶甲酸乙酯；

称取苯甲酸乙酯、取代苯甲酸乙酯、3-吡啶甲酸乙酯或4-吡啶甲酸乙酯，加入NaOEt和乙酸乙酯，加热回流反应，反应结束后旋蒸除去乙酸乙酯，调节pH值至8～9，再用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相合并后用无水Na₂SO₄干燥，再经硅胶柱色谱分离纯化，得到β酮酸酯。

5.根据权利要求3所述的7-取代-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2的具体操作为：称取β酮酸酯于反应容器中，加入带有取代基的酚和无水乙醇，冰浴条件下滴加浓H₂SO₄，室温下搅拌反应，反应结束后调节pH值至中性，析出固体，抽滤，滤饼烘干后重结晶，得到4-芳基香豆素母核。

6.根据权利要求3所述的7-取代-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3的具体操作为：以4-芳基香豆素母核、氯乙酸乙酯和无水K₂CO₃为原料，丙酮为溶剂，加热回流反应，反应结束后旋蒸除去丙酮，再加入H₂O，析出固体，抽滤，滤饼烘干，得到带有4-芳基香豆素母核的醚；

将带有4-芳基香豆素母核的醚用THF溶解，再加入LiOH·H₂O和H₂O，室温下搅拌反应，反应结束后旋蒸除去THF，加入冰水，用HCl酸化至pH值为2～3，析出固体，抽滤，滤饼烘干，得到带有4-芳基香豆素母核的酸。

7.根据权利要求3所述的7-取代-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤4的具体操作为：称取带有4-芳基香豆素母核的酸与醇、氨、脂肪伯胺、脂肪仲胺、氮杂环、氨基酸或取代苯胺，以二氯甲烷为溶剂，加入缩合剂DCC、EDCI或TBTU，室温下搅拌反应，反应结束后加入水，用二氯甲烷萃取，萃取的有机相用无水Na₂SO₄干燥，再经柱色谱分离纯化，得到7-取代-4-芳基香豆素类化合物。

8.权利要求1或2所述的7-取代-4-芳基香豆素类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

9.如权利要求8所述的应用，其特征在于：所述的7-取代-4-芳基香豆素类化合物在制备抗结肠癌药物、抗乳腺癌药物和/或抗肺癌药物中的应用。

10.如权利要求8所述的应用，其特征在于：所述的7-取代-4-芳基香豆素类化合物添加辅料制成片剂、胶囊剂、软胶囊剂或注射剂，其中每片、每粒或每支制剂中含有10～500mg的7-取代-4-芳基香豆素类化合物；所述的辅料包括添加剂、稳定剂、增溶剂、润滑剂、崩解剂中的一种或几种。