芳香烃受体调节剂的制作方法

本发明属于抗肿瘤化合物技术领域，涉及一类具有调节芳香烃受体(ahr)活性的化合物及其药学上可接受的盐。

背景技术：

由于环境以及生活方式的变化，癌症发病率日趋升高，加上其较高的致死率，严重威胁人类健康。虽然在某些癌症的医学治疗方面取得了显著的进步，靶向药物及免疫治疗大大提高了患者的生存率，但是在过去的20年里，所有癌症患者的总的5年生存率仅提高了月10％。而且由于恶性肿瘤的耐药性或以不受控制方式的转移和快速生长，使得癌症的发现与治疗极其困难。

芳香烃受体(ahr，arylhydrocarbonreceptor)是一类能够感受外界环境中的异质物(xenobiotic)刺激，并介导毒性反应的胞内转录调控因子。激活后的ahr能够调控许多染色体上基因的表达，并促进对异质物的分解。之前的研究发现该信号还参与一些重要的生物学过程，如信号转导、细胞分化、细胞凋亡等。ahr与免疫调节的关系也是一直以来研究的热点，此前的研究表明ahr能够参与t细胞、巨噬细胞以及dc的分化与功能，另外，在器官移植后的免疫排斥反应中ahr也具有关键的作用。研究发现，利用dioxin激活小鼠体内的ahr，能够降低小鼠在病毒感染后的存活率，病毒特异性cd8t细胞的分化与增殖速率也受到了影响。再比如下列化合物中，dim及其衍生物具有抑制肿瘤活性(breastcancerres.treat.2001，66，147)，dim目前处于ii期临床研究，用于治疗前列腺癌和子宫颈癌。天然产物icz和ficz都是ahr激动剂，可以抗哮喘(chem.rev.，2002，102，4303；chem.rev.，2012，112，3193；j.biol.chem.2009，284，2690)。malassezin(bioorg.med.chem.2001，9，955)。氨基黄酮(aminoflavonone)由nci开发，处于i期临床。3-羟甲基吲哚(indole-3-carbinol)处于ii期临床，用做化学保护剂及免疫兴奋剂。phortress是pharminoxuniv.ofnottingham开发的ahr激动剂，i期临床用于实体瘤的治疗(br.j.cancer，2003，88，599；mol.cancerther.2004，3，1565)。丹参酮i(tanshinonei)是一个天然的ahr配体，用于抗肿瘤化学保护剂(toxicolapplpharmacol.2011apr1；252(1)：18-27)。2-(吲哚乙酰-3-基)呋喃(foodchem.2011，127，1764-1772)。ite一个天然的内源性ahr激活剂，具有抗肝癌、前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌(proc.natl.acad.sci.2002，99，14694-9；cn102573470；wo2016040553)。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种新的具有ahr活性的如式(i)所示的芳香烃受体调节剂，及其药学上可接受的盐，

r′为h、cn、ch2(oh)r0、cmh2m+1、cnh2n-1、cnh2n-3、其中w0为o或nh；w1为连接键、c(r0)2、c(r0)2o、c(r0)2oc(r0)2或c(r0)2oc(r0)2c(r0)2；当w为c、s或s(o)时，w2为连接键、o、nr0、ch(n(r0)2)或och2c(o)；当w为p(or0)时，w2为o或nr0；各r0独立地为h、cmh2m+1、cmh2m+1oc(o)、cmh2m+1-rxr、cmh2m+1oc(o)cmh2m、(环状c4h8no)cmh2m、ch3(och2ch2)u或者ch3(och2ch2)uoch2；

两ra独立地为h或两ra共同形成＝o、＝n-cn或＝n-w3-r1，w3为o或nh，r1为h、cmh2m+1、cmh2m+1c(o)、cmh2m+1oc(o)或cmh2m+1s(o)1～2；

a为未取代的或1～3个r取代的c6～c10芳环、或者为未取代的或1～3个r取代的杂1～5个选自n、o和s杂原子的c2～c10杂芳环或杂1～3个选自n、o和s杂原子的含有c＝n的4～7元非芳香杂环；

q为r，或者为未取代的或1～3个r取代的c6～c10芳环，或者为未取代的或1～3个r取代的杂1～5个优选1～3个更优选2～3选自n、o和s杂原子的3～10元优选4～7元更优选5～6元杂环优选杂芳环；

r为与c连接的rc或与n连接的rn，其中各个rc独立地为x、cn、r″、-y-or″、-y-c(o)r″、-y-oc(o)r″、-y-c(o)or″、-y-oc(o)or″、-y-nr″2、-y-c(o)nr″2、-y-nr″c(o)r″、-y-nr″c(o)nr″2、-y-oc(o)nr″2、-y-nr″c(o)or″、-y-s(o)1～2r″、-y-s(o)1～2nr″2或-y-nr″s(o)1～2r″；各个rn独立地为cn、r″、-y-or″、-y-c(o)r″、-y-oc(o)r″、-y-c(o)or″、-y-oc(o)or″、-y-nr″2、-y-c(o)nr″2、-y-nr″c(o)r″、-y-nr″c(o)nr″2、-y-oc(o)nr″2、-y-nr″c(o)or″、-y-s(o)1～2r″、-y-s(o)1～2nr″2或-y-nr″s(o)1～2r″；

r″为h、d、cmh2m+1、cnh2n-1、cnh2n-3、cmh2m+1-rxr、cnh2n-1-sxs或cnh2n-3-txt；

y为连接键、-cmh2m-、-cnh2n-2-、-cnh2n-4-、-cmh2m-ixi-、-cnh2n-2-jxj-或-cnh2n-4-kxk-；

m＝1～8，n＝2～8，u＝1～5，r≤2m+1，s≤2n-1，t≤2n-3，i≤2m，j≤2n-2，k≤2n-4，x为卤素；优选地，m＝1～5更优选＝1～3，n＝2～6更优选＝2～4，u＝1～4更优选1～3，x为f、cl或br。

其中，(环状c4h8no)cmh2m中的环状c4h8no为六元环，n和o处于间位或对位，优选n取代吗啡啉。

cmh2m+1、cmh2m+1-rxr、-cmh2m-和-cmh2m-ixi-可以是直链的也可以是含有支链的饱和烃基，cnh2n-1、cnh2n-1-sxs、-cnh2n-2-和-cnh2n-2-jxj-可以是直链的也可以是含有支链的烯烃基，cnh2n-3、cnh2n-3-txt、-cnh2n-4-和-cnh2n-4-kxk可以是直链的也可以是含有支链的炔烃基。

当n＝3～8时，cnh2n-1、cnh2n-1-sxs、-cnh2n-2-和-cnh2n-2-jxj-还可以是环烷烃基。当n＝5～8时，cnh2n-3、cnh2n-3-txt、-cnh2n-4-和-cnh2n-4-kxk还可以是双烯烃基或环状烯烃基。

本发明的一些较佳实施例中，a为此时式(i)变为式(i1)，

式(i1)中，a1、a2和a3三者之一为o、s或n(r)，其他二者分别独立地为c(r)或n，具体分三种情形，即若a1为o、s或n(r)，a2和a3分别独立地为c(r)或n；若a2为o、s或n(r)，a1和a3分别独立地为c(r)或n；若a3为o、s或n(r)，a1和a2分别独立地为c(r)或n。

本发明在式(i1)的基础上进一步优选的，a1、a2和a3三者之一为o、s或n(r)，其他二者分别独立地为n，此时a1、a2和a3三者均为杂原子。而在此基础上更进一步优选的，a3固定为n，此时式(i1)变为式(ia)，

式(ia)中，a1为o、s或n(r)，a2为n；或者a2为o、s或n(r)，a1为n。

本发明在式(i1)的基础上还可进一步优选的，a2为ch，此时式(i1)变为式(ib)，

式(ib)中，a1为n或c(r)，a3为o、s或n(r)；或者a1为o、s或n(r)，a3为n或c(r)。

本发明在式(i1)的基础上还可进一步优选的，a1为n，a3为c(r)，两ra共同形成＝n-w3-r1或者独立地为h，此时式(i1)变为式(ic)或(id)，

式(ic)和(id)中，a2为o、s或n(r)。

本发明在式(i1)的基础上还可进一步优选的，a1为n，a3为c(r)，r′为此时式(i1)变为式(ie)，

式(ie)中，a2为o、s或n(r)。

本发明在式(i1)的基础上还可进一步优选的，a1为n，a3为c(r)，r′为此时式(i1)变为式(if)，

式(if)中a2为o、s或n(r)，各r0独立地为h或ac。

本发明的一些较佳实施例中，q为b1、b2、b3和b4四者之一为o、s或n(r)，其他三者分别独立地为c(r)或n，即

b1为o、s或n(r)，b2、b3和b4分别独立地为c(r)或n；

或者b2为o、s或n(r)，b1、b3和b4分别独立地为c(r)或n；

或者b3为o、s或n(r)，b1、b2和b4分别独立地为c(r)或n；

或者b4为o、s或n(r)，b1、b2和b3分别独立地为c(r)或n。

本发明的一些较佳实施例中，q为b5～b9为c(r)，即q为苯环；或者b5～b9之一或之二为n，其他的分别独立地为c(r)，即

q还可为吡啶环，此时b5为n，b6～b9分别独立地为c(r)；或b6为n，b5、b7～b9分别独立地为c(r)；或b7为n，b5、b6、b8和b9分别独立地为c(r)；

q还可为哒嗪环，此时b5、b6为n，b7～b9分别独立地为c(r)；或b6和b7为n，b5、b8和b9分别独立地为c(r)；

q还可为嘧啶环，此时b5和b7为n，b6、b8和b9分别独立地为c(r)；

q还可为吡嗪环，此时b5和b8为n，b6、b7和b9分别独立地为c(r)。

本发明在式(i1)的基础上还可进一步优选的，a1为n，a2为s，a3为ch，q为5元杂芳环，此时式(i)变为式(ig)

其中，b2、b3或b4之一为o、s或n(r)，其他为c(r)或n，即

若b2为o、s或n(r)，b3和b4分别独立地为c(r)或n；

若b3为o、s或n(r)，b2和b4分别独立地为c(r)或n；

若b4为o、s或n(r)，b2和b3分别独立地为c(r)或n。

本发明在式(i1)的基础上还可进一步优选的，a1为n，a2为s，a3为ch，q为5元杂环，此时式(i)变为式(ih)

b4为o、s或n(r)。

本发明的一些较佳实施例中，a为杂有n和s的非芳香杂环，q为r，此时式(i)变为式(i2)

本发明的一些较佳实施例中，a为此时式(i)变为式(i3)，

式(i3)中，z1～z5为c(q)，即a为苯环；

或者，z1～z5之一或之二为n，其他的分别独立地为c(q)，即

a还可为吡啶环，此时z1为n，z2～z5分别独立地为c(q)；或z2为n，z1、z3～z5分别独立地为c(q)；或z3为n，z1、z2、z4和z5分别独立地为c(q)；

a还可为哒嗪环，此时z1和z2为n，z3～z5分别独立地为c(q)；或z2和z3为n，z1、z4和z5分别独立地为c(q)；

a还可为嘧啶环，此时z1和z3为n，z2、z4和z5分别独立地为c(q)；

a还可为哌嗪环，此时z1和z4为n，z2、z3和z5分别独立地为c(q)；

或者，z1～z5中相邻的两个为c(q)一起共同形成5～6元碳环或杂1～3个选自n、o和s杂原子的5～6元杂环，其他三者分别独立地为c(q)，或者其他三者之二分别独立地为c(q)剩下一个为n，或者其他三者之一为c(q)剩下两个为n；按成环的位置分类进行描述具体分以下两种情形：当z1和z2为c(q)并形成5～6元碳环或杂1～3个杂原子选自n、o和s杂原子的5～6元杂环时，z3～z5分别独立地为c(q)，或者z3和z4分别独立地为c(q)而z5为n，或者z3和z5分别独立地为c(q)而z4为n，或者z4和z5分别独立地为c(q)而z3为n，或者z3为c(q)而z4和z5为n，或者z4为c(q)而z3和z5为n，或者z5为c(q)而z3和z4为n；当z2和z3为c(q)并形成5～6元碳环或杂1～3个杂原子选自n、o和s杂原子的5～6元杂环时，z1、z4和z5分别独立地为c(q)，或者z1和z4分别独立地为c(q)而z5为n，或者z1和z5分别独立地为c(q)而z4为n，或者z4和z5分别独立地为c(q)而z1为n，或者z1为c(q)而z4和z5为n，或者z4为c(q)而z1和z5为n，或者z5为c(q)而z1和z4为n。

本发明的一些较佳实施例中，r′为w1为连接键、c(r0)2o或c(r0)2oc(r0)2；w2为o或ch(n(r0)2)r0。

在具体的实施例中，各个独立的官能团或取代基可在描述的范围内任意选择以及组合，比如

式(i)中r′可为下列取代基之一：

式(i1)中的可为下列取代基之一：

式(ib)中的可为下列取代基之一：

式(ic)～(if)中的可为下列取代基之一：

满足式(ia)的化合物可为

满足式(ib)的化合物可为

满足式(ic)的化合物可为

满足式(id)的化合物可为

满足式(ie)的化合物可为

满足式(if)的化合物可为

满足式(ig)的化合物可为

满足式(ih)的化合物可为

满足式(i1)的化合物还可为

满足式(i2)的化合物可为

满足式(i3)的化合物可为

本发明式(i)所示的芳香烃受体调节剂分为如下5类化合物：

其中，式(ia)～式(if)的合成流程如下所示：

步骤一，原料s(吲哚或者吲哚衍生物)和酰卤化合物(clc(o)aq)、醇类或烯类化合物经傅氏反应得到吲哚3位取代的目标化合物ia；

步骤二，目标化合物ia中与r′x或r′oh反应得到目标化合物ib；

步骤三，目标化合物ia或目标化合物ib与h2nw3r1反应得到目标化合物ic或目标化合物id；

步骤四，目标化合物ia或目标化合物ib经过还原反应得到目标化合物ie或目标化合物if。

本发明的积极进步效果：本发明的式(i)的化合物可结合至ahr，调控由ahr控制的那些功能和信号通路，从而影响着癌细胞的生长与增殖以及肿瘤细胞的侵袭力。式(i)所示的化合物的药物组合物能够用作ahr抑制剂或非组成型ahr激动剂(non-constitutiveahragonists)，可用于抑制癌细胞生长，抑制肿瘤细胞的转移和侵袭。

具体实施方式

实施例1化合物1-1和化合物1-2

中间体1a的合成

向boc-l-缬氨酸(0.8g，3.68mmol)的二氯甲烷和水(12ml/12ml)的悬浮液中，在搅拌状态下加入碳酸氢钠(1.546g，18.411mmol)及四丁基溴化铵(0.237g，0.736mmol)，冷却至0℃以下，将氯甲基氯磺酸酯(0.91g，5.52mmol)慢慢的滴加到反应液中，然后搅拌过夜。反应液用二氯甲烷萃取2次，有机相用水、饱和食盐水各洗1次，再用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析(pe/ea＝20/1)纯化，得油状的中间体1a(0.97g，收率99％)。

化合物1-1的合成

向原料s1(1g，3.763mmol)的二甲基甲酰胺(dmf)(10ml)溶液中在搅拌状态下分批次加入氢化钠(0.165g，4.139mmol)，然后升温至40℃反应1小时，降至室温，慢慢滴加中间体1a(0.97g，3.6mmol)的dmf(2ml)溶液，室温搅拌过夜。将反应液倒入60ml的冰水中，过滤得粗品，粗品用硅胶柱层析(pe/ea＝20/1～10/1)纯化得到化合物1-1(0.5g，收率28％)。ms(esi)m/z：516[m+1]⁺。

化合物1-2的合成

将化合物1-1(0.5g，0.97mmol)溶于二氧六环(2ml)中，滴加氯化氢二氧六环溶液(5ml)，室温反应过夜，过滤得到化合物1-2(0.24g，收率55％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.24(s，1h)，8.94(s，1h)，8.41(brs，3h)，8.35(d，j＝7.6hz，1h)，7.81(d，j＝7.6hz，1h)，7.39～7.47(m，2h)，6.63(d，j＝10.8hz，1h)，6.58(d，j＝10.8hz，1h)，4.02(d，j＝7.6hz，1h)，3.94(s，3h)，2.07～2.12(m，1h)，0.84(d，j＝7.2hz，1h)，0.80(d，j＝7.2hz，1h)。ms(esi)m/z：416[m+1]⁺。

实施例2化合物2-1和化合物2-2

中间体2a的合成

方法同中间体1a的合成，由boc-l-叔亮氨酸(2g，8.647mmol)制得油状的中间体2a(2.3g，收率95％)。

化合物2-1的合成

方法同化合物1-1的合成，由中间体2a(1g，3.6mmol)制得化合物2-1(1.4g，收率74％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.24(s，1h)，8.50～8.52(m，1h)，8.46(s，1h)，7.57～7.60(m，1h)，7.39～7.43(m，1h)，6.42(d，j＝11.2hz，1h)，6.17(d，j＝11.2hz，1h)，5.05(d，j＝9.2hz，1h)，4.10(d，j＝8.4hz，1h)，4.04(s，3h)，1.42(s，9h)，0.83(s，9h)。ms(esi)m/z：530[m+1]⁺。

化合物2-2的合成

方法同化合物1-2的合成，由化合物2-1(1.4g，2.6mmol)制得化合物2-2(0.85g，收率70％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.24(s，1h)，8.94(s，1h)，8.36(d，j＝7.2hz，1h)，8.27(brs，3h)，7.82(d，j＝7.6hz，1h)，7.39～7.47(m，2h)，6.61(s，1h)，3.93(s，3h)，3.86(s，3h)，0.89(s，9h)。ms(esi)m/z：430[m+1]⁺。

实施例3化合物3

中间体3a的合成

称取羟基乙酸甲酯(3g，33.3mmol)，加入二氯甲烷(50ml)和多聚甲醛(1.3g，43.3mmol)，降温到-20℃以下，持续通入现制的氯化氢气体，保持-20℃反应30分钟，撤去氯化氢气体，加入无水硫酸镁和无水硫酸钠，继续保温反应1小时，室温过夜。过滤除去固体，母液室温下浓缩至干后经硅胶柱层析纯化得到中间体3a(1.2g，收率26％)。

化合物3的合成

方法同化合物1-1的合成，由原料s1(286mg，1mmol)及中间体3a(500mg，3.6mmol)制得淡黄色固体化合物3(280mg，收率74％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.19(s，1h)，8.55～8.56(m，1h)，8.45(s，1h)，7.63～7.65(m，1h)，7.41～7.45(m，2h)，5.82(s，2h)，4.12(s，2h)，4.03(s，3h)，3.77(s，3h)。ms(esi)m/z：389[m+1]⁺。

实施例4化合物4-1和化合物4-2

化合物4-1的合成

向boc-l-缬氨酸(2.17g，10mmol)的dmf(20ml)溶液中加入原料s1(2.86g，10mmol)，搅拌下加入hatu(4.56g，12mmol)及diea(2.6g，20mmol)，搅拌过夜。反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用水、饱和盐水各洗涤1次，再用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析(pe/ea＝4/1)纯化得到化合物4-1(3.01g，收率62％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.75(s，1h)，8.48～8.55(m，3h)，7.47～7.52(m，2h)，5.44(d，j＝8.8hz，1h)，5.27(dd，j＝4.0，8.8hz，1h)，4.05(s，3h)，2.37～2.42(m，1h)，1.48(s，9h)，1.25(d，j＝6.8hz，3h)，1.01(d，j＝6.4hz，3h)。ms(esi)m/z：508[m+23]⁺。

化合物4-2的合成

方法同化合物1-2的合成，由化合物4-1(486mg，1mmol)制得化合物4-2(348mg，收率77％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.56(s，1h)，9.04(s，1h)，8.81(brs，3h)，8.46～8.48(m，1h)，8.35～8.37(s，1h)，7.54～7.60(m，2h)，5.01(d，j＝4.8hz，1h)，3.99(s，3h)，2.42～2.47(m，1h)，1.17(d，j＝6.8hz，3h)，1.07(d，j＝6.8hz，3h)。ms(esi)m/z：386[m+1]⁺。

实施例5化合物5

中间体5a的合成

三乙二醇单甲醚(2.0g，12.2mmol)溶解在四氢呋喃(20ml)中，搅拌下加入三光气(1.8g，6.1mmol)，冰浴降温至零度，缓慢滴入吡啶(1.5g，19.0mmol)，室温反应1小时。过滤，母液减压浓缩得到无色液体中间体5a(2.1g，收率75.9％)。

化合物5的合成

原料s-1(2.0g，7.0mmol)溶解在四氢呋喃(80ml)中，滴入三乙胺(1.5g，14.9mmol)，冰浴降温至零度，滴入中间体5-1(2.1g，9.3mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)，室温反应1小时。倒入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，粗品用硅胶柱层析(pe/ea＝3/1)纯化得白色固体化合物5(2.5g，收率75.8％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.56(s，1h)，8.49(s，2h)，8.33～8.24(m，1h)，7.51～7.39(m，2h)，4.75～4.67(m，2h)，4.03(s，3h)，4.01～3.94(m，2h)，3.80(dd，j＝5.9，3.4hz，2h)，3.74～3.69(m，2h)，3.67～3.62(m，2h)，3.53～3.48(m，2h)，3.35(s，3h)。lcms(esi)m/z：477.2[m+1]+。

实施例6化合物6

中间体6a的合成

将三乙二醇单甲醚(10g，60.9mmol)溶于四氢呋喃(100ml)中，0℃下分批加入钠氢(3.2g，60％含量，79.17mmol)，加完后室温搅拌1h，滴入溴乙酸乙酯(20.1g，122mmol)，室温反应3h，直接向反应液中加入水(100ml)，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥并减压浓缩至干。然后加水(100ml)和氢氧化钠固体(3g，73mmol)，室温搅拌1h，用乙酸乙酯萃取2次，水相用稀盐酸调节至ph＝2～3，再用二氯甲烷/异丙醇(v/v＝10∶1)混合溶剂萃取5次，有机相用无水硫酸钠干燥并减压浓缩干得粗品，粗品经硅胶柱层析(dcm∶ch3oh＝100∶1～20∶1)纯化得化合物6a(10g，收率74％)。

中间体6b的合成

将化合物6a(2g，8.99mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，加入碳酸氢钠(3.1g，36mmol)、四丁基溴化铵(289mg，0.899mmol)和水(20ml)。降温到0℃以下，滴入氯甲基氯磺酸酯(1.48g，8.99mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，室温搅拌过夜，静置分层，水相用二氯甲烷萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥并减压浓缩干得粗品，粗品经硅胶柱层析(dcm∶ch3oh＝50∶1)纯化得油状液体6b(300mg，收率12.3％)。lcms(esi)m/z：271[m+1]⁺。

化合物6的合成

将原料s1(1g，3.49mmol)溶于dmf(15ml)中，0℃下加入氢化钠(153mg，60％含量，3.84mmol)，加完后搅拌10min，升温至50℃搅拌1h，冷却到室温，加入化合物6b(0.944mg，3.49mmol)室温反应4h，加入水和二氯甲烷，并用二氯甲烷萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥并减压浓缩干得粗品，粗品经硅胶柱层析(ch3oh：dcm＝0-2％)纯化得化合物6(650mg，收率35.8％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.25(s，1h)，8.52～8.54(m，1h)，8.46(s，1h)，7.59～7.61(m，1h)，7.41～7.44(m，2h)，6.32(s，2h)，4.21(s，2h)，4.04(s，3h)，3.70～3.72(m，2h)，3.65～3.68(m，2h)，3.60～3.64(m，6h)，3.52～3.54(m，2h)，3.37(s，3h)。lcms(esi)m/z：521[m+1]⁺。

实施例7化合物7

中间体7a的合成

方法同6a，起始原料为中间体6a。收率75％。lcms(esi)m/z：337.2[m+1]⁺。

中间体7b的合成

将中间体7a(3.4g，10mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(5ml)，室温搅拌过夜，减压浓缩至干，粗品经硅胶柱层析(ch3oh：dcm＝0-2％)纯化得油状物7b(2.6g，收率76％)。lcms(esi)m/z：281.2[m+1]⁺。

化合物7

方法同化合物6。收率55％。¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.20(s，1h)，8.50～8.52(m，1h)，8.44(s，1h)，7.53～7.56(m，1h)，7.40～7.42(m，2h)，6.31(s，2h)，4.70(s，2)，4.25(s，2h)，4.02(s，3h)，3.63～3.71(m，10h)，3.53～3.55(m，2h)，3.37(s，3h)。lcms(esi)m/z：579.2[m+1]⁺。

实施例8化合物8

中间体8a的合成

将原料s2(188mg，1mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，滴加1滴dmf，冷却到0-5℃，滴加草酰氯(151mg，1.2mmol)，移去冰浴，室温搅拌1小时。减压浓缩至干，加入二氯甲烷(20ml)溶解，减压浓缩至干得中间体8a，直接用于下一步反应。

化合物8的合成

将中间体8a(1mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液滴入到含有无水三氯化铝(164mg，1.2mmol)的二氯甲烷(30ml)悬浊液中，搅拌2小时，将吲哚(143mg，1.2mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液慢慢滴入上述反应液中，反应过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相用饱和盐水洗涤，在用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析(pe/ea＝4/1)纯化得浅黄色固体化合物8(120mg，收率42％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.4(brs，1h)，9.05(s，1h)，8.28～8.30(m，1h)，7.62～7.64(m，1h)，7.32～7.37(m，2h)，4.00(s，3h)。ms(esi)m/z：288.0[m+1]⁺。

实施例9～18化合物9～18

化合物9～18制备方法同实施例8，分别使用对应的酸代替原料s-2，其他原料同实施例8。

化合物9：ms(esi)m/z：271.1[m+1]⁺。

化合物10：¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.79(brs，1h)，8.41～8.43(m，1h)，8.24(s，1h)，7.98(d，j＝2.8hz，1h)，7.48～7.50(m，1h)，7.31～7.37(m，2h)，3.37～3.43(m，1h)，1.49(d，j＝6.8hz，6h)。

化合物11：¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.49(brs，1h)，9.09(s，1h)，8.70(s，1h)，8.29～8.34(m，1h)，7.58～7.60(m，1h)，7.29～7.34(m，2h)，3.98(s，3h)。

化合物12：¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.73(brs，1h)，8.50～8.35(m，1h)，7.83(d，j＝3.1hz，1h)，7.55～7.41(m，1h)，7.43～7.31(m，2h)，6.96(d，j＝4.1hz，1h)，6.69(d，j＝4.2hz，1h)，4.25(s，3h)，3.90(s，3h)。

化合物13：¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.56(brs，1h)，9.06(s，1h)，7.94(dd，j＝2.8，9.6hz，1h)，7.65(dd，j＝4.8，8.8hz，1h)，7.20(dt，j＝2.8，9.6hz，1h)，4.00(s，3h)。ms(esi)m/z：306.0[m+1]⁺。

化合物14：¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.43(brs，1h)，8.97(s，1h)，7.9(d，j＝2.4hz，1h)，7.52(d，j＝8.8hz，1h)，6.97(dd，j＝2.4，8.8hz，1h)，3.99(s，3h)，3.83(s，3h)。ms(esi)m/z：318.0[m+1]⁺。

化合物15：¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.07(brs，1h)，8.41～8.44(m，1h)，8.37(s，1h)，8.11(s，1h)，7.95(d，j＝2.0hz，1h)，7.48～7.50(m，1h)，7.34～7.37(m，2h)，3.94(s，3h)。ms(esi)m/z：286.0[m+1]⁺。

化合物16：¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.22(brs，1h)，9.10(s，1h)，8.39～8.42(m，1h)，8.20～8.30(m，3h)，7.53～7.57(m，1)，7.26～7.30(m，2h)，3.97(s，3h)。ms(esi)m/z：281.0[m+1]⁺。

化合物17：¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.17(brs，1h)，8.43～8.47(m，1h)，8.30(brs，2h)，7.70(s，1h)，7.54～7.56(m，2h)，7.38～7.40(m，2h)，4.09(s，3h)。ms(esi)m/z：286.0[m+1]⁺。

化合物18：¹hnmr(400mhz，dmso)：δ12.20(brs，1h)，9.23～9.24(m，1h)，8.76(s，1h)，8.51(dd，j＝8.0，j＝2.0，1h)，8.35～8.52(m，1h)，8.14(dd，j＝8.4，j＝0.8，1h)，7.53～7.56(m，1h)，7.25～7.31(m，2h)，3.95(s，3h)。ms(esi)m/z：281[m+1]⁺。

实施例19化合物19-1、19-2

中间体19a的合成

将5-甲氧基吲哚(10g，68mmol)加入250ml的三口瓶中，加入甲基叔丁基醚(75ml)溶解，降温到-10℃，慢慢滴入草酰氯(9.5g，74mmol)，控制滴入温度低于-5℃，滴完后继续低温搅拌1h，撤去冰浴室温搅拌30分钟，加入石油醚100ml，搅拌30分钟，过滤，滤饼用石油醚和甲基叔丁基醚混合液洗涤，干燥得中间体19a(15.5g，收率97％)。lcms(esi)m/z：234[m+1]⁺(将产物用甲醇稀释，酰氯转化成甲酯)。

中间体19b的合成

在0℃下，将中间体19a(15.5g)分批加入到52.3g浓氨水(25％)和100ml乙醇的混合物中，加毕，在10℃反应2h。反应混合物倒入100ml冰水，搅拌30分钟，过滤，滤饼烘干得到浅灰色固体，即中间体19b(10.5g)。lcms(esi)m/z：219[m+1]⁺。

中间体19c的合成

将中间体19b(10g，45.8mmol)悬浮在150ml乙酸乙酯中，加入吡啶(10.87g，137.5mmol)，降温至10℃以下，慢慢滴入三氟乙酸酐(14.43g，68.7mmol)，约30分钟滴完，滴毕，继续10℃反应2h。反应液倒入100ml冰水中，用乙酸乙酯萃取2次，有机相合并，用饱和碳酸氢钠洗涤2次，0.5n的稀盐酸洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品固体8.8g，用乙酸乙酯∶二氯甲烷＝5∶1的混合溶剂洗涤，过滤得中间体19c(7.2g，收率78％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ12.76(bis，1h)，8.53(s，1h)，7.48～7.51(m，2h)，6.99(dd，j＝8.8hz，j＝2.4hz，1h)，3.80(s，3h)。ms(esi)m/z：201.0[m+1]⁺。

化合物19-1的合成

将中间体19c(2g，10mmol)溶解在n，n’-二甲基酰胺(15ml)中，加入l-半胱氨酸甲酯盐酸盐(1.72g，10mmol)，dbu(152mg，1mmol)，升温到40℃反应3h。冷却到室温，将反应液滴入80ml冰稀盐酸(含0.1mmolhcl)中，搅拌20分钟，过滤，滤饼压干，用少量二氯甲烷洗涤，干燥得中间体19-1(3.1g，收率97％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.78(brs，1h)，8.71(d，j＝2.8hz，1h)，7.97(d，j＝2.8hz，1h)，7.33(d，j＝8.8hz，1h)，6.97(dd，j＝8.8hz，j＝2.8hz，1h)，5.48(t，j＝8.8hz，1h)，3.92(s，3h)，3.89(t，3h)，3.61(d，j＝9.6hz，2h)。ms(esi)m/z：319.0[m+1]⁺。

化合物19-2的合成

将化合物19-1(2.6g，8.16mmol)溶解在n，n-二甲基甲酰胺(30ml)中，在80℃下鼓空气泡反应12h。将反应液滴入到冰水中搅拌20分钟，过滤，滤饼水洗，干燥得到化合物19-2(2.5g，收率96)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.23(d，j＝3.6hz，1h)，9.02(brs，1h)，8.44(s，1h)，8.05(d，j＝2.4hz，1h)，7.37(d，j＝8.8hz，1h)，6.99(dd，j＝8.8hz，j＝2.4hz，1h)，4.03(s，3h)，3.95(s，3h)。ms(esi)m/z：317.0[m+1]⁺。

实施例20化合物20-1、20-2

化合物20-1和化合物20-2的合成路线同实施例19，起始原料用5-氟吲哚代替5-甲氧基吲哚，相关结构鉴定数据如下，

中间体20b：ms(esi)m/z：207.2[m+1]⁺。

中间体20c：¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.94(brs，1h)，8.68(s，1h)，7.70(dd，j＝2.4，9.2hz，1h)，7.62(dd，j＝4.4，8.8hz，1h)，7.24(dt，j＝2.4，9.2hz，1h)。ms(esi)m/z：189[m+1]⁺。

化合物20-1：¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.42(brs，1h)，8.69(d，j＝3.2hz，1h)，7.87(dd，j＝2.4，8.8hz，1h)，7.59(dd，j＝4.4，8.8hz，1h)，7.16(dt，j＝2.4，9.2hz，1h)，5.67(dd，j＝8.4，10.0hz，1h)，3.92(s，3h)，3.68(dd，j＝11.2，10.0hz，1h)，3.55(dd，j＝8.4，11.2hz，1h)。ms(esi)m/z：307[m+1]⁺。

化合物20-2：¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.48(brs，1h)，9.13(s，1h)，8.89(s，1h)，7.97(dd，j＝2.4，9.6hz，1h)，7.62(dd，j＝4.4，8.8hz，1h)，7.17(dt，j＝2.4，9.2hz，1h)，3.92(s，3h)。ms(esi)m/z：305[m+1]⁺。

实施例21化合物21

化合物21的合成

将1-溴-3-甲基-2-丁酮(0.8g，4.89mmol)溶于乙醇(25ml)中，搅拌下加入原料s3(1.0g，4.89mmol)，加热至80℃，反应2h，冷却至室温，过滤并乙醇洗涤得化合物21(0.6g，收率45％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.22(brs，1h)，9.10(d，j＝3.2hz，1h)，8.31～8.33(m，1h)，7.77(s，1h)，7.57～7.59(m，1h)，7.25～7.31(m，2h)，3.16～3.23(m，1h)，1.36(d，j＝6.8hz，6h)。

实施例22化合物22

化合物22的合成同化合物21的合成，由原料s3(1.0g，4.89mmol)制得化合物22(1.2g，收率80％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.30(brs，1h)，9.30(s，1h)，8.69(dd，j＝1.2，4.2hz，1h)，8.65(s，1h)，8.34～8.36(m，1h)，8.32(d，j＝1.2hz，1h)，8.01(dt，j＝2.0，7.2hz，1h)，7.60～7.62(m，1h)，7.44～7.47(m，1h)，7.30～7.34(m，2h)。

实施例23化合物23

中间体23a的合成

将原料s4(4.0g，23.5mmol)溶于甲醇(50ml)中，降温到0℃以下，持续通入干燥的氯化氢气体，反应8小时，停止通气，密封搅拌过夜，过滤得到5.4g黄色固体，即中间体23a，直接用于后续反应。

中间体23b的合成

将中间体23a(5.4g，19.6mmol)溶于乙腈(15ml)中，加入2，3-二氨基丙酸甲酯盐酸盐(3.7g，19.6mmol)，滴入三乙胺(10g，98mmol)，回流反应5h，减压除去溶剂，加入水和二氯甲烷溶解、分层，水相用二氯甲烷萃取2次，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得中间体23b(2.4g，收率45％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.19(s，1h)，8.91(d，j＝2.8hz，1h)，8.44(dd，j＝6.8hz，j＝1.6hz，1h)，7.41～7.43(m，1h)，7.30～7.36(m，2h)，4.67(brs，1h)，4.18(d，j＝7.6hz，2h)，3.82(s，3h)，1.87(brs，1h)。ms(esi)m/z：272[m+1]⁺。

化合物23的合成

将中间体23b(1.2g，4.42mmol)溶解在dmf(20ml)中，加氢氧化钠(530mg，13.3mmol)，60℃下通入空气搅拌反应3h，冷却，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得粗品，粗品用pe∶ea＝2∶1混合溶剂洗涤得到化合物23(960mg，收率81％)。¹hnmr(400mhz，dmso)：δ13.69(brs，1h)，12.20(s，1h)，9.15(s，1h)，8.32～8.36(m，1h)，8.03(s，1h)，7.55～7.59(m，1h)，7.24～7.30(m，2h)，3.83(s，3h)。ms(esi)m/z：270[m+1]⁺。

实施例24化合物24

中间体24a的合成

将原料s1(2.86g，10mmol)溶于混合溶剂thf/meoh/h2o(16/15/15ml)中，室温下搅拌过夜。反应液用4n的盐酸调节至ph＝4-5，然后过滤，滤饼用水洗涤并真空干燥得中间体24a(2.6g，收率96％)。ms(esi)m/z：271[m-1]^-。

中间体24b的合成

将中间体24a(1.36g，5mmol)溶于thf(20ml)中，加2滴dmf，滴加草酰氯(755mg，6mmol)，室温反应2h，减压浓缩至干后溶于thf(20ml)中，然后滴加到80％的水合肼(2ml，57mmol)中，搅拌过夜，反应液减压浓缩至5ml后过滤，滤饼用thf洗涤，干燥得中间体24b(1.38g，收率97％)。

化合物24的合成

将中间体24b(1.0g，3.5mmol)、对甲苯磺酸一水合物(20mg)和原甲酸三甲酯(5ml)的混合物加热至80℃，搅拌过夜，倒入冰水中，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥得化合物24(280mg，收率27％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.45(brs，1h)，9.43(s，1h)，9.15(s，1h)，8.95(s，1h)，8.32(m，1h)，7.61(m，1h)，7.32(m，2h)。ms(esi)m/z：297[m+1]⁺。

实施例25化合物25-1、25-2

化合物25-1和25-2的合成

将原料s1(1.0g，3.5mmol)溶于吡啶(15ml)中，加入甲氧基胺盐酸盐(1.75g，21mmol)，加热至90℃反应24h，冷却至室温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用1n的盐酸洗涤2次，饱和盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1～5∶17)纯化得化合物25-1(410mg)和化合物25-2(300mg)，收率64.3％。

化合物25-1：¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.54(d，j＝3.2hz，1h)，8.51(brs，1h)，8.42(s，1h)，8.37～8.39(m，1h)，7.41～7.43(m，1h)，7.25～7.29(m，2h)，4.32(s，3h)，4.00(s，3h)。ms(esi)m/z：316[m+1]⁺。

化合物25-2：¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.94(bis，1h)，8.24(s，1h)，7.80(d，j＝2.8hz，1h)，7.40(d，j＝7.6hz，1h)，7.29～7.31(m，1h)，7.14～7.18(m，1h)，7.09～7.13(m，1h)，4.16(s，3h)，3.92(s，3h)。ms(esi)m/z：316[m+1]⁺。

实施例26化合物26-1、26-2

化合物26-1和26-2的合成

方法同化合物25-1和25-2的合成，由原料s1(324mg，1.13mmol)和盐酸羟胺(696mg，10mmol)制得化合物26-1和26-2(149mg，收率44％)。

化合物26-1：¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.00(s，1h)，8.26(s，1h)，8.19(d，j＝8.0hz，1h)，7.80(d，j＝2.8hz，1h)，7.47(d，ｊ＝8.0hz，1h)，7.09～7.19(m，2h)，3.93(s，3h)。ms(esi)m/z：302[m+1]⁺。

化合物26-2：¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.58(s，1h)，8.45(s，1h)，8.27(d，j＝3.2hz，1h)，7.40(dd，j＝7.2hz，j＝1.6hz，1h)，7.33(d，j＝8.0hz，1h)，7.20～7.28(m，2h)，4.01(s，3h)。ms(esi)m/z：302[m+1]⁺。

实施例27化合物27

向中间体24a(1.36g，5mmol)的dmf(20ml)溶液中，加入甘氨酸甲酯盐酸盐(753mg，6mmol)及hatu(2.26g，6mmol)及diea(2.3g，10mmol)，室温搅拌2小时，反应混合物倒入100ml冰水中，过滤，滤饼经乙酸乙酯洗涤后干燥得化合物27(1.45g，收率84.5％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.40(d，j＝2.0hz，1h)，9.43(d，j＝3.2hz，1h)，9.29(t，j＝2.4hz，1h)，8.66(s，1h)，8.32～8.35(m，1h)，7.58～7.60(m，1h)，7.27～7.34(m，2h)，4.13(d，j＝6.4hz，2h)，3.70(s，3h)。

实施例28化合物28

中间体28a的合成

将原料s1(7g，24mmol)溶于thf(42ml)和甲醇(168ml)的混合溶剂中，用冰盐浴降温到0℃，然后分批次慢慢加入硼氢化钠(4.6g，122.mmol)，再移去冰盐浴，升至室温反应1小时。将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼经甲醇洗涤后干燥得中间体28a(6.8g，收率98％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ11.07(s，1h)，8.46(s，1h)，7.48(d，j＝8.0hz，1h)，7.37(d，j＝8.0hz，1h)，7.34(d，j＝2.4hz，1h)，7.07(dt，j＝0.8，8.0hz，1h)，6.96(dt，j＝0.8，8.0hz，1h)，6.68(d，j＝4.0hz，1h)，6.18(d，j＝4.0hz，1h)，3.77(s，3h)。ms(esi)m/z：291.0[m+1]⁺。

化合物28的合成

将中间体28a(3g，10.4mmol)溶于甲醇(25ml)中，搅拌下加入锌粉(2g，31.2mmol)，氮气保护，100℃回流1小时，然后将反应液滴加到冰水中，过滤得到粗品1.8g。取粗品(200mg)用硅胶柱层析(pe/ea＝4/1～2/1)纯化得化合物28(20mg)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ11.06(s，1h)，8.32(s，1h)，7.39～7.44(m，3h)，7.10(dt，j＝1.1，8.0hz，1h)，6.98(dt，j＝1.1，8.0hz，1h)，4.05(s，2h)，3.81(s，3h)。ms(esi)m/z：275.0[m+1]⁺。

实施例29化合物29

中间体29a的合成

将中间体24a(1.36g，5mmol)溶于thf(20ml)中，加2滴dmf，滴加草酰氯(755mg，6mmol)，室温反应2小时，减压浓缩至干，溶解在thf(20ml)中后滴加到浓氨水(10ml)中，搅拌过夜。减压浓缩至5ml，过滤，滤饼经thf洗涤后干燥得中间体29a(1.3g，收率95％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.27(s，1h)，9.52(s，1h)，8.61(s，1h)，8.31～8.35(m，1h)，7.57～7.60(m，1h)，8.28(s，1h)，7.81(s，1h)，7.26～7.34(m，2h).ms(esi)m/z：272.0[m+1]⁺。

化合物29的合成

将中间体29a(17g，62.66mmol)溶于乙酸乙酯(250ml)中，加入吡啶14.87g(187.9mmol)，室温下滴加三氟乙酸酐(19.7g，93.99mmol)，室温搅拌4小时，减压浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶得化合物29(14g，收率88％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.44(s，1h)，9.15(s，1h)，9.03(d，j＝3.6hz，1h)，8.28～8.31(m，1h)，7.57～7.62(m，1h)，7.29～7.34(m，2h)。ms(esi)m/z：254.0[m+1]⁺。

实施例30化合物30-1、30-2

化合物30-1的合成

将化合物29(1g，3.9mmol)溶于甲醇(100ml)中，氮气置换三次，滴加甲醇钠溶液(金属钠0.23g，10mmol，甲醇50ml)，室温搅拌4小时，滴加l-丝氨酸甲酯盐酸盐(1.8g，11.6mmol)的甲醇(50ml)溶液，加热至55℃，搅拌2小时，倒入冰水，过滤得粗品，粗品经硅胶柱层析(pe∶ea＝1∶1)纯化得化合物30-1(0.4g收率29％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.33(s，1h)，9.10(d，j＝2.9hz，1h)，8.73(s，1h)，8.44～8.21(m，1h)，7.69～7.49(m，1h)，7.40～7.21(m，2h)，5.06(dd，j＝10.0，8.0hz，1h)，4.76～4.57(m，2h)，3.74(s，3h)。ms(esi)m/z：356.0[m+1]⁺。

化合物30-2的合成

将化合物30-1(200mg，0.56mmol)溶于四氢呋喃(50ml)中，加入二氧化锰(1000mg，11.56mmol)回流过夜，冷却，过滤，滤液减压浓缩至干得粗品，粗品经硅胶柱层析(pe∶ea＝2∶1)纯化得化合物30-2(25mg收率12％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.37(s，1h)，9.17(d，j＝2.7hz，1h)，9.09(s，1h)，8.90(s，1h)，8.37～8.29(m，1h)，7.66～7.59(m，1h)，7.38～7.26(m，2h)，3.89(s，3h)。ms(esi)m/z：354[m+1]⁺。

实施例31化合物31-1、31-2

化合物31-1：方法同化合物30-1。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.41(s，1h)，9.08(d，j＝3.1hz，1h)，8.63(s，1h)，8.42～8.24(m，1h)，7.68～7.49(m，1h)，7.31(m，2h)，4.47(t，j＝8.5hz，2h)，3.48(t，j＝8.5hz，2h)。ms(esi)m/z：314.0[m+1]⁺。

化合物31-2：方法同化合物30-2。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.41(s，1h)，9.13(d，j＝3.2hz，1h)，8.64(s，1h)，8.37～8.30(m，1h)，8.01(d，j＝3.2hz，1h)，7.91(d，j＝3.2hz，1h)，7.65～7.57(m，1h)，7.35～7.27(m，2h)。ms(esi)m/z：312.0[m+1]⁺。

实施例32化合物32-1、32-2

化合物32-1：方法同化合物30-1。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.43(s，1h)，9.04(s，1h)，8.70(s，1h)，8.29～8.344(m，1h)，7.57～7.60(m，1h)，7.21～7.34(m，2h)，5.48(dd，j＝9.2，8.4hz，1h)，3.78(dd，j＝6.0，11.6hz，1h)，3.75(s，3h)，3.67(dd，j＝11.6，8.4hz，1h)。ms(esi)m/z：372.0[m+1]⁺。

化合物32-2：方法同化合物30-2。ms(esi)m/z：370.0[m+1]⁺。

实施例33化合物33-1、33-2

化合物33-1：方法同化合物30-1。ms(esi)m/z：298.0[m+1]⁺。

化合物33-2：方法同化合物30-2。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.41(s，1h)，9.13(d，j＝3.2hz，1h)，8.64(s，1h)，8.37～8.30(m，1h)，7.65～7.57(m，1h)，7.52(brs，1h)，7.35～7.27(m，2h)，7.11(brs，1h)。ms(esi)m/z：296.0[m+1]⁺。

实施例34化合物34

中间体34a的合成参考j.am.chem.soc.，2002，124(44).13179-13184。

中间体34b的合成见j.med.chem.，1961，4，259-296。

中间体34c的合成

将化合物34b(1.18g，10mmol)和三乙胺(3.03g，30mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中，在0℃下滴加化合物34a(2.07g，10mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜。加30ml水稀释，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得中间体34c(2.8g，收率97％)。ms(esi)m/z：290.0[m+1]⁺。

化合物34的合成

将中间体34c(5g，17.286mmol)溶于dmf(200ml)中，搅拌下加入三乙胺(5.2g，51.86mmol)，然后加入thf(100ml)，氮气保护下，慢慢滴加二氯甲烷(50ml)溶解的对甲苯磺酰氯(9.88g，51.86mmol)，1h加毕，然后室温反应过夜。减压浓缩除去二氯甲烷和thf后，滴加到冰水中，搅拌，过滤得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1～10/1)得到化合物34(0.5g，收率10％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.53(brs，1h)，8.90(s，1h)，8.27～8.29(m，1h)，7.60～7.62(m，1h)，7.32～7.37(m，2h)，4.02(s，3h)。ms(esi)m/z：272.1[m+1]⁺。

实施例35化合物35

将化合物29(2g，7.9mmol)加入到密封反应器中，加入dmf(30ml)搅拌，氯化铵(0.49g，9.2mmol)，叠氮化钠(0.6g，9.2mmol)，将反应器密封，油浴120℃反应过夜，将反应液降至室温滴加到200ml冰水中，用乙酸乙酯萃取(150ml)，水相用2n的盐酸调ph为酸性；析出固体，然后过滤，水洗，干燥，得到化合物35(1.8g，77％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.50(s，1h)，9.48(d，j＝3.6hz，1h)，8.88(s，1h)，8.36～8.34(m，1h)，7.62～7.60(m，1h)，7.34～7.31(m，2h)。ms(esi)m/z：297.0[m+1]⁺。

实施例36化合物36

将化合物29(0.5g，1.7mmol)悬浮在10ml乙二醇甲醚中，加入2ml醋酸及醋酸甲脒(0.215g，2.07mmol)，氮气保护，油浴回流24小时，减压蒸馏，粗品经硅胶柱层析(dcm/甲醇＝200/1～20/1)纯化得化合物35(0.32g，收率55％)。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.41(s，1h)，10.6(s，1h)，10.05(s，1h)，9.55(s，1h)，8.72(s，1h)，8.32～8.34(m，1h)，7.58～7.59(m，1h)，7.28～7.33(m，2h)。ms(esi)m/z：296.0[m+1]⁺。

实施例37化合物37

将化合物1-1(500mg，0.97mmol)溶于甲醇(2ml)中，滴加0.1n甲醇钠溶液(2ml)，室温反应过夜，过滤，固体用甲醇洗涤，干燥得到化合物37(153mg，收率50％)。¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.25(s，1h)，8.93(s，1h)，8.35(d，j＝7.6hz，1h)，7.81(d，j＝7.6hz，1h)，7.39～7.47(m，2h)，6.92(t，1h)，5.6(d，2h)，3.94(s，3h)。ms(esi)m/z：317[m+1]⁺。

实施例38化合物38-1～化合物38-4

化合物38-1、38-2的合成

原料s-1(1.07g，3.78mmol)溶解在thf(50ml)中，加入2，3，4，6-四乙酰基葡萄糖(2.6g，7.55mmol)，氮气保护下，加入三苯基膦(2g，7.55mmol)，降温至-15℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.53g，7.55mmol)，反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取(100mlx2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯：10/1-2/1)，得化合物38-1(650mg)和化合物38-2(600mg)(收率54％)。化合物38-1：¹hnmr(400mhz，cdcl3)：¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.18(s，1h)，8.52～8.54(m，1h)，8.44(s，1h)，7.60～7.63(m，1h)，7.38～7.42(m，2h)，5.72(d，j＝9.2hz，1h)，5.64(t，j＝9.2hz，1h)，5.50(t，j＝9.6hz，1h)，5.40(d，j＝9.6hz，2h)，4.35(dd，j＝4.8，12.4hz，2h)，4.27(dd，j＝2.4，12.4hz，1h)，4.07(s，3h)，4.05～4.10(m，1h)，2.16(s，3h)，2.13(s，3h)，2.05(s，3h)，1.74(s，3h)；ms(esi)m/z：617.14[m+1]⁺。化合物38-2：δ9.20(s，1h)，8.56～8.49(m，1h)，8.45(s，1h)，7.87～7.80(m，1h)，7.44～7.35(m，2h)，5.92(d，j＝5.2hz，1h)，5.35(t，j＝2.3hz，1h)，4.99(dt，j＝9.4，1.7hz，1h)，4.38～4.25(m，2h)，4.21～4.12(m，2h)，4.04(s，3h)，2.21(s，3h)，2.18(s，3h)，2.16(s，3h)，2.07(s，3h)；ms(esi)m/z：617.14[m+1]⁺。

化合物38-3、38-4的合成

将化合物38-1(200mg，0.325mmol)溶解在甲醇(10ml)中，加入甲醇钠(190mg，3.57mmol)，室温搅拌5h。反应液倒入饱和氯化钠水溶液中，加入乙酸乙酯50ml，用枸橼酸调节ph至中性，分离有机相，水相用乙酸乙酯再萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷：5％-10％)得化合物38-3(40mg)和化合物38-4(5mg)。化合物38-3：ms(esi)m/z：491.1[m+1]⁺。化合物38-4：ms(esi)m/z：449.1[m+1]⁺。

效果实施例1

ahr激动试验(参考激动剂mebio的活性测定：oncogene(2004)23，4400-4412)

试验材料(plasmids)：表达天然(humanhepatomahuh-7)的ahr受体报告基因细胞，在报告载体包含连接于上游受体特异性遗传应答元素(gre)功能性的萤火虫荧光素酶基因。

ahr激动试验包括以下三个步骤：

1、植入细胞：在细胞恢复培养基(crm；含有10％活性炭处理的fbs)中制备ahr受体报告细胞的悬浮液。然后将制备好的悬浮液(100μl)分配到一个白色的96孔培养板的孔中。

2、在实验即将开始前，将masterstocks用适当的化合物筛选实验培养基(csm：含有10％活性炭处理的fbs)稀释成“2x浓度”的处理培养基。测试化合物用含0.2％dmso的csm培养基梯度稀释，使得各处理组各实验孔中dmso的终浓度均为0.1％。将处理培养基加入到已经预先铺好含报告基因细胞的培养板中(100ul/孔)，双复孔。将实验板放入37℃培养箱培养24小时。

3、荧光检测及分析：孵化完成后，弃去处理培养基并加入100μl/孔的萤光素酶检测试剂，测定每一个孔的averlu(平均相对荧光强度)和各组实验的变异系数，由实验组的不同浓度的测试化合物的averlu^testcmpd和空白对照组的averlu^vehicle的比值，定量确定不同浓度的测试化合物作用下的ahr受体的活性，确定激活倍数以及ec50。

数据处理方法参考j.biomol.screen，1999，4(2)，67-73。

各化合物的ec50如表1所示，其中a表示0.001μm＜ec50≤1.0μm，b表示1.0μm＜ec50≤10.0μm，c表示10.0μm＜ec50≤100μm。

表1各化合物的ec50

由表1可知，上述各化合物可结合至ahr并调控由ahr控制的那些功能和信号通路，进而可影响癌细胞的生长与增殖以及肿瘤细胞的侵袭力，因此本发明的式(i)所示的化合物的药物组合物能够用作ahr抑制剂或非组成型ahr激动剂(non-constitutiveahragonists)，可用于抑制癌细胞生长，抑制肿瘤细胞的转移和侵袭。