作为RORc调节剂的芳基磺内酰胺衍生物的制作方法

本发明涉及能够调节类视黄醇-受体相关的孤儿受体rorc(rorγ)的功能的化合物以及此类化合物在治疗自身免疫性疾病中的用途。

t辅助17细胞(th17)是分泌白介素(il)-17的cd4+t细胞，与自身免疫疾病的发病机理有关，所述疾病例如类风湿性关节炎、肠易激综合征、银屑病、银屑病关节炎和脊椎关节炎。视黄酸相关的孤儿受体γ(rorγ或rorc)被认为是th17细胞分化所需要的转录因子。rorc是核激素受体亚家族的孤儿成员，包括rorα(rora)和rorβ(rorb)。rorc作为单体通过与dna结合而控制基因转录。rorc的选择性调节被认为是发现和开发th17细胞相关的自身免疫疾病的途径。

因此，需要能够抑制rorc的化合物，用于治疗自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、肠易激综合征、哮喘、copd、银屑病、狼疮、舍格伦氏病、特发性肺纤维化、肌肉硬化症和脊椎关节炎。

本发明提供了式i化合物或其可药用的盐：

其中：

m为0或1；

n为0或1；

p为0－3；

q为0、1或2；

r为1、2或3；

a为：

键；

-(crjrk)t-；

-c(o)-(crjrk)t-；

-(crjrk)t-c(o)-；

-nr^a-(crjrk)t-；

-(crjrk)t-nr^a-；

-c(o)nr^a-(crjrk)t-；

-(crjrk)t-nr^ac(o)-；

-o-(crjrk)t-；

-(crjrk)t-o-；

-s-(crjrk)t-；

-(crjrk)t-s-；

-so2-(crjrk)t-；

-(crjrk)t-so2-；或

t为0－4；

w为：

-cr^br^c-；

-o-；

-s-；

-so2-；或

-nr^d-；

x¹、x²、x³和x⁴之一为n，其余的为cr^e；

或x¹、x²、x³和x⁴中的两个为n，其余的为cr^e；

或x¹、x²、x³和x⁴中的三个为n，另一个为cr^e；

或每个x¹、x²、x³和x⁴为cr^e；

y为：

-o-；

-s-；

-so2-；

-cr^fr^g-；或

-nr^h-；

z为：

键；

-c1-6亚烷基-；

-nr^p-c1-6亚烷基；

-c1-6亚烷基-nr^p-；

-nr^p-；

-c(o)-；

-c(o)nr^p-；

-c(o)nr^p-c1-6亚烷基；

-nr^pc(o)-；

-nr^pc(o)-c1-6亚烷基；

-c1-6亚烷基-o-；

-o-c1-6亚烷基-；或

-c1-6亚烷基-o-c1-6亚烷基-；

het为：

杂芳基，选自：

噁唑基；

异噁唑基；

噻唑基；

异噻唑基；

吡唑基；

三唑基；

噁二唑基；

噻二唑基；

吡啶基；

嘧啶基；

吡嗪基；或

咪唑基；

其中每个杂芳基可以是未取代的或者被r^m取代一或多次；或

杂环基，选自：

氧杂环丁基；

四氢呋喃基；

四氢吡喃基；

吡咯烷基；

哌啶基；

哌嗪基；

噁唑烷基；

咪唑烷基；

吗啉基；

硫代吗啉基；或

1,1-二氧代硫代吗啉基；

其中每个杂环基可以是未取代的或者被rⁿ取代一或多次；

r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷和r⁸各自独立为：

氢；或

c1-6烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一或多次；

或者r³和r⁴与它们所连接的原子一起形成亚乙基；

或r³和r⁴与它们所连接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自-o-、-nr^a-或-s-的杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次；

或者r⁵和r⁶与它们所连接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自-o-、-nr^a-或-s-的杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次；

或者r⁷和r⁸与它们所连接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自-o-、-nr^a-或-s-的杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次；

或者r³和r⁴之一与r⁵和r⁶之一以及它们所连接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自-o-、-nr^a-或-s-的杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次；

或者r⁵和r⁶之一与r⁷和r⁸之一以及它们所连接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自-o-、-nr^a-或-s-的杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次；

每个r⁹独立为：

c1-6烷基；

卤素；

c1-6烷氧基；或

氰基；

其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被卤素取代一或多次；

r¹⁰为：

氢；

羧基；

c1-6烷基-羰基；

c1-6烷氧基-羰基；

氧代；

羟基；

氨基羰基；

n-c1-6烷基-氨基羰基；

n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；

氰基；

羟基-c1-6烷基；

n-c1-6烷氧基-c1-6烷基-氨基羰基；

n-羟基-c1-6烷基-氨基羰基；

n-c1-6烷氧基-氨基羰基；

卤素；或

c1-6烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一或多次或氧代；

r¹¹为：

氢；

卤素；

羧基；

c1-6烷基-羰基；

c1-6烷氧基-羰基；

氧代；

羟基；

氨基羰基；

n-c1-6烷基-氨基羰基；

n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；

c1-6烷基-磺酰基氨基；

c1-6烷基-磺酰基氨基-c1-6烷基；

氰基；

羟基-c1-6烷基；

n-c1-6烷氧基-c1-6烷基-氨基羰基；

n-羟基-c1-6烷基-氨基羰基；

n-c1-6烷氧基-氨基羰基；或

c1-6烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一或多次或氧代；

或者r¹⁰和r¹¹与它们所连接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自-o-、-nr^a-或-s-的杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次；

或者r¹⁰和r¹¹与它们所连接的原子一起形成双键；

r¹²为：

氢；

卤素；

羧基；

c1-6烷基-羰基；

c1-6烷氧基-羰基；

氧代；

羟基；

氨基羰基；

n-c1-6烷基-氨基羰基；

n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；

氰基；

羟基-c1-6烷基；

n-c1-6烷氧基-c1-6烷基-氨基羰基；

n-羟基-c1-6烷基-氨基羰基；

n-c1-6烷氧基-氨基羰基；或

c1-6烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一或多次或氧代；

r¹³为：

氢；或

c1-6烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一或多次；

r^a、r^b、r^c和r^d各自独立为：

氢；或

c1-6烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一或多次；

或者r^b和r^c与它们所连接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自-o-、-nr^a-或-s-的杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次；

或者r^b和r^c之一与r⁷和r⁸之一以及它们所连接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自-o-、-nr^a-或-s-的杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次；

或者r^b和r^c之一与r⁵和r⁶之一以及它们所连接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自-o-、-nr^a-或-s-的杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次；

每个r^e独立为：

氢；

c1-6烷基；

卤素；

c1-6烷氧基；或

氰基；

其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被卤素、羟基或c1-6烷氧基取代一或多次；

r^f为：

氢；

卤素；

c1-6烷氧基；或

c1-6烷基，其可以是未取代的或者被卤素、羟基或c1-6烷氧基取代一或多次；

r^g为：

氢；

c1-6烷基；

c3-6环烷基，其可以是未取代的或者被c1-6烷基取代一次或二次；

c2-6链烯基；

c3-6环烯基；

c3-6环烷基-c1-6烷基；

卤素；

c1-6烷基-羰基；

c3-6环烷基-羰基；

c3-6环烷基-c1-6烷基-羰基；

氰基-c1-6烷基-羰基；

羟基-c1-6烷基-羰基；

c1-6烷氧基-c1-6烷基-羰基；

羧基；

n-氰基-氨基羰基；

n-氰基-n-c1-6烷基-氨基羰基；

n-c1-6烷基-乙脒基(acetimidamidyl)；

n,n’-二-c1-6烷基-乙脒基；

n’-氰基-n-c1-6烷基-乙脒基；

n'-羟基-乙脒基；

n'-c1-6烷氧基-乙脒基；

n'-羟基-n-c1-6烷基-乙脒基；

n'-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-乙脒基；

2-硝基-1-n-c1-6烷基氨基-乙烯基；甲酰基；

c1-6烷基-磺酰基；

c3-6环烷基-磺酰基；

c3-6环烷基-c1-6烷基-磺酰基；

c1-6烷基-磺酰基-c1-6烷基；

氨基羰基；

羰基氨基；

n-羟基-氨基羰基；

n-c1-6烷氧基-氨基羰基；

n-c1-6烷基-氨基羰基；

氨基羰基-c1-6烷基；

n-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基；

n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基；

c1-6烷氧基-羰基；

n-羟基-n-c1-6烷基-氨基羰基；

n-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-氨基羰基；

n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；

氨基磺酰基；

n-c1-6烷基-氨基磺酰基；

n,n-二-c1-6烷基-氨基磺酰基；

氰基；

c1-6烷氧基；

c1-6烷基-磺酰基氨基；

n-c1-6烷基-磺酰基氨基羰基；

n-(c1-6烷基-磺酰基)-n-c1-6烷基-氨基羰基；

n-(c1-6烷基-磺酰基)-氨基-c1-6烷基；氨基；

n-c1-6烷基-氨基；

n,n-二-c1-6烷基-氨基；

卤代-c1-6烷基；

苯基；

杂环基；

杂芳基；

c1-6烷基-羰基氨基；

羰基氨基；或

羟基；

其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被卤素取代一或多次；

其中苯基、杂环基、杂芳基、c3-6环烷基、c3-6环烯基和c3-6环烷基-c1-6烷基部分可以是未取代的或者被rⁱ取代一或多次；

或者r^f和r^g一起可以形成氧代；

或者r^f和r^g与它们所连接的原子一起可以形成4、5、6或7元饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自-o-、-nr^a-或-s-的杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次；

r^h为：

氢；

c1-6烷基；

c3-6环烷基；

c3-6环烯基；

c3-6环烷基-c1-6烷基；

c1-6烷基-羰基；

c3-6环烷基-羰基；

c3-6环烷基-c1-6烷基-羰基；

氰基-c1-6烷基-羰基；

羟基-c1-6烷基-羰基；

c1-6烷氧基-c1-6烷基-羰基；

n-氰基-氨基羰基；

n-氰基-n-c1-6烷基-氨基羰基；

n-c1-6烷基-乙脒基；

n,n’-二-c1-6烷基-乙脒基；

n’-氰基-n-c1-6烷基-乙脒基；

n'-羟基-乙脒基；

n'-c1-6烷氧基-乙脒基；

n'-羟基-n-c1-6烷基-乙脒基；

n'-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-乙脒基；

2-硝基-1-n-c1-6烷基氨基-乙烯基；

甲酰基；

c1-6烷基-磺酰基；

c3-6环烷基-磺酰基；

c3-6环烷基-c1-6烷基-磺酰基；

c1-6烷基-磺酰基-c1-6烷基；

氨基羰基；

n-羟基-氨基羰基；

n-c1-6烷氧基-氨基羰基；

n-c1-6烷基-氨基羰基；

n-羟基-n-c1-6烷基-氨基羰基；

n-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-氨基羰基；

n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；

氨基磺酰基；

n-c1-6烷基-氨基磺酰基；

n,n-二-c1-6烷基-氨基磺酰基；

氰基；

c1-6烷基-磺酰基氨基；

c1-6烷基-磺酰基氨基-c1-6烷基；

n-(c1-6烷基-磺酰基)氨基羰基；

n-(c1-6烷基-磺酰基)-n-c1-6烷基-氨基羰基；

n-(c1-6烷基-磺酰基)-氨基-c1-6烷基；

氨基羰基-c1-6烷基；

n-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基；

n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基；

c1-6烷氧基-羰基；

苯基；

杂环基；或

杂芳基；

其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被卤素取代一或多次；

其中苯基、杂环基、杂芳基、c3-6环烷基、c3-6环烯基和c3-6环烷基-c1-6烷基部分可以是未取代的或者被rⁱ取代一或多次；

或者r^h与r¹⁰和r¹¹之一与它们所连接的原子一起可以形成4、5、6或7元芳族、饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自-o-、-nr^a-或-s-的其它杂原子，其可以任选被-rⁱ取代一或多次；

或者r^f和r^g之一与r¹⁰和r¹¹之一以及它们所连接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元芳族、饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自-o-、-nr^a-或-s-的其它杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次；

rⁱ为：

c1-6烷基；

卤代-c1-6烷基；

c3-6环烷基；

卤素；

氧代；

羟基；

乙酰基；

c1-6烷基-羰基；

氨基-羰基；

羟基-c1-6烷基；

氰基；

氰基-c1-6烷基；

c1-6烷氧基-c1-6烷基；

羧基；或

c1-6烷氧基；

r^j和r^k各自独立为：

氢；或

c1-6烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一或多次；每个r^m独立为：

c1-6烷基；

氧代；

羟基；

氨基；

c3-6环烷基；

氨基-c1-6烷基；

羟基-c1-6烷基；

羟基-c1-6链烯基；

c1-6烷氧基羰基-c1-6烷基；

卤素；

氰基-c1-6烷基；

氨基羰基-c1-6烷基；或

c1-6烷氧基羰基；

每个rⁿ独立为：

c1-6烷基；

氧代；

羟基；

氨基；

c3-6环烷基；

氨基-c1-6烷基；

羟基-c1-6烷基；

羟基-c1-6链烯基；

c1-6烷氧基羰基-c1-6烷基；

卤素；

氨基羰基-c1-6烷基；或

c1-6烷氧基羰基；并且

r^p为氢或c1-6烷基。

本发明还提供了包含所述化合物的药物组合物，使用所述化合物的方法以及制备所述化合物的方法。

在本发明的化合物中，式i的基团z是具有杂芳基或杂环基取代基的季碳。出乎意料地是，与在z基团上不具有杂芳基或杂环基取代基的类似化合物相比，根据本发明通过直接键或插入连接基而在基团z处引入杂芳基或杂环基使得化合物对rorc(rorγ)的选择性的提高超过了对其它受体亚型rora和rorb(rorα和rorβ)的选择性的提高，其它特性的提高也同样如此。

定义

除非另有说明，本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的以下术语具有以下给出的定义。必须注意的是，除非上下文另有明确说明，说明书和所附权利要求书中所使用的单数形式“一个”和“该”包括复数形式。

“烷基”是指单价直链或支链饱和烃基，其仅由碳和氢原子组成，具有1－12个碳原子。“低级烷基”是指1－6个碳原子的烷基，即c1-c6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。

“链烯基”是指含有至少一个双键的2－6个碳原子的直链单价烃基或3－6个碳原子的支链单价烃基，例如乙烯基、丙烯基等。

“炔基”是指含有至少一个三键的2－6个碳原子的直链单价烃基或3－6个碳原子的支链单价烃基，例如乙炔基、丙炔基等。

“亚烷基”是指1－6个碳原子的直链饱和二价烃基或3－6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2,2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。

可以互换使用的“烷氧基”和“烷基氧基”是指式-or部分，其中r是本文所定义的烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。

“烷氧基烷基”是指式r^a–o–r^b–部分，其中r^a为本文所定义的烷基，r^b为本文所定义的亚烷基。典型的烷氧基烷基包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。

“烷氧基烷氧基”是指式-o-r-r’基团，其中r为本文所定义的亚烷基，r’为本文所定义的烷氧基。

“烷基羰基”是指式–c(o)–r部分，其中r为本文所定义的烷基。

“烷氧基羰基”是指式-c(o)-r基团，其中r为本文所定义的烷氧基。

“烷基羰基烷基”是指式-r-c(o)-r基团，其中r为本文所定义的亚烷基，r’为本文所定义的烷基。

“烷氧基烷基羰基”是指式–c(o)–r-r’部分，其中r为本文所定义的亚烷基，r’为本文所定义的烷氧基。

“烷氧基羰基烷基”是指式-r-c(o)-r基团，其中r为本文所定义的亚烷基，r’为本文所定义的烷氧基。

“烷氧基羰基烷氧基”是指式-o-r-c(o)-r’基团，其中r为本文所定义的亚烷基，r’为本文所定义的烷氧基。

“羟基羰基烷氧基”是指式-o-r-c(o)-oh基团，其中r为本文所定义的亚烷基。

“烷基氨基羰基烷氧基”是指式-o-r-c(o)-nhr’基团，其中r为本文所定义的亚烷基，r’为本文所定义的烷基。

“二烷基氨基羰基烷氧基”是指式-o-r-c(o)-nr’r”基团，其中r为本文所定义的亚烷基，r’和r”为本文所定义的烷基。

“烷基氨基烷氧基”是指式-o-r-nhr’基团，其中r为本文所定义的亚烷基，r’为本文所定义的烷基。

“二烷基氨基烷氧基”是指式-o-r-nr’r’基团，其中r为本文所定义的亚烷基，r’和r”为本文所定义的烷基。

“烷基磺酰基”是指式–so2–r部分，其中r为本文所定义的烷基。

“烷基磺酰基烷基”是指式-r'-so2-r”部分，其中r’为本文所定义的亚烷基，r”为本文所定义的烷基。

“烷基磺酰基烷氧基”是指式-o-r-so2-r’基团，其中r为本文所定义的亚烷基，r’为本文所定义的烷基。

“氨基”是指式-nrr'部分，其中r和r’各自独立为氢或本文所定义的烷基。因此“氨基”包括“烷基氨基”(其中r和r’之一为烷基，另一个为氢)和“二烷基氨基”(其中r和r’均为烷基)。

“氨基羰基”是指式-c(o)-r基团，其中r为本文所定义的氨基。

“n-羟基-氨基羰基”是指式-c(o)-nr-oh基团，其中r为氢或本文所定义的烷基。

“n-烷氧基-氨基羰基”是指式-c(o)-nr-r’基团，其中r为氢或烷基，r’为本文所定义的烷氧基。

“n-烷基-氨基羰基”是指式-c(o)-nh-r基团，其中r为本文所定义的烷基。

“n-羟基-n-烷基氨基羰基”是指式-c(o)-nrr’基团，其中r为本文所定义的烷基，r’为羟基。

“n-烷氧基-n-烷基氨基羰基”是指式-c(o)-nrr’基团，其中r为本文所定义的烷基，r’为本文所定义的烷氧基。

“n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基”是指式-c(o)-nrr’基团，其中r和r’为本文所定义的烷基。

“氨基磺酰基”是指式-so2-nh2基团。

“n-烷基氨基磺酰基”是指式-so2-nhr基团，其中r为本文所定义的烷基。

“n,n-二烷基氨基磺酰基”是指式-so2-nrr’基团，其中r和r’为本文所定义的烷基。

“烷基磺酰基氨基”是指式-nr’-so2-r基团，其中r为烷基，r’为氢或本文所定义的烷基。

“n-(烷基磺酰基)-氨基烷基”是指式-r-nh-so2-r’基团，其中r为本文所定义的亚烷基，r’为本文所定义的烷基。

“n-(烷基磺酰基)氨基羰基”是指式-c(o)-nh-so2-r基团，其中r为本文所定义的烷基。

“n-(烷基磺酰基)-n-烷基氨基羰基”是指式-c(o)-nr-so2-r’基团，其中r和r’为本文所定义的烷基。

“n-烷氧基烷基-氨基羰基”是指式-c(o)-nr-r’-or”基团，其中r为氢或烷基，r’为亚烷基，r”为本文所定义的烷基。

“n-羟基烷基-氨基羰基”是指式-c(o)-nr-r’-oh”基团，其中r为氢或烷基，r’为本文所定义的亚烷基。

“烷氧基氨基”是指式-nr-or'部分，其中r为氢或烷基，r'为本文所定义的烷基。

“烷基硫烷基”是指式-sr部分，其中r为本文所定义的烷基。

“氨基烷基”是指基团-r-r'，其中r'为氨基，r为本文所定义的亚烷基。

“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。“氨基烷基”的氨基部分可以被烷基取代一次或二次以分别获得“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”。“烷基氨基烷基”包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、n-甲基-n-乙基氨基乙基等。

“氨基烷氧基”是指基团-or-r'，其中r'为氨基，r为本文所定义的亚烷基。

“烷基磺酰基酰氨基”是指式-nr'so2-r部分，其中r为烷基，r'为氢或烷基。

“氨基羰基氧基烷基”或“氨基甲酰基烷基”是指式-r-o-c(o)-nr'r"基团，其中r为亚烷基，r'和r"各自独立为氢或本文所定义的烷基。

“炔基烷氧基”是指式-o-r-r'基团，其中r为亚烷基，r'为本文所定义的炔基。

“芳基”是指由单环、双环或三环芳族环组成的单价环状芳烃部分。芳基可以如本文所定义的任选被取代。芳基部分的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、环戊二烯基、奥基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基(sulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基异丙亚基(propylidenyl)、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基等，它们可以如本文所定义的任选被取代。

“芳基烷基”和“芳烷基”可以互换使用，是指基团-r^ar^b，其中r^a为亚烷基，r^b为本文所定义的芳基；例如，芳基烷基的实例为苯基烷基，例如苄基、苯基乙基、3-(3-氯代苯基)-2-甲基戊基等。

“芳基磺酰基”是指式-so2-r基团，其中r为本文所定义的芳基。

“芳基氧基”是指式-o-r基团，其中r为本文所定义的芳基。

“芳烷基氧基”是指式-o-r-r"基团，其中r为亚烷基，r'为本文所定义的芳基。

“羧基”或“羟基羰基”可以互换使用，是指式-c(o)-oh基团。

“氰基烷基”是指式–r’–r”部分，其中r’为本文所定义的亚烷基，r”为氰基或腈。

“环烷基”是指由单环或双环组成的单价饱和碳环部分。特别的环烷基是未被取代的或被烷基取代。环烷基可以任选如本文所定义被取代。除非另外定义，环烷基可以任选被一或多个取代基取代，其中每个取代基独立为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和(环烯基)衍生物。

“环烯基”是指包含至少一个双键或不饱和度的本文所定义的环烷基。典型的环烯基包括环己烯基、环戊烯基、环丁烯基等。

“环烷基烷基”是指式–r’–r”部分，其中r’为亚烷基，r”为本文所定义的环烷基。

“环烷基烷氧基”是指式-o-r-r’基团，其中r为亚烷基，r’为本文所定义的环烷基。

“环烷基羰基”是指式–c(o)–r部分，其中r为本文所定义的环烷基。

“c3-6环烷基-c1-6烷基-羰基”是指式–c(o)–r，其中r为本文所定义的环烷基烷基。

“氰基烷基羰基”是指式–c(o)–r-r’部分，其中r为本文所定义的亚烷基，r’为氰基或腈。

“n-氰基-氨基羰基”是指式–c(o)–nhr部分，其中r为氰基或腈。

“n-氰基-n-烷基-氨基羰基”是指式–c(o)–nrr’-r部分，其中r’为本文所定义的烷基，r为氰基或腈。

“环烷基磺酰基”是指式-so2-r基团，其中r为本文所定义的环烷基。

“环烷基烷基磺酰基”是指式-so2-r基团，其中r为本文所定义的环烷基烷基。

“甲酰基”是指式–c(o)–h部分。

“杂芳基”是指具有至少一个芳族环的5－12个环原子的单环或双环基团，所述芳族环包含1、2或3个选自n、o或s的环杂原子，其余的环原子是c，可以理解，杂芳基的连接点在芳族环上。杂芳基环可以如本文所定义的那样被任选取代。杂芳基部分的实例包括但不限于任选取代的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、1,5-二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基等，它们每一个可以如本文所定义的那样被任选取代。

“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”是指式-r-r'基团，其中r为亚烷基，r'为本文所定义的杂芳基。

“杂芳基磺酰基”是指式-so2-r基团，其中r为本文所定义的杂芳基。

“杂芳基氧基”是指式-o-r基团，其中r为本文所定义的杂芳基。

“杂芳烷基氧基”是指式-o-r-r"基团，其中r为亚烷基，r'为本文所定义的杂芳基。

术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”可以互换使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。

“卤代烷基”是指本文所定义的烷基，其中一或多个氢被相同或不同的卤素所取代。典型的卤代烷基包括–ch2cl、–ch2cf3、–ch2ccl3、全氟烷基(例如–cf3)等。

“卤代烷氧基”是指式–or部分，其中r为本文所定义的卤代烷基。典型的卤代烷氧基为二氟甲氧基。

“杂环氨基”是指其中至少一个环原子为n、nh或n-烷基并且其余的环原子形成亚烷基的饱和的环。

“杂环基”是指其由1－3个环组成的单价饱和部分，其掺入1、2或3或4个杂原子(选自氮、氧或硫)。所述杂环基环可以如本文所定义任选被取代。杂环基部分的实例包括但不限于任选取代的哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基等。此类杂环基可以如本文所定义的那样被任选取代。

“杂环基烷基”是指式-r-r'基团，其中r为本文所定义的亚烷基，r'为本文所定义的杂环基。

“杂环基氧基”是指式-or部分，其中r为本文所定义的杂环基。

“杂环基烷氧基”是指式-or-r'部分，其中r为本文所定义的亚烷基，r'为本文所定义的杂环基。

“羟基烷氧基”是指式-or部分，其中r为本文所定义的羟基烷基。

“羟基烷基氨基”是指式-nr-r'部分，其中r为氢或烷基，r'为本文所定义的羟基烷基。

“羟基烷基氨基烷基”是指式-r-nr'-r"部分，其中r为亚烷基，r'为氢或烷基，r"为本文所定义的羟基烷基。

“羟基羰基烷基”或“羧基烷基”是指式-r-(co)-oh基团，其中r为本文所定义的亚烷基。

“羟基羰基烷氧基”是指式-o-r-c(o)-oh基团，其中r为本文所定义的亚烷基。

“羟基烷基羰基”是指式–c(o)–r-r’部分，其中r为本文所定义的亚烷基，r’为羟基。

“羟基烷基氧基羰基烷基”或“羟基烷氧基羰基烷基”是指式-r-c(o)-o-r-oh基团，其中每个r为亚烷基，可以是相同和不同的。

“羟基烷基”是指本文所定义的烷基，被一或多个(例如1、2或3个)羟基取代，前提是相同的碳原子不携有一个以上的羟基。代表性的实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。

“羟基环烷基”是指本文所定义的环烷基，其中环烷基中的1、2或3个氢原子被羟基取代基替代。代表性的实例包括但不限于2-、3-或4-羟基环己基等。

“氧代”是指式＝o(即携有双键的氧)部分。因此1-氧代-乙基为乙酰基。

“烷氧基羟基烷基”和“羟基烷氧基烷基”可以互换使用，是指如本文所定义的烷基，其被羟基取代至少一次，被烷氧基取代至少一次。

“烷氧基羟基烷基”和“羟基烷氧基烷基”因此包括例如2-羟基-3-甲氧基-丙-1-基等。

“脲”或“脲基”是指式-nr'-c(o)-nr”r”基团，其中各自独立为氢或烷基。

“氨基甲酸酯”是指式-o-c(o)-nr'r”基团，其中r'和r”各自独立为氢或烷基。

“羧基”是指式-o-c(o)-oh基团。

“磺酰氨基”是指式-so2-nr'r"基团，其中r'、r”和r”'各自独立为氢或烷基。

当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“杂环基”部分组合使用时，“任选取代的”是指此类部分可以是未取代的(即，所有开放价键被氢原子占据)或者可以被本文所述的特定基团取代。

“离去基团”是指在合成有机化学中具有与其相关的常规含义的基团，即在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、链烷-或亚芳基磺酰基氧基，例如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、硫代甲基、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基和噻吩基氧基、二卤代膦基氧基(phosphinoyloxy)、任选被取代的苄基氧基、异丙氧基、酰氧基等。

“调节剂”是指与靶点相互作用的分子。该相互作用包括但不限于如本文所定义的激动剂、拮抗剂等。

“任选”或“任选的”是指随后描述的事件或情况可能发生但不必需发生，该描述包括其中事件或情况发生的情况以及事件或情况不发生的情况。

“疾病”和“疾病状态”是指任何疾病、病症、症状、失调或适应症。

“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在与其相关描述的反应条件下溶剂是惰性的，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、氯仿、亚甲基氯或二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二氧六环、吡啶等。除非有相反的规定，本发明反应中使用的溶剂为惰性溶剂。

“可药用的”是指可用于制备药用组合物的，通常是安全、无毒且在生物学上或其它方面是合乎需要的，包括兽医以及人用药物使用可接受的。

化合物的“可药用的盐”是指本文所定义的可药用的盐，其具有母体化合物所需的药理学活性。

应当理解的是，对可药用的盐的所有引用包括相同酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶形(多晶形物)。

“保护基团”是指能够选择性地阻断多官能化合物中的一个反应位点的基团，从而能够使得化学反应可以在合成化学中与其相关的常规意义上的另一个未保护的反应位点处选择性地进行。本发明的某些方法有赖于保护基团阻断反应物中存在的活性氮和/或氧。例如，术语“氨基保护基”和“氮保护基团”在本文中可互换使用，是指在合成过程中旨在保护氮原子避免不希望的反应的那些有机基团。典型的氮保护基团包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(bn)、苄氧基羰基(羰基苄氧基，cbz)、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(boc)等。本领域技术人员知道如何选择一个易于除去并具有能够承受以下反应的能力的基团。

“溶剂化物”是指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。某些化合物倾向于捕获结晶固体状态下的固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过一或多个水分子与其中水能够保持其为h2o的分子状态的物质之一组合形成的，此类组合能够形成一或多种水合物。

“关节炎”是指能够导致身体关节损伤以及与此类关节损伤相关的疼痛的疾病或病症。关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、脓毒性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、系统性红斑狼疮和幼年型关节炎、骨关节炎和其它关节炎病症。

“呼吸系统疾病”是指但不限于慢性阻塞性肺病(copd)、哮喘、支气管痉挛等。

“个体”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳动物类的任何成员，包括但不限于人类；非人类的灵长类动物，如黑猩猩和其它猿和猴种属；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物，如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“个体”不表示特定的年龄或性别。

“治疗有效量”是指当向个体给药以治疗疾病状态时足以达到此类治疗疾病状态的化合物的量。“治疗有效量”取决于所述化合物、待治疗的疾病状态、待治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、给药的途径和形式、主治医师或兽医师的判断等因素。

当涉及变量时，术语“上文所定义的那些”和“本文所定义的那些”作为参考变量的广义定义以及特定的定义(如果有的话)在此引用。

疾病状态的“治疗”包括，特别是抑制疾病状态，即阻止疾病状态或其临床症状的发展，和/或缓解疾病状态，即使得疾病状态或其临床症状暂时或永久消退。

当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”是指在适当的条件下添加或混合两种或更多种试剂以产生要求的和/或期望的产物。应该理解的是，产生要求和/或期望的产物的反应不一定直接由最初加入的两种试剂的组合产生，即可能是在最终导致形成要求和/或期望的产品的混合物中产生的一种或多种中间体。

命名法和结构

一般而言，在本申请中使用的命名法和化学名称是基于cambridgesoft^tm的chembiooffice^tm。除非另有说明，本文结构中出现在碳、氧、硫或氮原子上的任何开放化合价表示存在氢原子。当含氮杂芳基环在氮原子上以开放价显示时，并且在杂芳基环上显示变量例如r^a、r^b或r^c时，这些变量可以与开放价的氮结合或连接。当结构中存在手性中心但手性中心未显示特定的立体化学时，与手性中心相关的两种对映体均包含在该结构中。当本文所示的结构以多种互变异构形式存在时，所有这样的互变异构体都包含在该结构中。本文结构中表示的原子旨在涵盖此类原子的所有天然存在的同位素。因此，例如，本文中表示的氢原子应当包括氘和氚，碳原子应当包括c¹³和c¹⁴同位素。本发明化合物的一或多个碳原子可以被一个或多个硅原子替代，预期本发明化合物的一或多个氧可以被硫或硒原子替代。

本发明化合物

本发明提供了式i化合物或其可药用的盐：

其中：

m为0或1；

n为0或1；

p为0－3；

q为0、1或2；

r为f1、2或3；

a为：

键；

-(crjrk)t-；

-c(o)-(crjrk)t-；

-(crjrk)t-c(o)-；

-nr^a-(crjrk)t-；

-(crjrk)t-nr^a-；

-c(o)nr^a-(crjrk)t-；

-(crjrk)t-nr^ac(o)-；

-o-(crjrk)t-；

-(crjrk)t-o-；

-s-(crjrk)t-；

-(crjrk)t-s-；

-so2-(crjrk)t-；

-(crjrk)t-so2-；或

t为0－4；

w为：

-cr^br^c-；

-o-；

-s-；

-so2-；或

-nr^d-；

x¹、x²、x³和x⁴之一为n，其余的为cr^e；

或x¹、x²、x³和x⁴中的两个为n，其余的为cr^e；

或x¹、x²、x³和x⁴中的三个为n，另一个为cr^e；

或x¹、x²、x³和x⁴均为cr^e；

y为：

-o-；

-s-；

-so2-；

-cr^fr^g-；或

-nr^h-；

z为：

键；

-c1-6亚烷基-；

-nr^p-c1-6亚烷基；

-c1-6亚烷基-nr^p-；

-nr^p-；

-c(o)-；

-c(o)nr^p-；

-c(o)nr^p-c1-6亚烷基；

-nr^pc(o)-；

-nr^pc(o)-c1-6亚烷基；

-c1-6亚烷基-o-；

-o-c1-6亚烷基-；或

-c1-6亚烷基-o-c1-6亚烷基-；

het为：

杂芳基，选自：

噁唑基；

异噁唑基；

噻唑基；

异噻唑基；

吡唑基；

三唑基；

噁二唑基；

噻二唑基；

吡啶基；

嘧啶基；

吡嗪基；或

咪唑基；

其中每个杂芳基可以是未取代的或者被r^m取代一或多次；或

杂环基，选自：

氧杂环丁基；

四氢呋喃基；

四氢吡喃基；

吡咯烷基；

哌啶基；

哌嗪基；

噁唑烷基；

咪唑烷基；

吗啉基；

硫代吗啉基；或

1,1-二氧代硫代吗啉基；

其中每个杂环基可以是未取代的或者被rⁿ取代一或多次；

r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷和r⁸各自独立为：

氢；或

c1-6烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一或多次；

或r³和r⁴与它们所连接的原子一起形成亚乙基；

或r³和r⁴与它们所连接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自-o-、-nr^a-或-s-的杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次；

或r⁵和r⁶与它们所连接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自-o-、-nr^a-或-s-的杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次；

或r⁷和r⁸与它们所连接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自-o-、-nr^a-或-s-的杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次；

或r³和r⁴之一与r⁵和r⁶之一以及它们所连接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自-o-、-nr^a-或-s-的杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次；

或r⁵和r⁶之一与r⁷和r⁸之一以及它们所连接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自-o-、-nr^a-或-s-的杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次；

每个r⁹独立为：

c1-6烷基；

卤素；

c1-6烷氧基；或

氰基；

其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被卤素取代一或多次；

r¹⁰为：

氢；

羧基；

c1-6烷基-羰基；

c1-6烷氧基-羰基；

氧代；

羟基；

氨基羰基；

n-c1-6烷基-氨基羰基；

n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；

氰基；

羟基-c1-6烷基；

n-c1-6烷氧基-c1-6烷基-氨基羰基；

n-羟基-c1-6烷基-氨基羰基；

n-c1-6烷氧基-氨基羰基；

卤素；或

c1-6烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一或多次或氧代；

r¹¹为：

氢；

卤素；

羧基；

c1-6烷基-羰基；

c1-6烷氧基-羰基；

氧代；

羟基；

氨基羰基；

n-c1-6烷基-氨基羰基；

n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；

c1-6烷基-磺酰基氨基；

c1-6烷基-磺酰基氨基-c1-6烷基；

氰基；

羟基-c1-6烷基；

n-c1-6烷氧基-c1-6烷基-氨基羰基；

n-羟基-c1-6烷基-氨基羰基；

n-c1-6烷氧基-氨基羰基；或

c1-6烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一或多次或氧代；

或r¹⁰和r¹¹与它们所连接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自-o-、-nr^a-或-s-的杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次；

或r¹⁰和r¹¹与它们所连接的原子一起形成双键；

r¹²为：

氢；

卤素；

羧基；

c1-6烷基-羰基；

c1-6烷氧基-羰基；

氧代；

羟基；

氨基羰基；

n-c1-6烷基-氨基羰基；

n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；

氰基；

羟基-c1-6烷基；

n-c1-6烷氧基-c1-6烷基-氨基羰基；

n-羟基-c1-6烷基-氨基羰基；

n-c1-6烷氧基-氨基羰基；或

c1-6烷基，其可以是未取代的或者被卤素或氧代取代一或多次；

r¹³为：

氢；或

c1-6烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一或多次；

r^a、r^b、r^c和r^d各自独立为：

氢；或

c1-6烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一或多次；

或r^b和r^c与它们所连接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自-o-、-nr^a-或-s-的杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次；

或r^b和r^c之一与r⁷和r⁸之一以及它们所连接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自-o-、-nr^a-或-s-的杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次；

或r^b和r^c之一与r⁵和r⁶之一以及它们所连接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自-o-、-nr^a-或-s-的杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次；

每个r^e独立为：

氢；

c1-6烷基；

卤素；

c1-6烷氧基；或

氰基；

其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被卤素、羟基或c1-6烷氧基取代一或多次；

r^f为：

氢；

卤素；

c1-6烷氧基；或

c1-6烷基，其可以是未取代的或者被卤素、羟基或c1-6烷氧基取代一或多次；

r^g为：

氢；

c1-6烷基；

c3-6环烷基，其可以是未取代的或者被c1-6烷基取代一次或二次；

c2-6链烯基；

c3-6环烯基；

c3-6环烷基-c1-6烷基；

卤素；

c1-6烷基-羰基；

c3-6环烷基-羰基；

c3-6环烷基-c1-6烷基-羰基；

氰基-c1-6烷基-羰基；

羟基-c1-6烷基-羰基；

c1-6烷氧基-c1-6烷基-羰基；

羧基；

n-氰基-氨基羰基；

n-氰基-n-c1-6烷基-氨基羰基；

n-c1-6烷基-乙脒基；

n,n’-二-c1-6烷基-乙脒基；

n’-氰基-n-c1-6烷基-乙脒基；

n'-羟基-乙脒基；

n'-c1-6烷氧基-乙脒基；

n'-羟基-n-c1-6烷基-乙脒基；

n'-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-乙脒基；

2-硝基-1-n-c1-6烷基氨基-乙烯基；甲酰基；

c1-6烷基-磺酰基；

c3-6环烷基-磺酰基；

c3-6环烷基-c1-6烷基-磺酰基；

c1-6烷基-磺酰基-c1-6烷基；

氨基羰基；

羰基氨基；

n-羟基-氨基羰基；

n-c1-6烷氧基-氨基羰基；

n-c1-6烷基-氨基羰基；

氨基羰基-c1-6烷基；

n-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基；

n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基；

c1-6烷氧基-羰基；

n-羟基-n-c1-6烷基-氨基羰基；

n-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-氨基羰基；

n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；

氨基磺酰基；

n-c1-6烷基-氨基磺酰基；

n,n-二-c1-6烷基-氨基磺酰基；

氰基；

c1-6烷氧基；

c1-6烷基-磺酰基氨基；

n-c1-6烷基-磺酰基氨基羰基；

n-(c1-6烷基-磺酰基)-n-c1-6烷基-氨基羰基；

n-(c1-6烷基-磺酰基)-氨基-c1-6烷基；氨基；

n-c1-6烷基-氨基；

n,n-二-c1-6烷基-氨基；

卤代-c1-6烷基；

苯基；

杂环基；

杂芳基；

c1-6烷基-羰基氨基；

羰基氨基；或

羟基；

其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被卤素取代一或多次；

并且

其中苯基、杂环基、杂芳基、c3-6环烷基、c3-6环烯基和c3-6环烷基-c1-6烷基部分可以是未取代的或者被rⁱ取代一或多次；

或r^f和r^g一起可以形成氧代；

或r^f和r^g与它们所连接的原子一起可以形成4、5、6或7元饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自-o-、-nr^a-或-s-的杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次；

r^h为：

氢；

c1-6烷基；

c3-6环烷基；

c3-6环烯基；

c3-6环烷基-c1-6烷基；

c1-6烷基-羰基；

c3-6环烷基-羰基；

c3-6环烷基-c1-6烷基-羰基；

氰基-c1-6烷基-羰基；

羟基-c1-6烷基-羰基；

c1-6烷氧基-c1-6烷基-羰基；

n-氰基-氨基羰基；

n-氰基-n-c1-6烷基-氨基羰基；

n-c1-6烷基-乙脒基；

n,n’-二-c1-6烷基-乙脒基；

n’-氰基-n-c1-6烷基-乙脒基；

n'-羟基-乙脒基；

n'-c1-6烷氧基-乙脒基；

n'-羟基-n-c1-6烷基-乙脒基；

n'-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-乙脒基；

2-硝基-1-n-c1-6烷基氨基-乙烯基；

甲酰基；

c1-6烷基-磺酰基；

c3-6环烷基-磺酰基；

c3-6环烷基-c1-6烷基-磺酰基；

c1-6烷基-磺酰基-c1-6烷基；

氨基羰基；

n-羟基-氨基羰基；

n-c1-6烷氧基-氨基羰基；

n-c1-6烷基-氨基羰基；

n-羟基-n-c1-6烷基-氨基羰基；

n-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-氨基羰基；

n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；

氨基磺酰基；

n-c1-6烷基-氨基磺酰基；

n,n-二-c1-6烷基-氨基磺酰基；

氰基；

c1-6烷基-磺酰基氨基；

c1-6烷基-磺酰基氨基-c1-6烷基；

n-(c1-6烷基-磺酰基)氨基羰基；

n-(c1-6烷基-磺酰基)-n-c1-6烷基-氨基羰基；

n-(c1-6烷基-磺酰基)-氨基-c1-6烷基；

氨基羰基-c1-6烷基；

n-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基；

n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基；

c1-6烷氧基-羰基；

苯基；

杂环基；或

杂芳基；

其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被卤素取代一或多次；和

其中苯基、杂环基、杂芳基、c3-6环烷基、c3-6环烯基和c3-6环烷基-c1-6烷基部分可以是未取代的或者被rⁱ取代一或多次；

或r^h和r¹⁰和r¹¹之一与它们所连接的原子一起可以形成4、5、6或7元芳族、饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自其它-o-、-nr^a-或-s-的杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次；

或r^f和r^g之一和r¹⁰和r¹¹之一以及它们所连接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元芳族、饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自其它-o-、-nr^a-或-s-的杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次；

rⁱ为：

c1-6烷基；

卤代-c1-6烷基；

c3-6环烷基；

卤素；

氧代；

羟基；

乙酰基；

c1-6烷基-羰基；

氨基-羰基；

羟基-c1-6烷基；

氰基；

氰基-c1-6烷基；

c1-6烷氧基-c1-6烷基；

羧基；或

c1-6烷氧基；

r^j和r^k各自独立为：

氢；或

c1-6烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一或多次；

每个r^m独立为：

c1-6烷基；

氧代；

羟基；

氨基；

c3-6环烷基；

氨基-c1-6烷基；

羟基-c1-6烷基；

羟基-c1-6链烯基；

c1-6烷氧基羰基-c1-6烷基；

卤素；

氰基-c1-6烷基；

氨基羰基-c1-6烷基；或

c1-6烷氧基羰基；

每个rⁿ独立为：

c1-6烷基；

氧代；

羟基；

氨基；

c3-6环烷基；

氨基-c1-6烷基；

羟基-c1-6烷基；

羟基-c1-6链烯基；

c1-6烷氧基羰基-c1-6烷基；

卤素；

氨基羰基-c1-6烷基；或

c1-6烷氧基羰基；并且

r^p为：

氢；或

c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，m为0。

在式i的某些实施方案中，m为1。

在式i的某些实施方案中，n为0。

在式i的某些实施方案中，n为1。

在式i的某些实施方案中，p为0－2。

在式i的某些实施方案中，p为0或1。

在式i的某些实施方案中，p为0。

在式i的某些实施方案中，p为1。

在式i的某些实施方案中，p为2。

在式i的某些实施方案中，p为3。

在式i的某些实施方案中，q为0。

在式i的某些实施方案中，q为1。

在式i的某些实施方案中，q为2。

在式i的某些实施方案中，r为1。

在式i的某些实施方案中，r为2。

在式i的某些实施方案中，r为3。

在式i的某些实施方案中，t为0－3。

在式i的某些实施方案中，t为0。

在式i的某些实施方案中，t为1。

在式i的某些实施方案中，t为2。

在式i的某些实施方案中，t为3。

在式i的某些实施方案中，a为：键；-ch2-；-c(o)-；-nr^a-；-o-；-s-；或-so2-。

在式i的某些实施方案中，a为：键；-(crjrk)t-；-c(o)-(crjrk)t-；-(crjrk)t-c(o)-；-(crjrk)t-nr^a-；-c(o)nr^a-(crjrk)t-；-(crjrk)t-nr^ac(o)-；-(crjrk)t-o-；-(crjrk)t-s-；或-(crjrk)t-so2-。

在式i的某些实施方案中，a为：键；-c(o)-(crjrk)t-；-(crjrk)t-c(o)-；-(crjrk)t-nr^a-；-c(o)nr^a-(crjrk)t-；(crjrk)t-nr^ac(o)-；或-(crjrk)t-o-。

在式i的某些实施方案中，a为：键；-nr^a-；-o-；或-s-。

在式i的某些实施方案中，a为：键；-nr^a-；或–o-。

在式i的某些实施方案中，a为：键；或-(crjrk)t-o-。

在式i的某些实施方案中，a为键。

在式i的某些实施方案中，a为-ch2-。

在式i的某些实施方案中，a为-c(o)-。

在式i的某些实施方案中，a为-nr^a-。

在式i的某些实施方案中，a为-o-。

在式i的某些实施方案中，a为–s-。

在式i的某些实施方案中，a为-so2-。

在式i的某些实施方案中，a为-c(o)nr^a-(ch2)t.

在式i的某些实施方案中，a为-(ch2)t-nr^ac(o)-。

在式i的某些实施方案中，a为-(crjrk)t-。

在式i的某些实施方案中，a为-crjrk-。

在式i的某些实施方案中，a为-c(o)-(crjrk)t-。

在式i的某些实施方案中，a为-(crjrk)t-c(o)-。

在式i的某些实施方案中，a为-nr^a-(crjrk)t-。

在式i的某些实施方案中，a为-(crjrk)t-nr^a-。

在式i的某些实施方案中，a为-c(o)nr^a-(crjrk)t-。

在式i的某些实施方案中，a为(crjrk)t-nr^ac(o)-。

在式i的某些实施方案中，a为-o-(crjrk)t-。

在式i的某些实施方案中，a为-(crjrk)t-o-。

在式i的某些实施方案中，a为-s-(crjrk)t-。

在式i的某些实施方案中，a为-(crjrk)t-s-。

在式i的某些实施方案中，a为-so2-(crjrk)t-。

在式i的某些实施方案中，a为-(crjrk)t-so2-。

在式i的某些实施方案中，a为-(ch2)2-o-。

在式i的某些实施方案中，a为-(ch2)-o-。

在式i的某些实施方案中，a为-o-(ch2)2-。

在式i的某些实施方案中，a为-o-(ch2)-。

在式i的某些实施方案中，a为-(ch2)2-c(o)-。

在式i的某些实施方案中，a为-(ch2)-c(o)-。

在式i的某些实施方案中，a为-c(o)-(ch2)2-。

在式i的某些实施方案中，a为-c(o)-(ch2)-。

在式i的某些实施方案中，a为-c(o)-nh-。

在式i的某些实施方案中，a为-ch2-c(o)-nh-。

在式i的某些实施方案中，a为-nh-。

在式i的某些实施方案中，a为-(ch2)2-nh-。

在式i的某些实施方案中，a为-ch2-nh-。

在式i的某些实施方案中，a为-nh-(ch2)2-。

在式i的某些实施方案中，a为-nh-ch2-。

在式i的某些实施方案中，a为-nh-c(o)-。

在式i的某些实施方案中，t为0－3。

在式i的某些实施方案中，t为1－3。

在式i的某些实施方案中，t为0－2。

在式i的某些实施方案中，t为0

在式i的某些实施方案中，t为1。

在式i的某些实施方案中，t为2。

在式i的某些实施方案中，t为3。

在式i的某些实施方案中，t为4。

在式i的某些实施方案中，w为-cr^br^c-或-o-。

在式i的某些实施方案中，w为-cr^br^c-。

在式i的某些实施方案中，w为-o-。

在式i的某些实施方案中，w为–nr^d-。

在式i的某些实施方案中，w为-s-。

在式i的某些实施方案中，w为-so2-。

在式i的某些实施方案中，w为-ch2-。

在式i的某些实施方案中，x¹、x²、x³和x⁴中的一个或二个为n，其余的为cr^e。

在式i的某些实施方案中，x¹、x²、x³和x⁴中的三个为cr^e，另一个为n。

在式i的某些实施方案中，x¹、x²、x³和x⁴为cr^e.

在式i的某些实施方案中，x¹为n，x²、x³和x⁴为cr^e。

在式i的某些实施方案中，x²为n，x¹、x³和x⁴为cr^e。

在式i的某些实施方案中，x¹和x⁴为n，x²和x³为cr^a。

在式i的某些实施方案中，x²和x³为n,和x¹和x⁴为cr^e。

在式i的某些实施方案中，x¹和x²为n，x³和x⁴为cr^e。

在式i的某些实施方案中，y为-o-、-cr^fr^g-或–nr^h-。

在式i的某些实施方案中，y为-cr^fr^g-或-nr^h-。

在式i的某些实施方案中，y为-o-或-cr^fr^g-。

在式i的某些实施方案中，y为-o-。

在式i的某些实施方案中，y为-s-。

在式i的某些实施方案中，y为-so2-。

在式i的某些实施方案中，y为-cr^fr^g-。

在式i的某些实施方案中，y为–nr^h-。

在式i的某些实施方案中，z为：键；-nr^p-c1-6亚烷基；-c(o)-；-c(o)nr^p-；-c(o)nr^x-c1-6亚烷基；-nr^xc(o)-；-nr^x-c1-6亚烷基；-nr^x-；或-nr^xc(o)-c1-6亚烷基。

在式i的某些实施方案中，z为：键；-nr^p-c1-6亚烷基；-c(o)-；-c(o)nr^p-；-nr^x-c1-6亚烷基；或-c(o)nr^p-。

在式i的某些实施方案中，z为：键；或-nr^p-c1-6亚烷基-。

在式i的某些实施方案中，z为：键；

在式i的某些实施方案中，z为：-c1-6亚烷基-；

在式i的某些实施方案中，z为：-nr^x-c1-6亚烷基；

在式i的某些实施方案中，z为：-c1-6亚烷基-nr^x-；

在式i的某些实施方案中，z为：-nr^x-；

在式i的某些实施方案中，z为：-c(o)-；

在式i的某些实施方案中，z为：-c(o)nr^x-；

在式i的某些实施方案中，z为：-c(o)nr^x-c1-6亚烷基；

在式i的某些实施方案中，z为：-nr^xc(o)-；

在式i的某些实施方案中，z为：-nr^xc(o)-c1-6亚烷基；

在式i的某些实施方案中，z为：-c1-6亚烷基-o-；

在式i的某些实施方案中，z为：-o-c1-6亚烷基-；或

在式i的某些实施方案中，z为：-c1-6亚烷基-o-c1-6亚烷基-；

在式i的某些实施方案中，het为杂芳基，选自：噁唑基；异噁唑基；吡唑基；三唑基；噁二唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；或咪唑基；它们每一个可以是未取代的或者被r^m取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，het为杂芳基，选自：噁唑基；异噁唑基；吡唑基；三唑基；或噁二唑基；它们每一个可以是未取代的或者被r^m取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，het为噁唑基，其可以是未取代的或者被r^m取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，het为异噁唑基，其可以是未取代的或者被取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，het为噻唑基，其可以是未取代的或者被r^m取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，het为异噻唑基，其可以是未取代的或者被r^m取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，het为吡唑基，其可以是未取代的或者被r^m取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，het为三唑基，其可以是未取代的或者被r^m取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，het为噁二唑基，其可以是未取代的或者被r^m取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，het为噻二唑基，其可以是未取代的或者被r^m取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，het为吡啶基，其可以是未取代的或者被r^m取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，het为嘧啶基，其可以是未取代的或者被r^m取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，het为吡嗪基，其可以是未取代的或者被r^m取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，het为咪唑基，其可以是未取代的或者被r^m取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，het为氧杂环丁基，其可以是未取代的或者被r^m取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，het为四氢呋喃基，其可以是未取代的或者被r^m取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，het为四氢吡喃基，其可以是未取代的或者被r^m取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，het为吡咯烷基，其可以是未取代的或者被r^m取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，het为哌啶基，其可以是未取代的或者被r^m取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，het为哌嗪基，其可以是未取代的或者被r^m取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，het为噁唑烷基，其可以是未取代的或者被r^m取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，het为咪唑烷基，其可以是未取代的或者被r^m取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，het为吗啉基，其可以是未取代的或者被r^m取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，het为硫代吗啉基，其可以是未取代的或者被r^m取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，het为1,1-二氧代硫代吗啉基，其可以是未取代的或者被r^m取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，het为：3h-1,3,4-噁二唑-2-酮-5-基；3-甲基-1,3,4-噁二唑-2-酮-5-基；4h-1,2,4-三唑-3-基；3h-1,3,4-噁二唑-2-酮-5-基；吡嗪-2-基；5-甲基异噁唑-3-基；异噁唑-3-基；3-氧代-异噁唑-5-基；噁唑-2-基；2-甲基-1,2,4-三唑-3-基；噁唑-4-基；1h-吡唑-5-基；嘧啶-2-基；1h-吡唑-3-基；1,3,4-噁二唑-2-羧酸酯-5-基；3-氨基吡唑-1-基；或n-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺-3-基。

在式i的某些实施方案中，het为3h-1,3,4-噁二唑-2-酮-5-基。

在式i的某些实施方案中，het为3-甲基-1,3,4-噁二唑-2-酮-5-基。

在式i的某些实施方案中，het为4h-1,2,4-三唑-3-基。

在式i的某些实施方案中，het为吡嗪-2-基。

在式i的某些实施方案中，het为5-甲基异噁唑-3-基。

在式i的某些实施方案中，het为异噁唑-3-基。

在式i的某些实施方案中，het为3-氧代-异噁唑-5-基。

在式i的某些实施方案中，het为噁唑-2-基。

在式i的某些实施方案中，het为2-甲基-1,2,4-三唑-3-基。

在式i的某些实施方案中，het为噁唑-4-基。

在式i的某些实施方案中，het为1h-吡唑-5-基。

在式i的某些实施方案中，het为嘧啶-2-基；1h-吡唑-3-基。

在式i的某些实施方案中，het为1,3,4-噁二唑-2-chetboxylate-5-基。

在式i的某些实施方案中，het为3-氨基吡唑-1-基。

在式i的某些实施方案中，het为n-甲基-1,2,4-噁二唑-5-chetboxamide-3-基。

在式i的某些实施方案中，r¹为氢。

在式i的某些实施方案中，r¹为c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r²为氢。

在式i的某些实施方案中，r²为c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r³为氢。

在式i的某些实施方案中，r³为c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r³为甲基。

在式i的某些实施方案中，r³为卤代-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r³为二氟甲基。

在式i的某些实施方案中，r³为三氟甲基。

在式i的某些实施方案中，r⁴为氢。

在式i的某些实施方案中，r⁴为c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r⁵为氢。

在式i的某些实施方案中，r⁵为c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r⁶为氢。

在式i的某些实施方案中，r⁶为c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r⁷为氢。

在式i的某些实施方案中，r⁷为c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r⁸为氢。

在式i的某些实施方案中，r⁸为c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r³和r⁴与它们所连接的原子一起形成3、4、5、6或7元饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自-o-、-nr^a-或-s-的杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，r³和r⁴与它们所连接的原子一起形成3、4或5元饱和的环。

在式i的某些实施方案中，r⁵和r⁶与它们所连接的原子一起形成3、4、5、6或7元饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自-o-、-nr^a-或-s-的杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，r⁵和r⁶与它们所连接的原子一起形成3、4或5元饱和的环。

在式i的某些实施方案中，r⁷和r⁸与它们所连接的原子一起形成3、4、5、6或7元饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自-o-、-nr^a-或-s-的杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，r⁷和r⁸与它们所连接的原子一起形成3、4或5元饱和的环。

在式i的某些实施方案中，r³和r⁴之一与r⁵和r⁶之一以及它们所连接的原子一起形成3、4、5、6或7元环，其可以任选包含1或2个选自-o-、-nr^a-或-s-的杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，r⁵和r⁶之一与r⁷和r⁸之一以及它们所连接的原子一起形成3、4、5、6或7元饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自-o-、-nr^a-或-s-的杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，每个r⁹独立为：c1-6烷基；卤素；或卤代-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r⁹为c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r⁹为卤素。

在式i的某些实施方案中，r⁹为c1-6烷氧基。

在式i的某些实施方案中，r⁹为氰基。

在式i的某些实施方案中，r⁹为卤代-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，每个r⁹独立为：氟；氯代；或三氟甲基。

在式i的某些实施方案中，r¹⁰为：氢；卤素；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被卤素或氧代取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，r¹⁰为：氢或c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r¹⁰为氢。

在式i的某些实施方案中，r¹⁰为c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r¹⁰为甲基。

在式i的某些实施方案中，r¹⁰为卤素。

在式i的某些实施方案中，r¹⁰为羧基。

在式i的某些实施方案中，r¹⁰为c1-6烷基-羰基。

在式i的某些实施方案中，r¹⁰为c1-6烷氧基-羰基。在式i的某些实施方案中，r¹⁰为氧代。

在式i的某些实施方案中，r¹⁰为羟基。

在式i的某些实施方案中，r¹⁰为氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r¹⁰为n-c1-6烷基-氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r¹⁰为n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r¹⁰为氰基。

在式i的某些实施方案中，r¹⁰为羟基-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r¹⁰为n-c1-6烷氧基-c1-6烷基-氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r¹⁰为n-羟基-c1-6烷基-氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r¹⁰为n-c1-6烷氧基-氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r¹¹为：氢；卤素；氧代；羟基；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被卤素或氧代取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，r¹¹为：氢；卤素；羧基；c1-6烷基-羰基；c1-6烷氧基-羰基；氧代；羟基；氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被卤素或氧代取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，r¹¹为：氢；卤素；或c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r¹¹为：氢；c1-6烷基；或卤素。

在式i的某些实施方案中，r¹¹为：氢；或c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r¹¹为氢。

在式i的某些实施方案中，r¹¹为c1-6烷基

在式i的某些实施方案中，r¹¹为甲基。

在式i的某些实施方案中，r¹¹为卤素。

在式i的某些实施方案中，r¹¹为氧代。

在式i的某些实施方案中，r¹¹为c1-6烷基-磺酰基氨基。

在式i的某些实施方案中，r¹¹为c1-6烷基-磺酰基氨基-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r¹¹为氰基。

在式i的某些实施方案中，r¹¹为羟基-c16烷基。

在式i的某些实施方案中，r¹¹为n-c1-6烷氧基-c1-6烷基-氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r¹¹为n-羟基-c1-6烷基-氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r¹¹为n-c1-6烷氧基-氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r¹²为：氢；或c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r¹²为氢。

在式i的某些实施方案中，r¹²为卤素。

在式i的某些实施方案中，r¹²为羧基。

在式i的某些实施方案中，r¹²为c1-6烷基-羰基。

在式i的某些实施方案中，r¹²为c1-6烷氧基-羰基。

在式i的某些实施方案中，r¹²为氧代。

在式i的某些实施方案中，r¹²为羟基。

在式i的某些实施方案中，r¹²为氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r¹²为n-c1-6烷基-氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r¹²为n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r¹²为氰基。

在式i的某些实施方案中，r¹²为羟基-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r¹²为n-c1-6烷氧基-c1-6烷基-氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r¹²为n-羟基-c1-6烷基-氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r¹²为n-c1-6烷氧基-氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r¹²为c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r¹²为甲基。

在式i的某些实施方案中，r¹⁰和r¹¹与它们所连接的原子一起形成3、4、5、6或7元饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自-o-、-nr^a-或-s-的杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，r¹⁰和r¹¹与它们所连接的原子一起形成4、5、6或7元环。

在式i的某些实施方案中，r¹⁰和r¹¹与它们所连接的原子一起形成双键。

在式i的某些实施方案中，r¹³为氢。

在式i的某些实施方案中，r¹³为c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r^a、r^b、r^c和r^d各自独立为：氢；或c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r^a为氢。

在式i的某些实施方案中，r^a为c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r^b为氢。

在式i的某些实施方案中，r^b为c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r^c为氢。

在式i的某些实施方案中，r^c为c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r^b和r^c与它们所连接的原子一起形成3、4、5、6或7元饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自-o-、-nr^a-或-s-的杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，r^b和r^c之一与r⁷和r⁸之一以及它们所连接的原子一起形成3、4、5、6或7元饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自-o-、-nr^a-或-s-的杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，r^b和r^c之一与r⁵和r⁶之一以及它们所连接的原子一起形成3、4、5、6或7元饱和的或部分饱和的环，其可以任选包含1或2个选自-o-、-nr^a-或-s-的杂原子，其可以任选被rⁱ取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，r^d为氢。

在式i的某些实施方案中，r^d为c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，每个r^e独立为：氢；c1-6烷基；卤素；或卤代-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，每个r^e独立为：氢；c1-6烷基；或卤素。

在式i的某些实施方案中，每个r^e独立为：氢；或卤素。

在式i的某些实施方案中，每个r^e独立为：氢；或氟。

在式i的某些实施方案中，r^e为氢。

在式i的某些实施方案中，r^e为c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r^e为卤素。

在式i的某些实施方案中，r^e为c1-6烷氧基。

在式i的某些实施方案中，r^e为氰基。

在式i的某些实施方案中，r^e为卤代-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r^f为：氢；卤素；c1-6烷基；c1-6烷氧基；或卤代-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r^f为：氢；c1-6烷基；或卤代-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r^f为：氢；氟；甲基；甲氧基；或三氟甲基。

在式i的某些实施方案中，r^f为：氢；甲基；或三氟甲基。

在式i的某些实施方案中，r^f为：氢；或c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r^f为氢。

在式i的某些实施方案中，r^f为c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r^f为卤代-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r^f为卤素。

在式i的某些实施方案中，r^f为c1-6烷氧基。

在式i的某些实施方案中，r^f为甲基。

在式i的某些实施方案中，r^f为三氟甲基。

在式i的某些实施方案中，r^f为甲氧基。

在式i的某些实施方案中，r^f为氟。

在式i的某些实施方案中，r^g为：c1-6烷基；c3-6环烷基；c3-6环烯基；c3-6环烷基-c1-6烷基；卤素；c1-6烷基-羰基；c3-6环烷基-羰基；c3-6环烷基-c1-6烷基-羰基；氰基-c1-6烷基-羰基；羟基-c1-6烷基-羰基；c1-6烷氧基-c1-6烷基-羰基；羧基；n-氰基-氨基羰基；n-氰基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷基-乙脒基；n,n’-二-c1-6烷基-乙脒基；n’-氰基-n-c1-6烷基-乙脒基；n'-羟基-乙脒基；n'-c1-6烷氧基-乙脒基；n'-羟基-n-c1-6烷基-乙脒基；n'-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-乙脒基；2-硝基-1-n-c1-6烷基氨基-乙烯基；甲酰基；c1-6烷基-磺酰基；c3-6环烷基-磺酰基；c3-6环烷基-c1-6烷基-磺酰基；c1-6烷基-磺酰基-c1-6烷基；氨基羰基；n-羟基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；n-羟基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；氨基磺酰基；n-c1-6烷基-氨基磺酰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基磺酰基；氰基；c1-6烷氧基；c1-6烷基-磺酰基氨基；n-c1-6烷基-磺酰基氨基羰基；n-(c1-6烷基-磺酰基)-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-(c1-6烷基-磺酰基)-氨基-c1-6烷基；氨基；n-c1-6烷基-氨基；n,n-二-c1-6烷基-氨基；卤代-c1-6烷基；杂环基；杂芳基；或羟基；其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被卤素取代一或多次；其中杂环基、杂芳基、c3-6环烷基、c3-6环烯基和c3-6环烷基-c1-6烷基部分可以是未取代的或者被rⁱ取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，r^g为：氢；c1-6烷基；c3-6环烷基；c3-6环烷基-c1-6烷基；卤素；c1-6烷基-羰基；c3-6环烷基-羰基；c3-6环烷基-c1-6烷基-羰基；c1-6烷基-磺酰基；c3-6环烷基-磺酰基；c3-6环烷基-c1-6烷基-磺酰基；氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；氨基磺酰基；n-c1-6烷基-氨基磺酰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基磺酰基；氰基；c1-6烷氧基；c1-6烷基-磺酰基氨基；氨基；n-c1-6烷基-氨基；n,n-二-c1-6烷基-氨基；卤代-c1-6烷基；或羟基；其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被卤素取代一或多次；其中c3-6环烷基和c3-6环烷基-c1-6烷基部分可以是未取代的或者被rⁱ取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，r^g为：氢；卤素；c1-6烷基；羟基；c1-6烷氧基；或卤代-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r^g为：氢；c1-6烷基；卤素；羰基氨基；c1-6烷氧基；杂芳基；c1-6烷基-羰基氨基；羰基氨基；或羟基。

在式i的某些实施方案中，r^g为氢。

在式i的某些实施方案中，r^g为c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r^g为c3-6环烷基，其可以是未取代的或者被rⁱ取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，r^g为c3-6环烷基-c1-6烷基，其可以是未取代的或者被rⁱ取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，r^g为卤素。

在式i的某些实施方案中，r^g为c1-6烷基-羰基。

在式i的某些实施方案中，r^g为c3-6环烷基-羰基，其中c3-6环烷基部分可以是未取代的或者被rⁱ取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，r^g为c3-6环烷基-c1-6烷基-羰基，其中c3-6环烷基-c1-6烷基部分可以是未取代的或者被rⁱ取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，r^g为c1-6烷基-磺酰基。

在式i的某些实施方案中，r^g为c3-6环烷基-磺酰基。

在式i的某些实施方案中，r^g为c3-6环烷基-c1-6烷基-磺酰基。

在式i的某些实施方案中，r^g为氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r^g为n-c1-6烷基-氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r^g为n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r^g为氨基磺酰基。

在式i的某些实施方案中，r^g为n-c1-6烷基-氨基磺酰基。

在式i的某些实施方案中，r^g为n,n-二-c1-6烷基-氨基磺酰基。

在式i的某些实施方案中，r^g为氰基。

在式i的某些实施方案中，r^g为c1-6烷氧基。

在式i的某些实施方案中，r^g为c1-6烷基-磺酰基氨基。

在式i的某些实施方案中，r^g为氨基。

在式i的某些实施方案中，r^g为n-c1-6烷基-氨基。

在式i的某些实施方案中，r^g为n,n-二-c1-6烷基-氨基。

在式i的某些实施方案中，r^g为卤代-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r^g为羟基。

在式i的某些实施方案中，r^g为c3-6环烷基，其可以是未取代的或者被rⁱ取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，r^g为氰基-c1-6烷基-羰基。

在式i的某些实施方案中，r^g为羟基-c1-6烷基-羰基。

在式i的某些实施方案中，r^g为c1-6烷氧基-c1-6烷基-羰基。

在式i的某些实施方案中，r^g为羧基。

在式i的某些实施方案中，r^g为n-氰基-氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r^g为n-氰基-n-c1-6烷基-氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r^g为n-c1-6烷基-乙脒基。

在式i的某些实施方案中，r^g为n,n’-二-c1-6烷基-乙脒基。

在式i的某些实施方案中，r^g为n’-氰基-n-c1-6烷基-乙脒基。

在式i的某些实施方案中，r^g为n'-羟基-乙脒基。

在式i的某些实施方案中，r^g为n'-c1-6烷氧基-乙脒基。

在式i的某些实施方案中，r^g为n'-羟基-n-c1-6烷基-乙脒(acetimidamide)；n'-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-乙脒基。

在式i的某些实施方案中，r^g为2-硝基-1-n-c1-6烷基氨基-乙烯基。

在式i的某些实施方案中，r^g为c1-6烷基-磺酰基-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r^g为n-羟基-氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r^g为n-c1-6烷氧基-氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r^g为n-羟基-n-c1-6烷基-氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r^g为n-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r^g为n-c1-6烷基-磺酰基氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r^g为n-(c1-6烷基-磺酰基)-n-c1-6烷基-氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r^g为氨基羰基-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r^g为n-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基

在式i的某些实施方案中，r^g为n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r^g为c1-6烷氧基-羰基。

在式i的某些实施方案中，r^g为羰基氨基。

在式i的某些实施方案中，r^g为杂环基，其可以是未取代的或者被rⁱ取代一或多次。

在式i的实施方案中，其中r^g为杂环基，该杂环基可以是氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂或哌嗪基，它们每一个可以是未取代的或者被rⁱ取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，r^g为杂芳基，其可以是未取代的或者被rⁱ取代一或多次。

在式i的实施方案中，其中r^g为杂芳基，该杂芳基可以是吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基或四唑基，它们每一个可以是未取代的或者被rⁱ取代一或多次。

在式i的实施方案中，其中r^g为杂芳基，该杂芳基可以是咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基或四唑基，它们每一个可以是未取代的或者被rⁱ取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，r^g为三唑基。

在式i的某些实施方案中，r^g为[1,2,4]三唑-4-基。

在式i的某些实施方案中，r^g为[1,2,4]三唑-3-基。

在式i的某些实施方案中，r^g为4-甲基-[1,2,4]三唑-3-基。

在式i的某些实施方案中，r^g为[1,2,4]三唑-1-基。

在式i的某些实施方案中，r^g为[1,2,3]三唑-1-基。

在式i的某些实施方案中，r^g为[1,2,3]三唑-4-基。

在式i的某些实施方案中，r^g为4-甲基-[1,2,4]三唑-3-基。

在式i的某些实施方案中，r^g为吡唑基。

在式i的某些实施方案中，r^g为吡唑-3-基。

在式i的某些实施方案中，r^g为吡唑-1-基。

在式i的某些实施方案中，r^g为吡唑-4-基。

在式i的某些实施方案中，r^g为咪唑基。

在式i的某些实施方案中，r^g为咪唑-1-基。

在式i的某些实施方案中，r^g为1-甲基-咪唑-2-基。

在式i的某些实施方案中，r^g为异噁唑基。

在式i的某些实施方案中，r^g为3-羟基异噁唑-5-基。

在式i的某些实施方案中，r^g为噁二唑基。

在式i的某些实施方案中，r^g为[1,2,4]噁二唑-5-基。

在式i的某些实施方案中，r^g为[1,2,4]噁二唑-3-基。

在式i的某些实施方案中，r^g为[1,2,3]噁二唑-2-基。

在式i的某些实施方案中，r^g为[1,2,3]噁二唑-2-酮-5-基。

在式i的某些实施方案中，r^g为四唑基。

在式i的某些实施方案中，r^g为四唑-5-基。

在式i的某些实施方案中，r^g为四唑-1-基。

在式i的某些实施方案中，r^g为四唑-2-基。

在式i的某些实施方案中，r^g为吡唑基。

在式i的某些实施方案中，r^g为哒嗪基。

在式i的某些实施方案中，r^g为三嗪基。

在式i的某些实施方案中，r^g为c2-6链烯基。

在式i的某些实施方案中，r^f和r^g与它们所连接的原子一起形成3、4、5、6或7元饱和的或部分饱和的环。

在式i的某些实施方案中，r^f和r^g与它们所连接的原子一起形成3元环。

在式i的某些实施方案中，r^f和r^g与它们所连接的原子一起形成4元环。

在式i的某些实施方案中，r^f和r^g与它们所连接的原子一起形成5元环。

在式i的某些实施方案中，r^f和r^g与它们所连接的原子一起形成6元环。

在式i的某些实施方案中，r^f和r^g与它们所连接的原子一起形成7元环。

在式i的某些实施方案中，r^f和r^g与它们所连接的原子一起形成氧代。

在式i的某些实施方案中，r^h为：氢；c1-6烷基；c3-6环烷基；c3-6环烯基；c3-6环烷基-c1-6烷基；c1-6烷基-羰基；c3-6环烷基-羰基；c3-6环烷基-c1-6烷基-羰基；氰基-c1-6烷基-羰基；羟基-c1-6烷基-羰基；c1-6烷氧基-c1-6烷基-羰基；n-氰基-氨基羰基；n-氰基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷基-乙脒基；n,n’-二-c1-6烷基-乙脒基；n’-氰基-n-c1-6烷基-乙脒基；n'-羟基-乙脒基；n'-c1-6烷氧基-乙脒基；n'-羟基-n-c1-6烷基-乙脒基；n'-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-乙脒基；2-硝基-1-n-c1-6烷基氨基-乙烯基；甲酰基；c1-6烷基-磺酰基；c3-6环烷基-磺酰基；c3-6环烷基-c1-6烷基-磺酰基；c1-6烷基-磺酰基-c1-6烷基；氨基羰基；n-羟基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；n-羟基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；氨基磺酰基；n-c1-6烷基-氨基磺酰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基磺酰基；氰基；c1-6烷基-磺酰基氨基；c1-6烷基-磺酰基氨基-c1-6烷基；n-(c1-6烷基-磺酰基)氨基羰基；n-(c1-6烷基-磺酰基)-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-(c1-6烷基-磺酰基)-氨基-c1-6烷基；卤代-c1-6烷基；杂环基；或杂芳基；其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被卤素取代一或多次；其中杂环基、杂芳基、c3-6环烷基,c3-6环烯基和c3-6环烷基-c1-6烷基部分可以是未取代的或者被rⁱ取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，r^h为：氢；c1-6烷基；c3-6环烷基；c3-6环烷基-c1-6烷基；c1-6烷基-羰基；c3-6环烷基-羰基；c3-6环烷基-c1-6烷基-羰基；c1-6烷基-磺酰基；c3-6环烷基-磺酰基；c3-6环烷基-c1-6烷基-磺酰基；氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；氨基磺酰基；n-c1-6烷基-氨基磺酰基；或n,n-二-c1-6烷基-氨基磺酰基；其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被卤素取代一或多次；其中c3-6环烷基和c3-6环烷基-c1-6烷基部分可以是未取代的或者被rⁱ取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，r^h为：c1-6烷基-羰基；c3-6环烷基-羰基；c3-6环烷基-c1-6烷基-羰基；c1-6烷基-磺酰基；c3-6环烷基-磺酰基；c3-6环烷基-c1-6烷基-磺酰基；氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；或n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；氨基磺酰基；n-c1-6烷基-氨基磺酰基；或n,n-二-c1-6烷基-氨基磺酰基；其中c3-6环烷基和c3-6环烷基-c1-6烷基部分每个可以是未取代的或者被rⁱ取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，r^h为：c1-6烷基-羰基；c3-6环烷基-羰基；c3-6环烷基-c1-6烷基-羰基；c1-6烷基-磺酰基；c3-6环烷基-磺酰基；或c3-6环烷基-c1-6烷基-磺酰基；其中c3-6环烷基和c3-6环烷基-c1-6烷基部分每个可以是未取代的或者被rⁱ取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，r^h为：c1-6烷基-羰基；c3-6环烷基-羰基；或c3-6环烷基-c1-6烷基-羰基；其中c3-6环烷基和c3-6环烷基-c1-6烷基部分每个可以是未取代的或者被rⁱ取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，r^h为氢。

在式i的某些实施方案中，r^h为c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r^h为c3-6环烷基，其可以是未取代的或者被rⁱ取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，r^h为c3-6环烷基-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r^h为c1-6烷基-羰基。

在式i的某些实施方案中，r^h为c3-6环烷基-羰基。

在式i的某些实施方案中，r^h为c3-6环烷基-c1-6烷基-羰基。

在式i的某些实施方案中，r^h为c1-6烷基-磺酰基。

在式i的某些实施方案中，r^h为c3-6环烷基-磺酰基。

在式i的某些实施方案中，r^h为c3-6环烷基-c1-6烷基-磺酰基。

在式i的某些实施方案中，r^h为氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r^h为n-c1-6烷基-氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r^h为n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r^h为氨基磺酰基。

在式i的某些实施方案中，r^h为n-c1-6烷基-氨基磺酰基。

在式i的某些实施方案中，r^h为n,n-二-c1-6烷基-氨基磺酰基。

在式i的某些实施方案中，r^h为c3-6环烯基。

在式i的某些实施方案中，r^h为氰基-c1-6烷基-羰基。

在式i的某些实施方案中，r^h为羟基-c1-6烷基-羰基。

在式i的某些实施方案中，r^h为c1-6烷氧基-c1-6烷基-羰基。

在式i的某些实施方案中，r^h为n-氰基-氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r^h为n-氰基-n-c1-6烷基-氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r^h为n-c1-6烷基-乙脒基。

在式i的某些实施方案中，r^h为n,n’-二-c1-6烷基-乙脒基。

在式i的某些实施方案中，r^h为n’-氰基-n-c1-6烷基-乙脒基。

在式i的某些实施方案中，r^h为n'-羟基-乙脒基。

在式i的某些实施方案中，r^h为n'-c1-6烷氧基-乙脒基。

在式i的某些实施方案中，r^h为n'-羟基-n-c1-6烷基-乙脒基。

在式i的某些实施方案中，r^h为n'-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-乙脒基。

在式i的某些实施方案中，r^h为2-硝基-1-n-c1-6烷基氨基-乙烯基。

在式i的某些实施方案中，r^h为c1-6烷基-磺酰基-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r^h为n-羟基-氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r^h为n-c1-6烷氧基-氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r^h为n-羟基-n-c1-6烷基-氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r^h为n-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r^h为c1-6烷基-磺酰基氨基-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r^h为n-(c1-6烷基-磺酰基)氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r^h为n-(c1-6烷基-磺酰基)-n-c1-6烷基-氨基羰基。

在式i的某些实施方案中，r^h为氨基羰基-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r^h为n-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基

在式i的某些实施方案中，r^h为n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r^h为c1-6烷氧基-羰基。

在式i的某些实施方案中，r^h为杂环基，其可以是未取代的或者被rⁱ取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，r^h为杂芳基，其可以是未取代的或者被rⁱ取代一或多次。

在式i的实施方案中，其中r^h为杂芳基，该杂芳基可以是吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基或四唑基，它们每一个可以是未取代的或者被rⁱ取代一或多次。

在式i的实施方案中，其中r^h为杂芳基，该杂芳基可以是咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基或四唑基，它们每一个可以是未取代的或者被rⁱ取代一或多次。

在式i的某些实施方案中，r^h为乙酰基。

在式i的某些实施方案中，r^h为甲磺酰基。

在式i的某些实施方案中，r^h为环丙基羰基。

在式i的某些实施方案中，r^h与r¹⁰和r¹¹之一以及它们所连接的原子一起形成4、5、6或7元芳族、部分饱和的或不饱和的环。

在式i的某些实施方案中，r^h与r¹⁰和r¹¹之一以及它们所连接的原子一起形成4元环。

在式i的某些实施方案中，r^h与r¹⁰和r¹¹之一以及它们所连接的原子一起形成5元环。

在式i的某些实施方案中，r^h与r¹⁰和r¹¹之一以及它们所连接的原子一起形成6元环。

在式i的某些实施方案中，r^h与r¹⁰和r¹¹之一以及它们所连接的原子一起形成7元环。

在式i的某些实施方案中，r^f和r^g之一与r¹⁰和r¹¹之一以及它们所连接的原子一起形成4、5、6或7元芳族、部分饱和的或不饱和的环。

在式i的某些实施方案中，r^f和r^g之一与r¹⁰和r¹¹之一以及它们所连接的原子一起形成5或6元芳族环。

在式i的某些实施方案中，r^f和r^g之一与r¹⁰和r¹¹之一以及它们所连接的原子一起形成5元芳族环。

在式i的某些实施方案中，r^f和r^g之一与r¹⁰和r¹¹之一以及它们所连接的原子一起形成6元芳族环。

在式i的某些实施方案中，r^f和r^g之一与r¹⁰和r¹¹之一以及它们所连接的原子一起形成5或6元饱和环。

在式i的某些实施方案中，r^f和r^g之一与r¹⁰和r¹¹之一以及它们所连接的原子一起形成5元饱和环。

在式i的某些实施方案中，r^f和r^g之一与r¹⁰和r¹¹之一以及它们所连接的原子一起形成6元饱和环。

在式i的某些实施方案中，r^f和r^g之一与r¹⁰和r¹¹之一以及它们所连接的原子一起形成4元环。

在式i的某些实施方案中，r^f和r^g之一与r¹⁰和r¹¹之一以及它们所连接的原子一起形成5元环。

在式i的某些实施方案中，r^f和r^g之一与r¹⁰和r¹¹之一以及它们所连接的原子一起形成6元环。

在式i的某些实施方案中，r^f和r^g之一与r¹⁰和r¹¹之一以及它们所连接的原子一起形成7元环。

在式i的某些实施方案中，rⁱ为：c1-6烷基；卤素；氧代；羟基；乙酰基；或c1-6烷氧基。

在式i的某些实施方案中，rⁱ为c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，rⁱ为卤素。

在式i的某些实施方案中，rⁱ为c1-6烷氧基。

在式i的某些实施方案中，rⁱ为卤代-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，rⁱ为氧代。

在式i的某些实施方案中，rⁱ为羟基。

在式i的某些实施方案中，rⁱ为乙酰基。

在式i的某些实施方案中，rⁱ为c1-6烷基-羰基。

在式i的某些实施方案中，rⁱ为氨基-羰基。

在式i的某些实施方案中，rⁱ为羟基-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，rⁱ为氰基。

在式i的某些实施方案中，rⁱ为卤代-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，rⁱ为c3-6环烷基。

在式i的某些实施方案中，r^j和r^k各自独立为：氢；或甲基。

在式i的某些实施方案中，r^j为氢。

在式i的某些实施方案中，r^k为氢。

在式i的某些实施方案中，r^m为：c1-6烷基；氧代；羟基；氨基；或羟基-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r^m为：c1-6烷基；或氧代。

在式i的某些实施方案中，r^m为c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r^m为氧代。

在式i的某些实施方案中，r^m为羟基。

在式i的某些实施方案中，r^m为氨基。

在式i的某些实施方案中，r^m为c3-6环烷基。

在式i的某些实施方案中，r^m为氨基-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r^m为羟基-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r^m为羟基-c1-6链烯基。

在式i的某些实施方案中，r^m为c1-6烷氧基羰基-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r^m为卤素。

在式i的某些实施方案中，r^m为氨基羰基-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，r^m为c1-6烷氧基羰基。

在式i的某些实施方案中，r^m为氰基-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，rⁿ为c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，rⁿ为氧代。

在式i的某些实施方案中，rⁿ为羟基。

在式i的某些实施方案中，rⁿ为氨基。

在式i的某些实施方案中，rⁿ为c3-6环烷基。

在式i的某些实施方案中，rⁿ为氨基-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，rⁿ为羟基-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，rⁿ为羟基-c1-6链烯基。

在式i的某些实施方案中，rⁿ为c1-6烷氧基羰基-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，rⁿ为卤素。

在式i的某些实施方案中，rⁿ为氨基羰基-c1-6烷基。

在式i的某些实施方案中，rⁿ为c1-6烷氧基羰基。

在式i的某些实施方案中，r^p为氢。

在式i的某些实施方案中，r^p为c1-6烷基。

在某些实施方案中，目标化合物可以是式ii：

其中s为0－3，r^e为：c1-6烷基；c1-6烷氧基；羟基；卤素；羟基-c1-6烷基；或氰基；

p、q、r、a、y、z、het、r¹、r²、r³、r⁹、r¹⁰、r¹¹和r^m如本文所定义。

在某些实施方案中，目标化合物可以是式iii：

其中p、q、r、s、y、z、het、r¹、r²、r³、r⁹、r¹⁰、r¹¹、r^e和r^m如本文所定义。

在某些实施方案中，目标化合物可以是式iv：

其中p、q、r、s、y、z、het、r³、r⁹、r¹⁰、r¹¹、r^e和r^m如本文所定义。

在某些实施方案中，目标化合物可以是式v：

其中p、q、r、s、z、het、r³、r⁹、r¹⁰、r¹¹、r^e、r^f、r^g、和r^m如本文所定义。

在某些实施方案中，目标化合物可以是式vi：

其中p、q、r、s、z、het、r³、r⁹、r¹⁰、r¹¹、r^e、r^h和r^m如本文所定义。

在某些实施方案中，目标化合物可以是式vii：

其中p、q、r、s、z、het、r³、r⁹、r¹⁰、r¹¹、r^e和r^m如本文所定义。

在某些实施方案中，目标化合物可以是式viii：

其中p、q、r、s、z、het、r³、r⁹、r¹⁰、r¹¹、r^e、r^f、r^g和r^m如本文所定义。

在某些实施方案中，目标化合物可以是式viii：

其中p、q、r、s、z、ar、r³、r⁹、r¹⁰、r¹¹、r^e、r^f、r^g和r^m如本文所定义。

在某些实施方案中，目标化合物可以是式iiia：

其中p、q、r、s、y、z、het、r、r¹、r²、r³、r⁹、r¹⁰、r¹¹、r^e和r^m如本文所定义。

在某些实施方案中，目标化合物可以是式iva：

其中p、q、r、s、y、z、het、r³、r⁹、r¹⁰、r¹¹、r^e和r^m如本文所定义。

在某些实施方案中，目标化合物可以是式va：

其中p、q、r、s、z、het、r³、r⁹、r¹⁰、r¹¹、r^e、r^f、r^g和r^m如本文所定义。

在某些实施方案中，目标化合物可以是式via：

其中p、q、r、s、z、het、r³、r⁹、r¹⁰、r¹¹、r^e、r^h和r^m如本文所定义。

在某些实施方案中，目标化合物可以是式viia：

其中p、q、r、s、z、het、r³、r⁹、r¹⁰、r¹¹、r^e和r^m如本文所定义。

在某些实施方案中，目标化合物可以是式viiia：

其中p、q、r、s、z、het、r³、r⁹、r¹⁰、r¹¹、r^e、r^f、r^g和r^m如本文所定义。

在某些实施方案中，目标化合物可以是式ixa：

其中p、q、r、s、z、het、r³、r⁹、r¹⁰、r¹¹、r^e、r^f、r^g和r^m如本文所定义。

方法

本发明还提供用于治疗由rorc受体介导的或与rorc受体相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要的个体有效量的本发明化合物。

所述疾病可以是关节炎，如类风湿性关节炎、脊椎关节炎或骨关节炎。

所述疾病可以是哮喘或copd。

所述疾病可以是银屑病、狼疮、舍格伦氏病、肠易激综合征或特发性肺纤维化。

所述疾病可以是肌肉硬化症。

根据本发明方法的代表性化合物如下面的实验实施例中所示。

合成

本发明化合物可以通过下面所示和所述的说明性合成反应流程中描述的多种方法进行制备。

用于制备这些化合物的原料和试剂通常可以从商业供应商如aldrichchemicalco.获得，或者通过本领域技术人员已知的方法按照下列参考文献所述制备：例如fieserandfieser的有机合成试剂(reagentsfororganicsynthesis)；wiley&sons：newyork,1991,第1－15卷；rodd的碳化合物化学(chemistryofcarboncompounds),elseviersciencepublishers,1989,第1－5卷及其增补版；有机反应(organicreactions),wiley&sons：newyork,1991,第1－40卷。下面的合成反应流程仅仅是可以用于合成本发明化合物的一些方法的说明，可以对这些合成反应流程进行各种修改，可以对参考本申请公开内容的本领域技术人员提供建议。

如果需要，可以采用常规技术(包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等)分离和纯化合成反应流程的原料和中间体。这些材料可以采用常规手段表征，包括物理常数和光谱数据。

除非有相反的规定，本文所述的反应可以在惰性环境中、大气压下进行，反应温度范围在约-78℃至约150℃，例如约0℃至约125℃或者便利地在约室温下(或环境温度)，例如约20℃。

下面的流程a说明了用于制备具体的式i化合物的一种合成方法，其中lg为离去基团，例如卤代、磺酸酯基等，m、n、p、q、a、x¹、x²、x³、x⁴、z、ar、r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰、r^b和r^c如本文所定义。

流程a

在流程a步骤1中，烷基胺a与苄基磺酰氯b反应形成磺酰胺化合物c。步骤1的反应可以在极性质子惰性溶剂(如thf或二氯甲烷)中、在叔胺碱或弱碱(如碳酸钾)存在下进行。在某些实施方案中，化合物a的离去基团可以是溴。类似地，化合物b的氯代基团在某些实施方案中可以被其它卤素或离去基团替代。

在步骤2中进行环化反应，得到噻嗪烷化合物d。环化可以在强碱(如烷基锂试剂)存在下、在无水条件下采用极性质子惰性溶剂实现。

在步骤3中，噻嗪烷化合物c与芳基烷基卤化物化合物e反应，得到芳烷基噻嗪烷f。步骤3的反应可以在无水极性非质子溶剂条件下在强碱如氢化钠存在下进行。化合物e的溴代基团可以被本领域中使用的其它合适的离去基团替代。

噻嗪烷化合物可以在步骤4a中用试剂g处理，以提供磺内酰胺化合物h，其是本发明的式i化合物。在其中a为氧从而使得试剂g为环状醇的实施方案中，步骤4a的反应可以在碳酸铯或类似碱的存在下采用铜催化剂和疏水性溶剂。

或者，可以进行步骤4b，其中噻嗪烷化合物f与化合物i进行烷基化反应，得到磺内酰胺化合物j，其为本发明的式i化合物。该步骤的反应可以在buchwald反应条件下采用合适的钯催化剂进行。

下面的流程b显示了可用于制备特定的式i化合物的另一种合成方法，其中tbs为三-(叔-丁基)-甲硅烷基，m、n、p、q、a、x¹、x²、x³、x⁴、y、r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁹和r¹⁰如本文所定义。

流程b

在流程b的步骤1中，根据上文参考流程a所述方法，使三-(叔丁基)-甲硅烷基氧基胺k与苄基磺酰氯b反应，形成磺酰胺化合物m。在某些实施方案中，三-(叔丁基)-甲硅烷氧基可以被其它离去基团替代。

在步骤2中，使磺酰胺化合物m与碘氯甲烷反应，得到烯基磺酰胺化合物n。该反应可以在强碱(如烷基锂试剂)存在下、使用极性质子惰性溶剂(如thf)在无水条件下进行。在某些实施方案中，碘氯甲烷可以用其他亚甲基试剂替代。

在步骤3中，进行环化反应得到氧硫杂环庚烷化合物p。该环化反应可以在极性质子惰性溶剂条件下在胺碱存在下进行。

在步骤4中，根据上文参考流程a所述的方式，将氧硫杂环庚烷化合物p与芳烷基卤化物化合物e反应，得到芳烷基氧硫杂氮杂环庚烷化合物q。

根据上文参考流程a所述的方式，步骤5a或5b可以通过氧硫杂氮杂环庚烷化合物q分别与试剂g和i反应，分别得到磺内酰胺化合物r和s，其为本发明的式i化合物。

可以对流程a和流程b的方法进行多种改变，这可以给本领域技术人员提供建议。在下面的实施例中描述了制备本发明化合物的具体细节。

给药和药用组合物

本发明包括药用组合物，所述药用组合物包含至少一种本发明的化合物或其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可药用的盐或溶剂合物和至少一种可药用的载体以及任选的其它治疗和/或预防成分。

一般而言，本发明化合物将以治疗有效量通过用于发挥类似用途的药物的任何可接受的给药方式给药。适当的剂量范围通常为每日1－500mg，例如每日1－100mg，最优选每日1－30mg，这取决于多种因素，例如待治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康情况、所用化合物的效力、给药途径和形式、给药所针对的适应症以及相关医师的偏好和经验。治疗此类疾病的本领域普通技术人员无需过多的实验，依靠个人知识和本申请的公开内容就能确定本发明化合物对于给定疾病的治疗有效量。

本发明化合物可以作为药物制剂施用，包括适用于口服(包括口腔和舌下)、直肠、鼻腔、局部、肺部、阴道或肠胃外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)的制剂或者以适合于通过吸入或吹入给药的形式。给药的具体方式通常为采用方便的日剂量方案的口服给药，其可以根据患病程度进行调整。

本发明化合物与一种或多种常规辅料、载体或稀释剂可以一起制成药用组合物和单位剂量的形式。药用组合物和单位剂型可以由常规比例的常规成分组成，含有或不含有另外的活性化合物或成分，单位剂型可以含有任何适当有效量的活性成分，与使用的预期每日剂量范围相当。药用组合物可以以固体形式使用，例如片剂或填充胶囊、半固体、粉末、缓释制剂或液体，例如口服使用的溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填充胶囊剂；或者为用于直肠或阴道给药的栓剂形式；或以无菌注射溶液的形式肠胃外使用。因此，适当的代表性单位剂型为每片含有约1毫克活性成分的制剂，或更广泛地，含有约0.01至约100毫克的活性成分。

本发明的化合物可以配制成多种口服给药剂型。药用组合物和剂型可以包含本发明化合物或其可药用的盐作为活性组分。可药用的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在粉剂中，载体通常是微粉化的固体，其与微粉化的活性成分组成混合物。在片剂中，活性组分通常与具有必要粘合能力的载体以适当的比例混合并压制成所需的形状和大小。粉剂和片剂可以含有约1至约70％的活性化合物。适当的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”应当包括活性化合物用作为载体的包封材料的配制的制剂，提供了其中含有或不含有载体的活性成分被与其结合的载体包围的胶囊。同样，还包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适于口服给药的固体形式。

适用于口服给药的其它形式包括液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂、水性混悬剂，或者可以在使用前一刻转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液中制备，例如在丙二醇水溶液中，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液剂可通过将活性组分溶于水中并加入适当的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂制备。可以通过将微粉化的活性成分分散在含有粘性材料(例如天然或合成的胶类、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂)的水中制备水性混悬剂。固体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，除活性成分外，还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

本发明的化合物可以配制用于肠胃外给药(例如通过注射给药，例如快速推注或连续输注)，可以以单位剂量形式存在于安瓿、预填充注射器、小容量输液器或添加防腐剂的多剂量容器。组合物可以为在油性或水性载体中的混悬剂、溶液剂或乳剂形式，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，可以包含配制成分，如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，通过无菌分离无菌固体或者通过溶液冻干获得，在使用前采用适当的载体如无菌无热原水进行构建。

本发明的化合物可以配制成软膏剂、乳膏剂或洗剂，或者透皮贴剂，用于局部施用至表皮。例如，软膏和乳膏可以采用水性或油性基质配制，并加入适当的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水性或油性基质配制，通常还含有一或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适用于口腔局部给药的制剂包括在矫味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含活性成分的锭剂；在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的锭剂；和在适当的液体载体中包含活性成分的漱口水。

本发明化合物可配制成栓剂给药。首先熔化低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，通过例如搅拌使活性成分均匀分散。然后将熔融的均匀混合物倒入合适大小的模具中，使其冷却并固化。

本发明化合物可以配制用于阴道给药。除了活性成分外还含有本领域已知的载体的阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是合适的。

目标化合物可以配制用于鼻腔给药。可以通过常规手段将溶液或混悬剂直接施用到鼻腔，例如用滴管、移液管或喷雾器。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或移液管的后一种情况下，其可以通过患者施用适当的预定体积的溶液或悬浮液来实现。在喷雾器的情况下，这可以通过例如计量雾化喷雾泵来实现。

本发明化合物可以配制用于气雾剂施用，特别是呼吸道并包括鼻内施用。该化合物通常具有例如约5微米或更小的粒度。这样的粒度可以通过本领域已知的方式获得，例如通过微粉化。活性成分在加压包装中与适当的抛射剂一起提供，所述抛射剂例如氯氟烃(cfc)(如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)或二氧化碳或其它适当的气体。气溶胶还可以方便地包含表面活性剂，如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀来控制。或者，活性成分可以以干粉形式提供，例如化合物在适当的粉末基质中的粉末混合物，粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。粉末载体可以在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以为单位剂量形式，例如明胶的胶囊或短柱或者泡罩包装形式，粉末可以通过吸入器从中给药。

当需要时，制剂可以采用适用于活性成分的缓释或控释给药的肠溶衣制备。例如，本发明化合物可以配制在透皮或皮下给药装置中。当需要持续释放化合物并且当患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些递送系统是有利的。透皮传递系统中的化合物通常附着在具有皮肤粘合性的固体支持物上。目标化合物还可以与渗透增强剂组合，例如氮酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)。通过手术或注射将持续释放传递系统皮下植入皮下层。皮下植入物将化合物包封在脂溶性膜(例如硅橡胶)或生物可降解聚合物(例如聚乳酸)中。

药物制剂可以是单位剂型。在这种形式中，制剂被细分成含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装包含不连续量的制剂，例如包装的片剂、胶囊以及小瓶或安瓿中的粉剂。同样，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是包装形式的适当数量的任何这些剂型。

其它适当的药物载体和它们的制剂描述于remington：thescienceandpracticeofpharmacy(制剂科学和实践)1995,e.w.martin编辑,mackpublishingcompany,第19版,easton,pennsylvania。包含本发明化合物的代表性药物制剂描述如下。

用途

本发明化合物通常用于治疗免疫疾病。所述化合物可用于治疗关节炎，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、脓毒性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、系统性红斑狼疮和幼年型关节炎、骨关节炎和其它关节炎病症。

所述化合物可用于治疗呼吸系统疾病，如慢性阻塞性肺病(copd)、哮喘、支气管痉挛等。

所述化合物可用于治疗胃肠疾病，例如肠易激综合征(ibs)、炎性肠病(ibd)，胆绞痛和其它胆道疾病、肾绞痛、腹泻-显性ibs、与gi膨胀相关的疼痛等。

所述化合物可用于治疗疼痛病症，例如炎性疼痛；关节炎疼痛，手术疼痛；内脏痛；牙痛；经前疼痛；中枢性疼痛；烧伤引起的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性损伤；间质性膀胱炎；癌症疼痛；病毒、寄生虫或细菌感染；创伤后损伤；或与肠易激综合征相关的疼痛。

通用实验

lcms方法：

采用下列方法之一进行高效液相色谱-质谱(lcms)实验以测定保留时间(rt)和相关质量离子：

方法a：采用下列条件分析化合物：在连接到配备uv二极管阵列检测器和100位自动进样器的hewlett-packardhp1100lc系统的waterszmd单四极质谱仪上进行实验。光谱仪具有以正离子和负离子模式运行的电喷雾源。该系统在环境温度和2.0ml/min流速下使用phenomenexluna3μmc18(2)30×4.6mm柱。初始溶剂系统是前面0.5分钟的含有0.1％甲酸的95％水(溶剂a)和含有0.1％甲酸的5％乙腈(溶剂b)，随后4分钟梯度至5％溶剂a和95％溶剂b。保持1分钟，然后在0.5分钟内返回至95％溶剂a和5％溶剂b。总运行时间是6分钟。

方法b：采用下列条件分析化合物：在连接到配备pdauv检测器的watersacquityuplc系统的watersmicromasszq2000四极质谱仪上进行实验。光谱仪具有以正离子和负离子模式运行的电喷雾源。该系统使用保持于40℃的acquitybehc181.7μm100×2.1mm柱或保持于40℃和0.4ml/min流速的acquitybehshieldrp181.7μm100×2.1mm柱。初始溶剂系统是前面0.4分钟的含有0.1％甲酸的95％水(溶剂a)和含有0.1％甲酸的5％乙腈(溶剂b)，随后5.6分钟梯度至5％溶剂a和95％溶剂b。保持0.8分钟，然后在1.2分钟内返回至95％溶剂a和5％溶剂b。总运行时间是8分钟。

方法c：采用下列条件分析化合物：在连接到配备pdauv检测器的watersacquityuplc系统的waterszmd质谱仪上进行实验。光谱仪具有以正离子和负离子模式运行的电喷雾源。该系统使用保持于40℃和1.0ml/min流速的acquitycshc181.7μm50×2.1mm柱。初始溶剂系统是前面0.15分钟的含有0.1％甲酸的97％水(溶剂a)和含有0.1％甲酸的3％乙腈(溶剂b)，随后1.85分钟梯度至1％溶剂a和99％溶剂b。保持0.4分钟，然后在0.1分钟内返回至97％溶剂a和3％溶剂b。总运行时间是2.5分钟。

nmr方法：

¹hnmr谱采用下列设备之一在环境温度或在80℃下记录：配备三重共振5mm探针的varianunityinova(400mhz)光谱仪，配备三重共振5mm探针的brukeravancedrx400(400mhz)光谱仪，配备用于检测¹h和¹³c的标准5mm双频率探针的brukeravancedpx300(300mhz)，配备标准5mm¹h/¹³c探针的brukerfourier300mhz系统，使用bbibroadb和inverse5mm探针的brukeraviii(400mhz)或使用qnp(四核探测)5mm探针的brukeraviii(500mhz)。化学位移以相对于内标四甲基硅烷(ppm＝0.00)的ppm表示。采用以下缩写：br＝宽信号，s＝单峰，d＝双峰，dd＝双双峰，t＝三重峰，td＝三重双峰，dddd＝双重双重双重双重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，或其任何组合。

微波反应器：

微波反应采用在与反应规模相适应的小瓶中进行，反应温度和时间在实验细节中描述。

纯化设备：

纯化采用预填充硅胶柱在teledyneisco或isolera上进行，或者采用压缩空气以施加外部压力。采用实验细节中所示的溶剂和梯度。

采用反相高效液相色谱(hplc)纯化指定的化合物。分离在作为固定相的phenomenexgeminic18柱(250×21.2mm,5micron)上采用梯度洗脱进行，采用指定的流动相，以18ml/min的流速进行，采用gilsonuv/vis-155双通道检测器和gilsongx-271自动液体处理器。

相分离器柱由以相分离器柱供应。

采用质谱指导的(directed)自动纯化(mdap)纯化指定的化合物。采用agilent1260infinity纯化系统分离，xselectcshprepc185μm，21×250mm作为固定相，于室温下保持，流速为19ml/min。初始溶剂系统是含有0.1％甲酸的90％水(溶剂a)和含有0.1％甲酸的10％乙腈(溶剂b)，随后梯度至5％溶剂a和95％溶剂b，围绕着一个特定的重点梯度(aspecificfocusedgradient)，超过22分钟。通过agilent6100系列单四极lc/ms系统开始产品收集。除非另有说明，将所需组分于40℃真空浓缩，将残余物在mecn-水(1:1)中冷冻干燥。

缩写列表

acoh乙酸

aibn2,2’-偶氮二(2-甲基丙腈)

aq.水性

atm.大气压

boc叔-丁基氧基羰基

(boc)2o二碳酸二-叔-丁基酯

cro3氧化铬(vi)

cdcl3氘化氯仿

davephos2-二环己基膦基-2′-(n,n-二甲基氨基)联苯

dcm二氯代甲烷/亚甲基氯

dman,n-二甲基乙酰胺

diad偶氮二甲酸二-异-丙基酯

dipea二-异丙基乙胺

dmap4-二甲基氨基吡啶

dme1,2-二甲氧基乙烷

dmfn,n-二甲基甲酰胺

dmso二甲基亚砜

dppf1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁

es电喷雾

et2o乙醚

et3n三乙基胺

etoh乙醇/乙基醇

etoac乙酸乙酯

h2o水

h2so4硫酸

hatu2-(1h-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甲铵

(methanamimium)

hbtuo-苯并三唑-1-基-n,n,n’,n’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

hco2h甲酸

hcl盐酸

hobt1-羟基苯并三唑

hplc高效液相色谱

rphplc反相高效液相色谱

ibx2-碘氧基苯甲酸

ims工业用甲基化的酒精(spirit)

koh氢氧化钾

k2co3碳酸钾

lda二异丙基氨化锂

i-proh异丙醇/异丙基醇/丙-2-醇

lcms液相色谱/质谱

lioh氢氧化锂

mdap质量-指导的自动纯化洗脱(制备性lcms)

mgso4硫酸镁

meoh甲醇/甲基醇

mw微波

nah氢化钠

nacl氯化钠

naoh氢氧化钠

na2so4硫酸钠

na2co3碳酸钠

nahco3碳酸氢钠

nbsn-溴代琥珀酰亚胺

nh4cl氯化铵

nmp1-甲基-2-吡咯烷酮

pocl3三氯氧磷

phch3甲苯

pd2(dba)3三(二亚苄基基丙酮)二钯(0)

psi每平方英寸磅

rt室温

sat.饱和的

scx-2具有化学键合丙磺酸官能团的预填充二氧化硅类吸附剂

sfc超临界流体手性色谱

tbdms叔-丁基二甲基甲硅烷基

tfa三氟乙酸

thf四氢呋喃

tips三异丙基甲硅烷基

tlc薄层色谱

xantphos4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨

制备1和2：(3r)-3-氨基丁-1-醇和(3s)-3-氨基丁-1-醇

步骤13-[[(苄基氧基)羰基]氨基]丁酸

向2000ml4-颈圆底烧瓶中加入3-氨基丁酸(100g,969.75mmol,1.00equiv)的水(1000ml)溶液，随后分批加入氢氧化钾(136g,2.42mol,2.50equiv)。于0－5℃、搅拌下，向其中滴加氯代甲酸苄基酯(247g,1.45mol,1.50equiv)。将获得的溶液于25℃搅拌5h。通过lcms监测反应进程。获得的溶液用二氯甲烷萃取，合并水层。采用盐酸(2mol/l)将水相的ph值调节至3。过滤收集沉淀物，干燥，获得102g(44％)的3-[[(苄基氧基)羰基]氨基]丁酸，为白色固体。

步骤2：n-[(2s)-4-羟基丁-2-基]氨基甲酸苄基酯和n-[(2r)-4-羟基丁-2-基]氨基甲酸苄基酯

向2000ml3-颈圆底烧瓶充入氮气并保持惰性环境，加入3-[[(苄基氧基)羰基]氨基]丁酸(102g,429.92mmol,1.00equiv)的thf(300ml)溶液，随后于0－5℃、搅拌下滴加bh3/thf(1n)(645ml,1.50equiv)。将获得的溶液于40℃搅拌2h，通过加入200ml甲醇骤冷，真空浓缩。将残留物在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯:石油醚(1:2)洗脱。粗品产物(70g)通过prep-sfc纯化，采用下列条件(prepsfc)：柱，phenomenexlux5ucellulose-4,2.12*25,5um；流动相，co2(85％),乙醇(15％)；检测器，uv254nm。获得为灰白色固体的30g(31.5％)的n-[(2r)-4-羟基丁-2-基]氨基甲酸苄基酯和为灰白色固体的30g(31.5％)的n-[(2s)-4-羟基丁-2-基]氨基甲酸苄基酯。

步骤3：(3r)-3-氨基丁-1-醇和(3s)-3-氨基丁-1-醇

向1000ml圆底烧瓶中加入n-[(2s)-4-羟基丁-2-基]氨基甲酸苄基酯(30g,134.4mmol,1.00equiv)的甲醇(500ml)溶液和钯炭(3g,0.10equiv)。将获得的溶液于25℃、氢气环境下搅拌12h。过滤固体，真空浓缩滤液，获得11.7g(92％)的(3s)-3-氨基丁-1-醇，为油状物。¹hnmr(300mhz,dmso,ppm)：δ4.48(3h,s),3.47(2h,s),2.96(1h,s),1.47-1.41(2h,q),1.02-0.99(3h,d)；lcms(esi),m/z,90[m+h]⁺；测定值[α]d^20.2+11.65°(c＝1.22g/100ml在etoh中),文献值[α]d²⁰+16.3°(c＝4.5在etoh中)(j.org.chem.1996,61,2293–2304.)。

采用上述方法，分离获得12.0g12g(94％)的(3r)-3-氨基丁-1-醇，为油状物。¹hnmr(300mhz,dmso,ppm)：δ4.48(3h,s),3.47(2h,s),2.96(1h,s),1.47-1.41(2h,q),1.02-0.99(3h,d)；lcms(esi),m/z,90[m+h]⁺；测定值[α]d^20.2-11.1°(c＝0.32g/100ml在etoh中),文献值[α]d²⁵-25°(c＝1.25在etoh中)(tetrahedron：asymmetry1999,10,2213–2224.)。

制备3：(r)-n-(4-氯代丁-2-基)-1-苯基甲磺酰胺

步骤1：(r)-3-(苯基甲基磺酰氨基)丁基苯基甲磺酸酯

于0℃，向(3r)-3-氨基丁-1-醇(1.0g,11.2mmol)和三乙胺(3.3ml,23.6mmol)的四氢呋喃(37ml)溶液中缓慢加入苯基甲磺酰氯(4.49g,23.6mmol)，将反应物于室温下搅拌16小时。然后加入mtbe(100ml)，通过过滤除去et3n·hcl盐。然后浓缩滤液，获得粗品(r)-3-(苯基甲基磺酰氨基)丁基苯基甲磺酸酯，其无需纯化可以直接使用。lcms(esi),m/z,398[m+h]+。

步骤2：(r)-n-(4-氯代丁-2-基)-1-苯基甲磺酰胺

向粗品(r)-3-(苯基甲基磺酰氨基)丁基苯基甲磺酸酯(23.6mmol)中加入氯化钠(984mg,16.8mmol)和二甲基甲酰胺(37ml)，将反应物于80℃搅拌16小时。然后反应物用etoac稀释，用水(×2)和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(0－50％的丙酮庚烷溶液,216nm)，获得(r)-n-(4-氯代丁-2-基)-1-苯基甲磺酰胺(1.71g,6.53mmol,二步收率58％)。lcms(esi),m/z,261[m+h]+。

采用上述方法制备的其它化合物如表1所示。

表1

制备7：n-(2-溴乙基)(苯基)甲磺酰胺

于0℃，将k2co3(8.7g,62mmol)加至苯基甲磺酰氯(6g,31mmol)和2-溴乙胺氢溴酸盐(6.4g,31mmol)的dcm(100ml)混合物中。将获得的混合物于室温下搅拌4小时，静置过夜。当反应完成时，加入水(100ml)，分离dcm相。水相采用dcm萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得粗品，将其采用柱色谱分离(200–300目的硅胶,0－50％的etoac石油醚溶液)，获得化合物n-(2-溴乙基)(苯基)甲磺酰胺(7.0g,80％)，为淡黄色固体。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.40(m,5h),4.58(m,1h),4.29(s,2h),3.34-3.29(m,4h)。lcms(esi),300,302[m+na]⁺,发现br图谱。

制备8：n-(2-溴乙基)(4-氟苯基)甲磺酰胺

采用上述方法制备n-(2-溴乙基)(4-氟苯基)甲磺酰胺，采用4-氟-苯基甲磺酰氯代替苯基甲磺酰氯。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.43-7.38(m,2h),7.13-7.07(m,2h),4.62(brs,1h),4.26(s,2h),3.41-3.32(m,4h)。

制备9：n-(3-溴丙基)(苯基)甲磺酰胺

于0℃将苯基甲磺酰氯溶液(2.19g,10mmol)加至3-溴丙-1-胺氢溴酸盐(2.19g,10mmol)和et3n(2.02g,20mmol)的thf(50ml)悬浮液中。将混合物于0℃搅拌5min。tlc确认反应完成。抽吸过滤固体，滤液浓缩，获得化合物n-(3-溴丙基)(苯基)甲磺酰胺(2.7g,quant.)，为淡黄色固体，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.40(m,5h),4.48(m,1h),4.27(s,2h),3.41(t,j＝6.6hz,2h),3.16(q,2h),2.01(m,2h)。lcms(esi),m/z,314和316[m+na]⁺,发现br图谱。

制备10：n-(3-溴丙基)(4-氟苯基)甲磺酰胺

采用上述方法制备n-(3-溴丙基)(4-氟苯基)甲磺酰胺。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.42-7.37(m,2h),7.13-7.07(m,2h),4.26(m,1h),4.24(s,2h),3.46-3.42(m,2h),3.20-3.16(m,2h),2.05-2.00(m,2h)。

制备11：6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物

于-78℃向n-(3-溴丙基)-1-苯基甲磺酰胺(2.3g,7.9mmol)、二异丙胺(0.28ml,2.0mmol)和1,10-邻二氮杂菲(3.6mg,0.02mmol)的四氢呋喃(26ml)溶液中滴加n-buli(6.8ml,2.5m的己烷溶液)，将反应物搅拌16小时。然后加入饱和的nh4cl，反应物用etoac稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(0－50％的etoac/庚烷)，获得6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(1.3g,80％的收率)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.40-7.35(m,5h),6.98(m,1h),4.12(dd,1h),3.26-3.20(m,2h),2.40-2.30(m,1h),2.16-2.12(m,1h),1.77-1.65(m,2h)。lcms(esi),m/z,234[m+na]⁺.(参考：d.askin,等org.lett.2003,4175.)

采用上述步骤制备的其它化合物如表2所示。

表2

制备19：3-苯基-1,4,5-氧硫氮杂环庚烷4,4-二氧化物

步骤1：n-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-苯基甲磺酰胺

于0℃向2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙胺(11.7g,66.6mmol)和三乙胺(11.2ml,79.9mmol)的四氢呋喃(222ml)溶液中分次缓慢加入苯基甲磺酰氯(12.7g,66.6mmol)，将反应物于室温下搅拌16小时。然后加入mtbe，过滤除去et3n·hcl盐。将滤液浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(0－30％的丙酮庚烷溶液,216nm)，获得n-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-苯基甲磺酰胺(17.8g,81％的收率)。lcms(esi),m/z,330.[m+h]+。

步骤2：n-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-苯基乙磺酰胺

于-78℃向n-[2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-1-苯基-甲磺酰胺(33g,100.2mmol)的四氢呋喃(334ml)溶液中通过导管缓慢加入n-buli(2.5m的己烷溶液)(100ml,250mmol)，将反应物于-78℃搅拌2小时。然后缓慢加入氯代碘甲烷(8.3ml,110mmol)，将反应物于-78℃搅拌1小时，然后温热至室温，老化16小时。然后将反应物用饱和的nh4cl骤冷，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(0－60％的etoac庚烷溶液)，获得n-[2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-1-苯基-乙磺酰胺(24g,70％的收率)。lcms(esi),m/z,342.[m+h]+。

步骤3：3-苯基-1,4,5-氧硫氮杂环庚烷4,4-二氧化物

于0℃向n-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-苯基乙磺酰胺(717mg,2.1mmol)的四氢呋喃(7ml)溶液中滴加四丁基氟化铵(1.0m的thf溶液)(2.2ml,2.2mmol)，将反应物于室温下搅拌16小时。然后加入饱和的nh4cl，产物用二氯甲烷萃取(×2)，经硫酸镁干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(0－100％的etoac庚烷溶液)，获得3-苯基-1,4,5-氧硫氮杂环庚烷4,4-二氧化物(401mg,84％的收率)。(24g,70％的收率)。lcms(esi),m/z,228.[m+h]+。(参考：p.hansen等，org.lett.2008,2951)。

采用上述步骤制备的其它化合物如表3所示。

表3

实施例1：(3s,6r)-2-[[2,5-二氟-4-[3-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物

步骤1：3-(4-溴-2,5-二氟-苯基)-氧杂环丁烷-3-醇

于-30℃，5分钟内向搅拌的4-溴-2,5-二氟碘苯(5.0g,15.7mmol)的无水thf(45ml)溶液中加入异丙基氯化镁(10.2ml,20.4mmol,2.0m的thf溶液)。1h后滴加氧杂环丁烷-3-酮(1.47g,20.4mmol)的无水thf(20ml)溶液，将反应物搅拌0.5h，然后温热至室温。16h后，将反应物用饱和的nh4cl水溶液(30ml)骤冷，用etoac萃取，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化(0－80％的etoac/环己烷)，获得目标化合物，为淡黄色油状物(2.65g)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.35(1h,dd,j＝5.4,9.6hz),7.17(1h,dd,j＝6.6,8.4hz),5.11-5.06(2h,m),4.85-4.79(2h,m),3.25(1h,s)。

步骤2：3-烯丙基氧基-3-(4-溴-2,5-二氟-苯基)-氧杂环丁烷

于0℃向搅拌的3-(4-溴-2,5-二氟-苯基)-氧杂环丁烷-3-醇(2.00g,7.55mmol)的无水dma(22ml)溶液中分次加入氢化钠(453mg,11.3mmol的60％矿物油分散液)。将反应物搅拌0.5h，然后加入烯丙基溴(0.973ml,11.3mmol)，将反应物于室温下搅拌1h。将反应物用盐水骤冷(30ml)，用etoac萃取，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化(0－80％的etoac/环己烷)，获得为油状物的目标化合物(2.12g)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.34(1h,dd,j＝5.7,9.3hz),7.02(1h,dd,j＝6.3,8.4hz),5.87(1h,ddt,j＝5.4,10.2,17.3hz),5.27(1h,dq,j＝1.5,17.3hz),5.16(1h,dq,j＝1.5,10.2hz),5.00-4.90(4h,m),3.83-3.77(2h,m)。

步骤3：4-(3-烯丙基氧基-氧杂环丁烷-3-基)-2,5-二氟-苯甲醛

于-78℃向搅拌的3-烯丙基氧基-3-(4-溴-2,5-二氟-苯基)-氧杂环丁烷(2.12g,6.95mmol)的无水thf(55ml)溶液中滴加n-丁基锂(6.50ml,10.4mmol,1.6m的己烷溶液)。将反应物搅拌0.5h，然后加入无水dmf(2.25ml,27.8mmol)，0.5h后将反应物温热至室温。1h后将反应物用饱和的nh4cl水溶液(30ml)骤冷，用etoac萃取，经硫酸钠干燥并真空浓缩。

步骤4：[4-(3-烯丙基氧基-氧杂环丁烷-3-基)-2,5-二氟-苯基]-甲醇

将获自步骤3的残留物溶于meoh(35ml)，冷却至0℃，分次加入硼氢化钠(1.05mg,27.8mmol)。0.5h后将反应物用h2o(20ml)骤冷，用etoac萃取，合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化(0－80％的etoac/环己烷)，获得为油状物的目标化合物(900mg)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.23(1h,dd,j＝5.7,10.2),6.92(1h,dd,j＝6.0,9.6hz),5.87(1h,ddt,j＝5.4,10.2,17.3hz),5.27(1h,dq,j＝1.5,17.3hz),5.16(1h,dq,j＝1.5,10.2hz),5.03-4.90(4h,m),4.77(2h,d,j＝5.7hz),3.82-3.76(2h,m),1.87(1h,t,j＝6.0hz)。

步骤5：甲磺酸4-(3-烯丙基氧基-氧杂环丁烷-3-基)-2,5-二氟-苄基酯

于0℃向搅拌的[4-(3-烯丙基氧基-氧杂环丁烷-3-基)-2,5-二氟-苯基]-甲醇(900mg,3.51mmol)的dcm(35ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.347ml,4.57mmol)，随后加入三乙胺(0.732ml,5.27mmol)。1h后，将反应物真空浓缩，残留物通过相分离器过滤，采用快速色谱纯化(0－70％的etoac/环己烷)，获得为油状物的目标化合物(927mg)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.23(1h,dd,j＝5.7,9.6hz),7.01(1h,dd,j＝6.0,9.6hz),5.87(1h,ddt,j＝5.4,10.5,17.3hz),5.32-5.23(3h,m),5.16(1h,dq,j＝1.5,10.5hz),5.03-4.91(4h,m),3.84-3.78(2h,m),3.07(3h,s)。

步骤6：(3s,6r)-2-[4-(3-烯丙基氧基-氧杂环丁烷-3-基)-2,5-二氟-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物

将获自步骤5的产物(871mg,2.61mmol)、cs2co3(1.28g,3.92mmol)、dma(5ml)和(3s,6r)-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物(528mg,2.34mmol)的混合物搅拌4h。将反应物用h2o骤冷，用etoac萃取，经硫酸镁干燥并真空浓缩。通过结晶纯化(etoac-庚烷)，获得目标化合物(950mg)。

步骤7：3-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-氧杂环丁烷-3-醇

将获自步骤6的产物(100mg,0.216mmol)、三苯基膦(23mg,0.02mmol)和k2co3(13mg,0.82mmol)在etoh(5ml)中的混合物回流加热0.5h。将反应物用h2o骤冷，用etoac萃取，经硫酸镁干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化(1:1etoac/环己烷)并结晶(etoac-环己烷)，获得目标化合物(50mg)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.46-7.20(6h,m),6.44(1h,s),4.91(2h,d,j＝6.8hz),4.63(2h,d,j＝6.9hz),4.56-4.47(2h,m),4.35(1h,d,j＝17.8hz),4.15-4.07(1h,m),2.43-2.37(1h,m),2.11-2.05(1h,m),1.84-1.72(1h,m),1.68-1.60(1h,m),1.09(3h,d,j＝6.8hz)。lcms(esi)：m/z＝424.1[m+h]⁺。

步骤8：(3s,6r)-2-[[2,5-二氟-4-[3-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物

于0℃向获自步骤7的产物(0.4g,0.95mmol)的dma(3ml)溶液中加入nah(40mg,1.0mmol,60％的矿物油分散液)。0.5h后，加入3-氯代甲基-5-甲基异噁唑，将反应物温热至室温，持续搅拌45min。将反应物用h2o骤冷，用etoac萃取，经硫酸镁干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化(1:2-1:1etoac/环己烷)并结晶(etoac-环己烷)，获得目标化合物(48mg)。lcms(esi)：m/z＝519.1[m+h]⁺。

实施例2：反式5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-3-羟基-3-甲基-环丁基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮

步骤1：(2,5-二氟-4-甲基苯基)甲醇

于0℃、30分钟内，向2,5-二氟-4-甲基苯甲酸(17.2g,99.92mmol)的thf(80ml)溶液中滴加硼烷-四氢呋喃复合物(200ml,200mmol)，然后将混合物于60℃加热2h。将反应物冷却至室温，反应物用盐水骤冷。将获得的混合物倒入水中，用etoac萃取(2×100ml)。合并有机萃取液，用盐水洗涤(2×50ml)，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，采用石油醚/etoac(3/1)作为洗脱剂，获得目标化合物，为白色固体。(15.5g,98％的收率)。lcms(esi)：m/z＝141.2[m-oh]⁺。

步骤2：1-(氯代甲基)-2,5-二氟-4-甲基苯

将(2,5-二氟-4-甲基苯基)甲醇(15.5g,98.1mmol)在socl2(60ml)中的混合物于室温下搅拌12h。减压除去溶剂获得为黄色油状物的粗品产物(16g,93％的收率)。粗品化合物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。

步骤3：2-(2,5-二氟-4-甲基苯基)乙腈

将1-(氯代甲基)-2,5-二氟-4-甲基苯(18g,102.3mmol)、nacn(30.1g,613.6mmol)和tbab(3.29g,10.2mmol)在dcm/水(1：1,240ml)中的混合物于室温下搅拌12h。将反应物倒入水(150ml)中，用dcm萃取(2×100ml)。合并的萃取物用盐水洗涤(2×50ml)，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，采用石油醚/etoac(3/1)作为洗脱剂，获得为黄色固体的目标化合物。(16.4g,96％的收率)。lcms(esi)：m/z＝168.1[m+h]⁺。

步骤4：1-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-3,3-二甲氧基环丁烷甲腈

于室温下，向2-(2,5-二氟-4-甲基苯基)乙腈(16.7g,100mmol)的dmso(200ml)溶液中分次加入nah(8g,200mmol,60％的油分散液)。将反应物于室温下搅拌1h，然后加入1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(39.3g,150mmol)。将反应物于60℃加热6h。将反应物于0℃用水(100ml)骤冷，用etoac萃取(2×100ml)。合并有机萃取液，用盐水洗涤(2×50ml)，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，采用石油醚/etoac(4/1)作为洗脱剂，获得为黄色固体的目标化合物(12g,45％的收率)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.36-7.28(m,2h),3.18(s,3h),3.05(s,3h),3.03(d,j＝13.6hz,2h),2.77(d,j＝13.6hz,2h),2.24(d,j＝1.6hz,3h)。lcms(esi)：m/z＝268.0[m+h]⁺。

步骤5：1-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-3,3-二甲氧基环丁烷甲酸

将1-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-3,3-二甲氧基环丁烷甲腈(6.7g,25.1mmol)和koh(50％的水溶液,15g)的n-buoh(30ml)溶液于125℃加热16h。将反应混合物减压浓缩。加入水(100ml)，用etoac萃取(2×100ml)。采用2nhcl水溶液将水相调节至ph～2，用etoac萃取(3×100ml)。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得为黄色固体的目标产物(6.2g,86％的收率)。粗品产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。

lcms(esi)：m/z＝309.0[m+na]⁺。

步骤6：1-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲酸甲酯

向1-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-3,3-二甲氧基环丁烷甲酸(6g,21mmol)的甲醇(25ml)溶液中加入socl2(3.74g,31.5mmol)，将反应混合物于室温下搅拌12h。减压除去溶剂，残留物通过硅胶色谱纯化，采用石油醚/etoac(8/1)作为洗脱剂，获得为浅黄色油状物的目标化合物(5.5g,87％的收率)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.22(dd,j＝10hz,j＝6.4hz,1h),7.13(dd,j＝11.2hz,j＝6.4hz,1h),3.58(s,3h),3.07(s,3h),3.02(s,3h),2.93(d,j＝13.2hz,2h),2.59(d,j＝12.8hz,2h),2.21(d,j＝1.6hz,3h)。lcms(esi)：m/z＝323.0[m+na]⁺。

步骤7：1-(4-溴甲基-2,5-二氟-苯基)-3,3-二甲氧基-环丁烷甲酸甲酯

将1-(2,5-二氟-4-甲基-苯基)-3,3-二甲氧基-环丁烷甲酸甲酯(3.0g,10.0mmol)的chcl3(100ml)溶液采用nbs(2.13g,12.0mmol)处理，随后采用苯甲酰过氧化物(165mg,0.68mmol)处理，将溶液回流2h。将反应物真空浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(环己烷–etoac/环己烷1:3)，获得黄色油状物的目标化合物(3.0g)。lcms(esi)：m/z＝479.2[m+h]+。

步骤8：1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3,3-二甲氧基-环丁烷甲酸甲酯

将获自步骤7的产物(3.0g,7.9mmol)、(3s,6r)-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物(1.2g,5.3mmol)、碳酸铯(2.3g,7.5mmol)和无水dmf(20ml)的混合物于室温下搅拌16h。将反应物用etoac稀释(150ml)，用h2o(150ml)洗涤，然后用盐水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发，采用快速色谱纯化(etoac/环己烷1:4–1:2)，获得为黄色油状物的目标化合物(2.9g)。

步骤9：1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-氧代-环丁烷甲酸甲酯

将获自步骤8的产物(2.9g)在丙酮(100ml)中的混合物采用conc.h2so4(5滴)处理。将溶液回流45min，将h2o加至该热的溶液中直到开始形成沉淀。当蒸发部分溶剂时，获得白色固体，通过过滤收集，获得为灰白色固体的目标化合物(1.7g)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.50-7.36(6h,m),6.94(1h,dd,j＝6.2,10.1hz),4.49(2h,dd,j＝15.3,41.5hz),4.28-4.25(1h,m),4.00(1h,dd,j＝3.4,12.9hz),3.91-3.81(2h,m),3.74-3.73(3h,m),3.51(2h,dd,j＝2.6,17.0hz),2.74-2.58(1h,m),2.29-2.16(1h,m),1.84-1.73(2h,m),1.17(3h,d,j＝7.0hz)。lcms(esi),m/z,500[m+na]⁺。

步骤10：1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羟基-3-甲基-环丁烷甲酸甲酯

将获自步骤9的产物(763mg,1.6mmol)的phch3(20ml)溶液于0℃采用甲基溴化镁(1.0ml,3m的et2o溶液)处理，持续搅拌0.75h。将反应物用meoh(1ml)骤冷，然后用0.1nhcl水溶液(70ml)骤冷，用etoac稀释(2×70ml)，干燥有机相(mgso4)，过滤，真空浓缩，采用快速色谱纯化(1:2-1:1etoac-环己烷)，获得为泡沫状物的目标化合物(550mg)。

步骤11：反式-1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羟基-3-甲基-环丁烷甲酸甲酯

将获自步骤10的产物(0.75g,1.5mmol)的thf(10ml)溶液采用氢氧化锂(72mg,3.0mmol)的水(10ml)溶液处理，持续搅拌1h。将反应物用h2o(50ml)稀释，用etoac(50ml)萃取，干燥(mgso4)并真空蒸发，获得为无色油状物的目标化合物(330mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.49-7.35(6h,m),7.23-7.15(2h,m),5.08(1h,s),4.60-4.48(2h,m),4.40-4.33(1h,m),4.18-4.07(1h,m),3.58(3h,s),2.90-2.82(2h,m),2.47-2.38(1h,m),2.14-2.06(1h,m),1.85-1.63(2h,m),1.40(3h,s),1.13(3h,d,j＝7.4hz)。

步骤12：反式-1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羟基-3-甲基-环丁烷甲酸

向获自步骤11的产物(330mg,0.69mmol)的meoh(18ml)溶液中加入1nnaoh水溶液(3.5ml,3.5mmol)。将反应物于室温下保持18h，于35℃加热7h，然后于室温下保持56h。将反应物用1nhcl水溶液(50ml)稀释，用etoac(70ml)萃取，再用ch2cl2(50ml)萃取。将合并的有机部分干燥(mgso4)并蒸发，获得目标化合物。

步骤13：反式-5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-3-羟基-3-甲基-环丁基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮

于0℃向获自步骤12的产物(260mg,0.54mmol)的thf(7ml)溶液中加入et3n(104μl,0.73mmol)。加入氯代甲酸异丁基酯(104μl,0.66mmol)，0.5h后加入肼水合物(153μl,1.6mmol)，将反应物温热至室温。反应物用etoac稀释(70ml)，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤(40ml)，干燥(mgso4)并真空蒸发。将残留物溶于无水dmf(1.5ml)，冷却至0℃，加入et3n(91μl,0.66mmol)，随后加入1,1-羰基二咪唑(89mg,0.55mmol)。将反应物用etoac(70ml)稀释，用h2o(2×50ml)洗涤，干燥(mgso4)并蒸发。通过快速色谱纯化(etoac/环己烷1:2–1:1)，随后在etoac/环己烷结晶，获得为白色固体的目标化合物(46mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.48-7.44(2h,m),7.43-7.35(3h,m),7.29-7.18(2h,m),5.19-5.18(1h,m),4.61-4.49(2h,m),4.41-4.34(1h,m),4.16-4.10(1h,m),2.94(2h,d,j＝13.2hz),2.66(2h,d,j＝13.2hz),2.47-2.37(1h,m),2.14-2.06(1h,m),1.86-1.73(1h,m),1.67(1h,dd,j＝2.4,14.2hz),1.27(3h,s),1.13(3h,d,j＝7.3hz)。lcms(esi)：m/z＝520.1[m+h]⁺。

实施例3：顺式-5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-3-羟基-3-甲基-环丁基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮

步骤1：顺式-1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羟基-3-甲基-环丁烷甲酸

将获自实施例2步骤11的水相酸化，用etoac和ch2cl2萃取，将合并的萃取物干燥(mgso4)并蒸发，获得为固体的目标化合物(390mg)。

步骤2：顺式-5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-3-羟基-3-甲基-环丁基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮

使得获自步骤1的产物如实施例2步骤13所述反应，获得目标化合物。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.23-12.11(1h,m),7.48-7.35(6h,m),7.27-7.20(1h,m),5.22-5.20(1h,m),4.61-4.50(2h,m),4.38(1h,d,j＝17.6hz),4.16-4.02(1h,m),2.90-2.82(2h,m),2.70(2h,dd,j＝4.2,12.0hz),2.48-2.38(1h,m),2.14-2.06(1h,m),1.85-1.63(2h,m),1.15-1.08(6h,m)；lcms(esi)：m/z＝520.1[m+h]⁺。

实施例4：5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-3,3-二甲氧基-环丁基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮

步骤1：1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3,3-二甲氧基-环丁烷甲酸

向1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ*6*-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3,3-二甲氧基-环丁烷甲酸甲酯(2.18g,4.17mmol)的thf(20ml)和h2o(20ml)的溶液中加入lioh(0.2g,8.34mmol)。16h后将反应物真空浓缩，可以直接用于下一步骤。lcms(esi)：m/z＝532[m+na]⁺。

步骤2：5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-3,3-二甲氧基-环丁基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮

将获自步骤1的产物如实施例2步骤13所述反应，获得目标化合物。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.45-7.29(6h,m),7.21(1h,dd,j＝6.2,11.1hz),4.57-4.46(2h,m),4.35(1h,d,j＝17.8hz),4.13-3.93(1h,m),3.05-2.99(9h,m),2.74(2h,dd,j＝4.5,12.0hz),2.44-2.35(1h,m),2.11-2.03(1h,m),1.83-1.70(1h,m),1.64(1h,dd,j＝2.3,14.2hz),1.12-1.08(3h,m)；lcms(esi),m/z,542[m+h]+。

实施例5：5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-3-氧代-环丁基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮

步骤1：5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-3-氧代-环丁基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮

向5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-3,3-二甲氧基-环丁基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮(0.27g,0.5mmol)的丙酮(15ml)溶液中加入conc.h2so4(2滴)，将反应物回流搅拌2h。反应物通过加入etoac(30ml)骤冷。真空除去丙酮，反应物用nahco3水溶液洗涤，干燥(na2so4)并减压浓缩，获得目标化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.49-7.27(7h,m),4.62-4.53(2h,m),4.41(1h,d,j＝17.9hz),4.18-4.10(1h,m),3.95-3.81(3h,m),2.48-2.40(1h,m),2.14-2.08(1h,m),1.91-1.76(1h,m),1.68(1h,dd,j＝2.3,14.2hz),1.40(1h,s),1.18-1.07(3h,m)。lcms(esi)：m/z＝504[m+h]⁺。

实施例6：反式-5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-3-羟基-环丁基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮

步骤1：反式-5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-3-羟基-环丁基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮

向5-[1-[2,5-二氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-3-氧代-环丁基]-3h-1,3,4-噁二唑-2-酮(245mg,0.5mmol)的meoh(2.5ml)和thf(2.5ml)溶液中加入nabh4(38mg,1mmol)。2h后，将反应物用etoac(10ml)和h2o(10ml)稀释，有机相用盐水洗涤，干燥(mgso4)并蒸发。通过sfc纯化，获得为白色固体的目标化合物(68mg)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.46-7.34(5h,m),7.22-7.14(2h,m),5.30(1h,d,j＝6.9hz),4.57-4.47(2h,m),4.38-4.23(2h,m),4.14-4.04(1h,m),3.12-3.03(2h,m),2.45-2.32(3h,m),2.11-2.05(1h,m),1.84-1.71(1h,m),1.64(1h,dd,j＝2.3,14.2hz),1.12-1.08(3h,m)；lcms(esi),m/z,506[m+h]⁺。

实施例7：4-[3-氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-n-(氧杂环丁烷-3-基)四氢吡喃-4-甲酰胺

步骤1：4-(3-氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)四氢-2h-吡喃-4-甲酸甲酯

向烧瓶中加入(3s,6r)-2-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物(10g,24mmol)、二(二亚苄基基丙酮)钯(1.39g,2.4mmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯(1.15g,2.4mmol)，充入氮气2min。随后加入thf(120ml)、四氢吡喃-4-甲酸甲酯(8.1ml,61mmol)和氯化锌2,2,6,6-四甲基哌啶氯化锂复合物(93ml,0.65m的thf溶液)，将反应物于60℃搅拌2h。将反应物冷却至室温，用饱和的nh4cl水溶液(100ml)骤冷，用etoac萃取(3×100ml)。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(0％－100％的etoac庚烷溶液)，获得目标化合物(6.5g,56％的收率)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.55–7.48(m,1h),7.48–7.43(m,2h),7.43–7.33(m,3h),7.26–7.20(m,1h),7.18–7.12(m,1h),4.58–4.47(m,2h),4.41–4.32(m,1h),4.20–4.06(m,1h),3.85–3.75(m,2h),3.66–3.60(s,3h),3.47–3.36(m,2h),2.47–2.31(m,3h),2.15–2.05(m,1h),1.96–1.74(m,3h),1.71–1.61(m,1h),1.15–1.07(d,j＝6.9hz,3h)。

步骤2：4-(3-氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)四氢-2h-吡喃-4-甲酸

向4-[3-氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯(5.67g,12mmol)的thf(60ml)和水(20ml)溶液中加入氢氧化锂水合物(5.0g,119mmol)，将反应物于室温下搅拌72h。反应物用水稀释(50ml)，采用1nhcl水溶液将ph调节至1。产物用etoac萃取(3×75ml)，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱纯化(0％－100％的etoac庚烷溶液)，获得目标化合物(4.0g,73％的收率)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.54–7.43(m,3h),7.43–7.33(m,3h),7.28–7.23(m,1h),7.18–7.12(m,1h),4.58–4.46(m,2h),4.42–4.32(m,1h),4.19–4.05(m,1h),3.84–3.74(m,2h),3.51–3.38(m,2h),2.47–2.41(m,1h),2.38–2.30(m,2h),2.16–2.06(m,1h),1.88–1.74(m,3h),1.72–1.61(m,1h),1.15–1.05(d,j＝6.8hz,3h)。

步骤3：4-(3-氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-n-(氧杂环丁烷-3-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺

向瓶中加入4-[3-氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]四氢吡喃-4-甲酸(50mg,0.11mmol)、氧杂环丁烷-3-胺(24mg,0.33mmol)、n,n-二甲基甲酰胺(14ml)和三乙胺(0.045ml,0.33mmol)。向反应混合物中加入hatu(63mg,0.16mmol)，将反应物于室温下搅拌16h。将反应物在水和二氯甲烷之间分配，有机层采用相分离短柱分离，浓缩，通过制备性hplc纯化，获得目标化合物(17.9mg,32％的收率)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.28(d,j＝5.9hz,1h),7.53–7.43(m,3h),7.43–7.33(m,3h),7.20(dd,j＝8.3,1.8hz,1h),7.11(dd,j＝12.2,1.9hz,1h),4.81–4.68(m,1h),4.64(t,j＝6.8hz,2h),4.58–4.45(m,2h),4.43–4.31(m,3h),4.20–4.05(m,1h),3.84–3.68(m,2h),3.51–3.36(m,2h),2.47–2.35(m,3h),2.16–2.07(m,1h),1.92–1.73(m,3h),1.72–1.60(m,1h),1.10(d,j＝6.8hz,3h)。

实施例8：反式-[3-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-(5-氧代-4,5-二氢-[1,3,4]噁二唑-2-基)-环丁基]-乙腈和顺式-[3-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-(5-氧代-4,5-二氢-[1,3,4]噁二唑-2-基)-环丁基]-乙腈

步骤1：1-(2,5-二氟-4-甲基-苯基)-3-氧代-环丁烷甲酸甲酯

使得1-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-3,3-二甲氧基环丁烷甲酸甲酯(4.50g,15.0mmol)根据实施例2步骤9所述方法反应，获得为固体的目标化合物(3.80g)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.96-6.89(2h,m),3.89-3.82(2h,m),3.74(3h,s),3.55-3.47(2h,m),2.28(3h,d,j＝1.8hz)。lcms(esi)：m/z＝276.9[m+na]⁺。

步骤2：3-氰基亚甲基-1-(2,5-二氟-4-甲基-苯基)-环丁烷甲酸甲酯

于0℃向氰基膦酸二乙基酯(585mg,3.31mmol)的无水thf(15ml)溶液中加入叔丁醇钾(3.31ml,3.31mmol,1m的thf溶液)。将反应物于0℃搅拌5min，然后加入获自步骤1的产物(700mg,2.76mmol)的无水thf(15ml)溶液。将反应物温热至室温2h，用nh4cl(sat.,aq.,30ml)骤冷，用etoac萃取(2×40ml)。合并的有机部分经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化(0－60％的etoac/环己烷)，获得为油状物的目标化合物(730mg)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.94-6.84(2h,m),5.28(1h,dd,j＝2.3,2.3hz),3.81-3.64(5h,m),3.49-3.12(2h,m),2.26(3h,d,j＝1.8hz)。

步骤3：(顺式/反式)-3-氰基甲基-1-(2,5-二氟-4-甲基-苯基)-环丁烷甲酸甲酯

将含有获自步骤2的产物(720mg,2.60mmol)的etoac(10ml)和meoh(2.0ml)的溶液的烧瓶用氩气脱气，然后加入披钯炭(551mg,0.331mmol,5％wt)。将混合物用氢气脱气，在氢气环境中、于室温下搅拌2h。将反应物通过硅藻土过滤，真空浓缩。通过快速色谱纯化(0－60％的etoac/环己烷)，获得为油状物的目标化合物(658mg)，为非对映异构体的2:1混合物。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.02-6.77(2h,m),3.70-3.66(3h,m),3.08-2.92(1h,m),2.76-2.57(4.67h,m),2.44(0.67h,d,j＝6.0hz),2.35-2.22(3.66h,m)。

步骤4：(顺式/反式)-1-(4-溴甲基-2,5-二氟-苯基)-3-氰基甲基-环丁烷甲酸甲酯

使得获自步骤3的产物(658mg,2.36mmol)根据实施例2步骤7所述方法反应，获得目标化合物，为非对映异构体的2:1混合物(870mg)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.14-6.83(2h,m),4.47-4.43(2h,m),3.73-3.67(3h,m),3.10-2.98(1h,m),2.77-2.58(4.33h,m),2.46(0.67h,d,j＝5.8hz),2.36-2.24(1h,m)。

步骤5：(顺式/反式)-3-氰基甲基-1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-环丁烷甲酸甲酯

使得获自步骤4的产物(870mg)根据实施例2步骤8所述方法反应，获得为油状物的目标化合物(797mg)，为非对映异构体的2:1混合物。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.50-7.35(6h,m),7.00(0.67h,dd,j＝6.2,10.4hz),6.83(0.33h,dd,j＝6.2,10.1hz),4.58-4.35(2h,m),4.32-4.22(1h,m),4.04-3.96(1h,m),3.68(1h,s),3.6(2h,s),3.07-2.92(1h,m),2.74-2.57(5.66h,m),2.45(0.67h,d,j＝6.0hz),2.34-2.18(1.67h,m),1.82-1.73(2h,m),1.18(3h,d,j＝6.6hz)。

步骤6：(顺式/反式)-3-氰基甲基-1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-环丁烷甲酸

使得获自步骤5的产物(797mg,1.59mmol)于50℃根据实施例2步骤12所述方法反应，获得为油状物的目标化合物(736mg)，为非对映异构体的2:1混合物。lcms(esi)：m/z＝489.2[m+h]⁺.

步骤7：反式-[3-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-(5-氧代-4,5-二氢-[1,3,4]噁二唑-2-基)-环丁基]-乙腈和顺式-[3-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-(5-氧代-4,5-二氢-[1,3,4]噁二唑-2-基)-环丁基]-乙腈

使得获自步骤6的产物(736mg,1.51mmol)根据实施例2步骤13所述方法反应，获得目标化合物，为非对映异构体的2:1混合物。该非对映异构体通过手性sfc纯化。反式-[3-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-(5-氧代-4,5-二氢-[1,3,4]噁二唑-2-基)-环丁基]-乙腈。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.26(1h,s),7.48-7.36(5h,m),7.25-7.18(2h,m),4.61-4.49(2h,m),4.37(1h,d,j＝17.9hz),4.17-4.09(1h,m),2.94(2h,dd,j＝8.5,10.4hz),2.85-2.74(1h,m),2.69(2h,d,j＝6.7hz),2.47-2.36(3h,m),2.14-2.07(1h,m),1.86-1.63(2h,m),1.13(3h,d,j＝6.9hz)。lcms(esi)：m/z＝529.2[m+h]⁺。顺式-[3-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-(5-氧代-4,5-二氢-[1,3,4]噁二唑-2-基)-环丁基]-乙腈。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.23-12.23(1h,s),7.51-7.36(6h,m),7.25(1h,dd,j＝6.2,11.3hz),4.61-4.51(2h,m),4.40(1h,d,j＝17.8hz),4.16-4.08(1h,m),2.85-2.81(2h,m),2.73(2h,d,j＝6.2hz),2.68–2.54(3h,m),2.48–2.38(1h,m),2.14-2.07(1h,m),1.87-1.75(1h,m),1.71-1.64(1h,m),1.14(3h,d,j＝6.9hz)。lcms(esi)：m/z＝529.2[m+h]⁺。

实施例9：反式-5-{1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羟基-3-甲基-环丁基}-2-甲基-2,4-二氢-[1,2,4]三唑-3-酮和顺式-5-{1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羟基-3-甲基-环丁基}-2-甲基-2,4-二氢-[1,2,4]三唑-3-酮

步骤1：1-(2,5-二氟-4-甲基-苯基)-3-氧代-环丁烷甲腈

使得1-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-3,3-二甲氧基环丁烷甲腈(3.30g,12.4mmol)根据实施例2步骤9所述方法反应，获得为油状物的目标化合物(2.30g)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.15(1h,dd,j＝6.7,9.5hz),7.03(1h,dd,j＝5.8,10.9hz),4.05-3.97(2h,m),3.83-3.75(2h,m),2.30(3h,d,j＝1.8hz)。

步骤2：(顺式/反式)-1-(2,5-二氟-4-甲基-苯基)-3-羟基-3-甲基-环丁烷甲腈

于-78℃向获自步骤1的产物(2.30g,10.4mmol)的甲苯(80ml)和thf(20ml)的溶液中加入甲基溴化镁(4.51ml,13.5mmol,3.0m的thf溶液)。将反应物于-78℃搅拌45min，用nahco3(sat.,aq.,100ml)骤冷，温热至室温，用etoac萃取(150ml)。有机部分经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化(0－50％的etoac/环己烷)，获得为油状物的目标化合物(1.53g)。lcms(esi)：m/z＝238.1[m+h]⁺。

步骤3：(顺式/反式)-1-(4-溴甲基-2,5-二氟-苯基)-3-羟基-3-甲基-环丁烷甲腈

使得获自步骤2的产物(1.53g,6.45mmol)根据实施例2步骤7所述方法反应，获得目标化合物，为非对映异构体的1:1混合物(1.95g)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.25-7.14(1h,m),7.05-6.96(1h,m),4.46-4.44(2h,m),3.07-2.98(2h,m),2.80-2.74(2h,m),2.27(1h,t,j＝2.3hz),1.75(1.5h,s),1.35(1.5h,s)。

步骤4：(顺式/反式)-1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羟基-3-甲基-环丁烷甲腈

使得获自步骤3的产物(1.95g)根据实施例2步骤8所述方法反应，获得目标化合物，为非对映异构体的1:1混合物(1.50g)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.49-7.36(6h,m),6.99-6.89(1h,m),4.53(1h,d,j＝17.3hz),4.40(1h,d,j＝17.1hz),4.32-4.23(1h,m),4.04-3.97(1h,m),3.06-2.95(2h,m),2.82-2.63(3h,m),2.29-2.19(1h,m),1.97(0.5h,s),1.88(0.5h,s),1.82-1.78(2h,m),1.74(1.5h,s),1.33(1.5h,s),1.19-1.14(3h,m)。

步骤5：(顺式/反式)-乙酸3-氰基-3-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-1-甲基-环丁基酯

向获自步骤4的产物(200mg,0.435mmol)的dcm(5ml)溶液中加入乙酸酐(0.164ml,1.74mmol)、et3n(0.303ml,2.18mmol)和dmap(8.0mg,0.065mmol)。将反应物于室温下搅拌1h，然后真空除去溶剂。通过快速色谱纯化(0－50％的etoac/环己烷)，获得为油状物的目标化合物(180mg)。lcms(esi)：m/z＝503.0[m+h]⁺。

步骤6：(顺式/反式)-乙酸3-氨基甲酰基-3-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-1-甲基-环丁基酯

向获自步骤5的产物(180mg,0.359mmol)的ims(2ml)和h2o(0.5ml)溶液中加入氢化(hydrido)(二甲基亚膦酸-kp)[氢二(二甲基膦酸基(phosphinito)-kp)]铂(ii)(1.5mg,3.6μmol)。将反应物加热至85℃2h，然后冷却至室温16h。将反应物真空浓缩，将粗品产物溶于etoac(40ml)。有机部分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，获得为油状物的目标化合物(186mg)。lcms(esi)：m/z＝521.0[m+h]⁺。

步骤7：(顺式/反式)-乙酸3-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-1-甲基-3-(1-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-[1,2,4]三唑-3-基)-环丁基酯

向获自步骤6的产物(186mg,0.358mmol)的无水1,2-二氯乙烷(4.0ml)的脱气溶液中加入草酰氯(41μl,0.49mmol)。将反应物于室温下加热0.5h，然后加热至75℃15min。将混合物冷却至室温，真空除去溶剂。将粗品立即溶于无水dcm(4ml)，加入1-boc-2-甲基肼(65mg,0.44mmol)。将反应物于室温下搅拌15min，然后真空除去溶剂。将粗品溶于dcm(4ml)和tfa(2ml)，将反应物于室温下搅拌1h。真空除去溶剂，将粗品溶于etoac(30ml)。有机部分用nahco3(sat.,aq.,30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化(0－100％的etoac/环己烷，然后0－10％的meoh:dcm)，获得为油状物的目标化合物(138mg)。lcms(esi)：m/z＝575.0[m+h]⁺。

步骤8：反式-5-{1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羟基-3-甲基-环丁基}-2-甲基-2,4-二氢-[1,2,4]三唑-3-酮和顺式-5-{1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羟基-3-甲基-环丁基}-2-甲基-2,4-二氢-[1,2,4]三唑-3-酮

向获自步骤7的产物(138mg,0.240mmol)的meoh(1.5ml)溶液中加入k2co3(63mg,0.45mmol)。将反应物搅拌3h，然后加入naoh(18mg,0.45mmol)的h2o(1.5ml溶液)。将反应物加热至35℃1.5h，然后冷却至室温，用hcl(1m,aq.,10ml)中和。将混合物用etoac萃取(2×30ml)，合并的有机部分经硫酸钠干燥并真空浓缩。非对映异构体通过mdap纯化分离。反式-5-{1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羟基-3-甲基-环丁基}-2-甲基-2,4-二氢-[1,2,4]三唑-3-酮¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.53(1h,s),7.48-7.36(5h,m),7.21-7.12(2h,m),5.07(1h,s),4.59-4.46(2h,m),4.35(1h,d,j＝17.8hz),4.15-4.08(1h,m),3.21(3h,s),2.92(2h,d,j＝12.5hz),2.61-2.54(2h,m),2.47-2.31(1h,m),2.13-2.06(1h,m),1.85-1.62(2h,m),1.16(3h,s),1.12(3h,d,j＝6.8hz)。lcms(esi)：m/z＝533.3[m+h]⁺。顺式-5-{1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羟基-3-甲基-环丁基}-2-甲基-2,4-二氢-[1,2,4]三唑-3-酮¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.49-7.35(5h,m),7.28(1h,dd,j＝6.7,10.6hz),7.17(1h,dd,j＝6.2,11.2hz),4.59-4.48(2h,m),4.37(1h,d,j＝17.7hz),4.16-4.07(1h,m),3.16(3h,s),2.79(2h,d,j＝11.2hz),2.66(2h,d,j＝11.7hz),2.47-2.39(1h,m),2.14-2.06(1h,m),1.86-1.73(1h,m),1.67(1h,dd,j＝2.1,14.2hz),1.13(3h,d,j＝7.2hz),1.08(3h,s),nh和oh未观测到。lcms(esi)：m/z＝533.3[m+h]⁺。

实施例10：反式-5-{1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羟基-3-甲氧基甲基-环丁基}-3h-[1,3,4]噁二唑-2-酮

步骤1：1-(2,5-二氟-4-甲基-苯基)-3-亚甲基-环丁烷甲酸甲酯

向甲基三苯基溴化鏻(4.08g,11.4mmol)的thf(40ml)溶液中加入叔丁醇钾(12.0ml,12.0mmol,1m的thf溶液)。将反应物加热至40℃45min。冷却至0℃后，加入1-(2,5-二氟-4-甲基-苯基)-3-氧代-环丁烷甲酸甲酯(2.40g,9.52mmol)的thf(40ml)溶液。将反应物温热至室温，搅拌1h，然后加入盐水(90ml)。将混合物用etoac萃取(120ml)，有机部分经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化(0－25％的etoac/环己烷)，获得为油状物的目标化合物(2.00g)。lcms(esi)：m/z＝253.2[m+h]⁺。

步骤2：(顺式/反式)-5-(2,5-二氟-4-甲基-苯基)-1-氧杂-螺[2.3]己烷-5-甲酸甲酯

向获自步骤1的产物(1.20g,4.76mmol)的dcm(60ml)溶液中加入3-氯代过苯甲酸(1.17g,5.24mmol)。将反应物于室温下搅拌6h，然后用dcm(80ml)稀释，用na2s2o5(sat.,aq.,50ml)、nahco3(sat.,aq.,50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化(0－25％的etoac/环己烷)，获得为油状物的目标化合物(1.10g,65％)，为非对映异构体的2:1混合物。lcms(esi)：m/z＝291.0[m+na]⁺。

步骤3：5-(4-溴甲基-2,5-二氟-苯基)-1-氧杂-螺[2.3]己烷-5-甲酸甲酯

向获自步骤2的产物(1.60g,5.97mmol)的chcl3(80ml)溶液中加入nbs(1.17g,6.57mmol)和过氧化苯甲酰(159mg,0.657mmol)。将反应物于70℃加热4h，然后冷却至室温16h。将反应物再加热至70℃1h，然后冷却至室温，真空除去溶剂。通过快速色谱纯化(0－25％的etoac/环己烷)，获得1.90g粗品残留物。将残留物溶于dma(15ml)，然后加入(3s,6r)-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷-1,1-二氧化物(820mg,3.65mmol)和碳酸铯(1.95g,5.97mmol)。将反应物于室温下搅拌16h，然后加入etoac(400ml)。有机部分用h2o(2×400ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化(25－70％的etoac/环己烷)，获得为泡沫状物的目标化合物(1.20g)，为非对映异构体的2:1混合物。lcms(esi)：m/z＝492.0[m+h]⁺。

步骤4：反式-1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羟基-3-甲氧基甲基-环丁烷甲酸甲酯

向获自步骤3的产物(300mg,0.611mmol)的meoh(20ml)溶液中加入氢化钠(98mg,2.4mmol,60％分散液)。将反应物于室温下搅拌15min，然后加热至50℃3h。将反应物冷却至室温，真空除去溶剂。通过快速色谱纯化(50－100％的etoac/环己烷，然后10％的meoh:etoac)，获得为油状物的目标化合物(140mg)，为单一非对映异构体。lcms(esi)：m/z＝524.2[m+h]⁺。

步骤5：反式-5-{1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羟基-3-甲氧基甲基-环丁基}-3h-[1,3,4]噁二唑-2-酮

向获自步骤4的产物(140m,0.268mmol)的dma(0.5ml)溶液中加入肼水合物(0.5ml)。将混合物于50℃加热16h，然后冷却至室温，用etoac(40ml)稀释。有机部分用h2o洗涤(2×40ml)，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品产物溶于dmf(1.5ml)，然后加入et3n(50μl,0.45mmol)和cdi(56mg,0.32mmol)。将反应物于室温下搅拌0.5h，然后加入etoac(40ml)。有机部分用h2o(40ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化(50－80％的etoac/环己烷)，随后用et2o/环己烷研磨，获得为固体的目标化合物(38mg)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.21(1h,s),7.48-7.36(5h,m),7.31(1h,dd,j＝6.5,10.3hz),7.23(1h,dd,j＝6.2,11.0hz),5.29(1h,s),4.61-4.49(2h,m),4.38(1h,d,j＝17.9hz),4.18-4.08(1h,m),3.30(2h,s),3.28(3h,s),3.04(2h,d,j＝13.7hz),2.57(2h,d,j＝14.0hz),2.47-2.39(1h,m),2.13-2.06(1h,m),1.85-1.74(1h,m),1.67(1h,dd,j＝2.2,14.3hz),1.14(3h,d,j＝6.5hz)。lcms(esi)：m/z＝550.3[m+h]⁺。

实施例11：反式-3-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-1-甲基-3-[(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-氨基]-环丁醇

步骤1：3-氨基-3-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-1-甲基-环丁醇

向反式-1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羟基-3-甲基-环丁烷甲酸(1.50g,3.13mmol)的二氧六环(50ml)溶液中加入et3n(0.872ml,6.26mmol)和二苯基膦酰基叠氮化物(0.809ml,3.75mmol)。将反应物于80℃加热45min，然后冷却至室温，加入hcl(aq.,1m,30ml)。将反应物于室温下搅拌45min，然后用et2o(30ml)萃取。水层用naoh(aq.,1m)碱化，用etoac萃取(2×40ml)。合并的有机部分经硫酸钠干燥并真空浓缩，获得为固体的目标化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.48-7.35(5h,m),7.15(1h,dd,j＝6.2,11.2hz),7.02(1h,dd,j＝6.5,10.6hz),4.70(1h,s),4.57-4.46(2h,m),4.34(1h,d,j＝17.7hz),4.16-4.09(1h,m),2.47-2.38(3h,m),2.20(2h,d,j＝11.6hz),2.14-2.07(1h,m),2.00-1.95(2h,m),1.91-1.75(1h,m),1.70-1.63(1h,m),1.48(3h,s),1.11(3h,d,j＝6.9hz)。

步骤2：反式-3-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-1-甲基-3-[(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-氨基]-环丁醇

向获自步骤1的产物(100mg,0.222mmol)的2,2,2-三氟乙醇(2.0ml)溶液中加入3-甲基氧杂环丁烷-3-甲醛(40mg,0.40mmol)。将反应物加热至40℃15min，然后加入硼氢化钠(15mg,0.40mmol)。将反应物于40℃加热15min，真空除去溶剂。通过快速色谱纯化(100％的etoac)，随后用et2o研磨，获得为固体的目标化合物(37mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.49-7.36(5h,m),7.16(1h,dd,j＝6.1,11.1hz),7.03(1h,dd,j＝6.4,10.5hz),4.82(1h,s),4.59-4.46(2h,m),4.36(1h,d,j＝17.7hz),4.23(2h,d,j＝5.6hz),4.14-4.10(3h,m),2.47-2.39(1h,m),2.36-2.22(6h,m),2.14-2.06(1h,m),2.00(1h,dd,j＝8.1,8.1hz),1.86-1.74(1h,m),1.67(1h,dd,j＝2.2,14.2hz),1.45(3h,s),1.14(3h,s),1.12(3h,d,j＝7.0hz)。lcms(esi)：m/z＝535.1[m+h]⁺。

实施例12：反式-1-{1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羟基-3-甲基-环丁基甲基}-1h-吡嗪-2-酮

步骤1：反式-1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-环丁烷甲酸甲酯

向反式-1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羟基-3-甲基-环丁烷甲酸甲酯(2.50g,5.07mmol)的dcm(50ml)溶液中加入2-(三甲基甲硅烷基)乙基甲基氯(2.25ml,12.7mmol)和二异丙基乙胺(1.76ml,10.1mmol)。将反应物于室温下搅拌16hr。将混合物用dcm(50ml)稀释，有机部分用盐水洗涤(50ml),经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化(0－50％的etoac/环己烷)，获得为油状物的目标化合物(1.40g)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.51-7.34(6h,m),6.94(1h,dd,j＝6.6,10.4hz),4.68(2h,s),4.52(1h,d,j＝17.3hz),4.40(1h,d,j＝17.2hz),4.33-4.23(1h,m),4.00(1h,dd,j＝3.5,12.9hz),3.68(3h,s),3.62-3.55(2h,m),3.03-2.93(2h,m),2.73(2h,d,j＝12.1hz),2.69-2.59(1h,m),2.30-2.19(1h,m),1.82-1.74(2h,m),1.48(3h,s),1.17(3h,d,j＝6.9hz),0.93-0.86(2h,m),0.00(9h,s)。lcms(esi)：m/z＝646.3[m+na]⁺。

步骤2：反式-[1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-环丁基]-甲醇

于0℃向获自步骤1的产物(1.40g,2.25mmol)的dcm(23ml)溶液中加入dibal-h(6.7ml,6.7mmol,1.0m的dcm溶液)。将反应物温热至室温，搅拌1hr。将反应物用酒石酸钠钾(sat.,aq.,20ml)骤冷，搅拌30分钟。分层，有机部分经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化(0－60％的etoac/环己烷)，获得为油状物的目标化合物(1.20g)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.51-7.35(6h,m),6.85(1h,dd,j＝6.3,10.4hz),4.69(2h,s),4.53(1h,d,j＝17.1hz),4.39(1h,d,j＝17.2hz),4.34-4.22(1h,m),4.01(1h,dd,j＝3.9,12.7hz),3.77(2h,d,j＝5.9hz),3.61-3.54(2h,m),2.71-2.58(3h,m),2.50-2.41(2h,m),2.25(1h,ddd,j＝3.5,7.0,14.1hz),1.84-1.74(2h,m),1.53(3h,s),1.37(1h,t,j＝6.1hz),1.19(3h,d,j＝6.9hz),0.92-0.86(2h,m),0.02-0.00(9h,m)。lcms(esi)：m/z＝618.4[m+na]⁺。

步骤3：反式-(3s,6r)-2-{2,5-二氟-4-[1-碘甲基-3-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-环丁基]-苄基}-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物

向获自步骤2的产物(1.20g,2.02mmol)的甲苯(30ml)溶液中加入三苯膦(1.06g,4.03mmol)、咪唑(274mg,4.03mmol)和碘(872mg,3.43mmol)。将反应物加热至70℃2hr，然后冷却至室温，用na2s2o3(0.1m,aq.,30ml)骤冷，用etoac萃取(100ml)。有机部分经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化(0－60％的etoac/环己烷)，获得为油状物的目标化合物(1.32g)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.51-7.39(5h,m),7.39-7.33(1h,m),6.83(1h,dd,j＝6.5,10.4hz),4.67(2h,s),4.54(1h,d,j＝16.9hz),4.42(1h,d,j＝16.9hz),4.33-4.24(1h,m),4.01(1h,dd,j＝3.6,12.9hz),3.68(2h,s),3.59-3.52(2h,m),2.77(2h,d,j＝12.5hz),2.72-2.60(1h,m),2.45(2h,d,j＝14.2hz),2.30-2.21(1h,m),1.84-1.75(2h,m),1.55(3h,s),1.18(3h,d,j＝7.0hz),0.92-0.85(2h,m),0.00(9h,s)。

(esi)：m/z＝728.3[m+na]⁺。

步骤4：反式-1-[1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-环丁基甲基]-1h-吡嗪-2-酮

向获自步骤3的产物(200mg,0.284mmol)的dma(1.0ml)溶液中加入2-羟基吡嗪(82mg,0.85mmol)和碳酸铯(277mg,0.851mmol)。将反应物加热至80℃16h，然后冷却至室温，用h2o(10ml)稀释，用etoac萃取(50ml)。有机部分用盐水洗涤(3×30ml)，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化(20－100％的etoac/环己烷)，获得为油状物的目标化合物(47mg)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.12(1h,d,j＝1.0hz),7.53-7.39(6h,m),6.93(1h,d,j＝4.4hz),6.63(1h,dd,j＝6.3,10.2hz),6.08(1h,dd,j＝1.0,4.4hz),4.67(2h,s),4.55(1h,d,j＝17.0hz),4.44-4.36(2h,m),4.35-4.24(2h,m),4.03(1h,dd,j＝3.5,12.8hz),3.59-3.52(2h,m),2.81-2.61(5h,m),2.32-2.22(1h,m),1.85-1.76(2h,m),1.71(3h,s),1.17(3h,d,j＝6.9hz),0.92-0.84(2h,m),0.00(9h,s)。lcms(esi)：m/z＝674.3[m+h]⁺。

步骤5：反式-1-{1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羟基-3-甲基-环丁基甲基}-1h-吡嗪-2-酮

向获自步骤4的产物(47mg,70μmol)的meoh(3.0ml)溶液中加入hcl(4.0m的二氧六环溶液,2.0ml)。将反应物于室温下搅拌0.5h，然后真空除去溶剂。将粗品溶于etoac(30ml)和nahco3(sat.,aq.,30ml)，分层。有机部分经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过mdap纯化，获得为固体的目标化合物。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.87(1h,d,j＝1.1hz),7.49-7.37(5h,m),7.11(1h,dd,j＝6.2,11.2hz),6.97(1h,d,j＝4.4hz),6.82(1h,dd,j＝6.4,10.6hz),6.72(1h,dd,j＝1.0,4.4hz),4.91(1h,s),4.56-4.44(2h,m),4.34(1h,d,j＝17.4hz),4.25(2h,s),4.11(1h,ddd,j＝1.8,6.9,11.9hz),2.72-2.63(2h,m),2.48-2.38(3h,m),2.14-2.06(1h,m),1.87-1.77(1h,m),1.66(1h,dd,j＝2.2,14.3hz),1.42(3h,s),1.08(3h,d,j＝6.8hz)。lcms(esi)：m/z＝544.3[m+h]⁺。

实施例13：反式-3-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-1-甲基-3-(吡嗪-2-基氧基甲基)-环丁醇

步骤1：反式-3-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-1-甲基-3-(吡嗪-2-基氧基甲基)-环丁醇

同样根据实施例12步骤4分离(3s,6r)-2-{2,5-二氟-4-[3-甲基-1-(吡嗪-2-基氧基甲基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基(thoxy)甲氧基)-环丁基]-苄基}-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物(87mg,0.13mmol)，根据实施例12步骤5所述方法反应并纯化，获得固体目标化合物。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.17(1h,d,j＝1.4hz),8.13(1h,d,j＝2.6hz),8.08(1h,dd,j＝1.4,2.8hz),7.48-7.36(5h,m),7.14(1h,dd,j＝6.2,11.2hz),7.07(1h,dd,j＝6.7,10.5hz),4.98(1h,s),4.57-4.44(4h,m),4.33(1h,d,j＝17.8hz),4.15-4.07(1h,m),2.57-2.52(2h,m),2.49-2.38(3h,m),2.13-2.06(1h,m),1.85-1.72(1h,m),1.69-1.62(1h,m),1.37(3h,s),1.08(3h,d,j＝6.8hz)。lcms(esi)：m/z＝544.3[m+h]⁺。

实施例14：5-{(r)-1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-甲基-环丁-2-烯基}-3h-[1,3,4]噁二唑-2-酮和5-{(s)-1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-甲基-环丁-2-烯基}-3h-[1,3,4]噁二唑-2-酮

步骤1：(r/s)-1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-甲基-环丁-2-烯酸甲酯

向顺式-1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羟基-3-甲基-环丁烷甲酸甲酯(2.00g,4.06mmol)的dcm(50ml)溶液中加入亚硫酰氯(5.0ml)。将反应物于室温下搅拌4hr，然后真空除去溶剂。通过快速色谱纯化(25－70％的etoac/环己烷)，获得为油状物的目标化合物(1.30g)，为烯烃异构体的混合物。lcms(esi)：m/z＝476.3[m+h]⁺。

步骤2：(r/s)-1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-甲基-环丁-2-烯酸

使得获自步骤1的产物(650mg,1.37mmol)根据实施例2步骤12所述方法于50℃反应，获得目标化合物，为烯烃异构体的混合物(580mg)。lcms(esi)：m/z＝462.3[m+h]⁺。

步骤3：5-{(r)-1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-甲基-环丁-2-烯基}-3h-[1,3,4]噁二唑-2-酮和5-{(s)-1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-甲基-环丁-2-烯基}-3h-[1,3,4]噁二唑-2-酮

使得获自步骤2的产物(580mg,1.26mmol)根据实施例2步骤13所述方法反应，获得目标化合物，为烯烃异构体的混合物。该异构体通过手性sfc纯化分离。5-{(r)-1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-甲基-环丁-2-烯基}-3h-[1,3,4]噁二唑-2-酮¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.15(1h,br.s),7.49-7.35(5h,m),7.31(1h,dd,j＝6.3,10.2hz),7.25(1h,dd,j＝5.9,10.6hz),6.32(1h,s),4.60-4.50(2h,m),4.38(1h,d,j＝17.8hz),4.16-4.08(1h,m),3.25(1h,d,j＝14.7hz),2.83(1h,d,j＝13.6hz),2.48-2.39(1h,m),2.13-2.07(1h,m),1.86-1.74(4h,m),1.67(1h,dd,j＝2.2,14.3hz),1.13(3h,d,j＝6.9hz)。lcms(esi)：m/z＝524.2[m+na]⁺。5-{(s)-1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-甲基-环丁-2-烯基}-3h-[1,3,4]噁二唑-2-酮¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.15(1h,br.s),7.49-7.34(5h,m),7.31(1h,dd,j＝6.3,10.2hz),7.25(1h,dd,j＝6.0,10.5hz),6.33(1h,s),4.61-4.50(2h,m),4.38(1h,d,j＝17.8hz),4.15-4.08(1h,m),3.26(1h,d,j＝14.8hz),2.83(1h,d,j＝13.5hz),2.47-2.39(1h,m),2.14-2.07(1h,m),1.86-1.74(4h,m),1.71-1.64(1h,m),1.12(3h,d,j＝6.8hz)。lcms(esi)：m/z＝524.2[m+na]⁺。

实施例15：反式-3-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-[(s)-1-羟基-2-(1h-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-1-甲基-环丁醇和反式-3-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-[(r)-1-羟基-2-(1h-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-1-甲基-环丁醇

步骤1：反式-1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-环丁烷甲醛

向反式-[1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-环丁基]-甲醇(700mg,1.18mmol)的dcm(20ml)溶液中加入戴斯马丁氧化剂(698mg,1.65mmol)。将反应物于室温下搅拌1.5h，然后用dcm(50ml)稀释。有机部分用na2s2o5(sat.,aq.,40ml)、nahco3(sat.,aq.,40ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化(0－70％的etoac/环己烷)，获得为油状物的目标化合物(660mg)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ9.62(1h,d,j＝1.8hz),7.50-7.38(6h,m),6.84(1h,dd,j＝6.0,10.1hz),4.70(2h,s),4.53(1h,d,j＝17.2hz),4.40(1h,d,j＝17.1hz),4.34-4.22(1h,m),4.01(1h,dd,j＝3.5,12.8hz),3.63-3.56(2h,m),2.90(2h,dd,j＝1.0,13.7hz),2.65(3h,d,j＝13.6hz),2.24(1h,ddd,j＝3.5,7.1,14.2hz),1.83-1.74(2h,m),1.40(3h,s),1.16(3h,d,j＝6.9hz),0.93-0.86(2h,m),0.00(9h,s)。lcms(esi)：m/z＝616.4[m+na]⁺。

步骤2：(r/s)-反式-3-[1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-环丁基]-3-羟基-丙酸乙基酯

于-78℃向lda(696μl,1.39mmol,2.0m的thf/庚烷/乙基苯溶液)的thf(3.0ml)溶液中加入etoac(162μl,1.67mmol)。将反应物于-78℃搅拌0.5h，然后加入获自步骤1的产物(330mg,0.556mmol)的thf(1.0ml)溶液。将反应物于-78℃搅拌0.5h，然后用h2o(8ml)骤冷，温热至室温。将混合物用etoac萃取(20ml)。有机部分用nahco3(sat.,aq.,10ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化(0－70％的etoac/环己烷)，获得为油状物的目标化合物(310mg)。lcms(esi)：m/z＝704.5[m+na]⁺。

步骤3：(r/s)-反式-3-[1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-环丁基]-3-羟基-丙酰胺

向获自步骤2的产物(240mg,0.352mmol)的meoh(3.5ml)和thf(1.25ml)溶液中加入naoh(28mg,0.70mmol)的h2o(3.5ml)溶液。将反应物于50℃加热1h，然后冷却至室温，用etoac(50ml)稀释。将混合物用hcl(1m,aq.,15ml)、盐水(15ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品产物溶于dmf(0.8ml)，然后按顺序加入二异丙基乙胺(184μl,1.06mmol)、hatu(187mg,0.493mmol)和nh4oh(59μl,0.53mmol)。将反应物于室温下搅拌1h，然后用h2o(5ml)稀释，用etoac萃取(20ml)。有机部分用盐水洗涤(3×10ml)，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化(50－100％的etoac/环己烷)，获得为油状物的目标化合物(230mg)。lcms(esi)：m/z＝653.4[m+h]⁺。

步骤4：(r/s)-反式-1-[1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-环丁基]-2-(1h-[1,2,4]三唑-3-基)-乙醇

将获自步骤3的产物(230mg,0.352mmol)在二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3.8ml)中的溶液于70℃加热1.5h，然后冷却至室温，真空除去溶剂。将粗品产物与甲苯一起共沸，然后溶于乙酸(3.8ml)和肼水合物(191μl,2.68mmol)中。将反应物于70℃加热1.5h，然后冷却至室温，真空除去溶剂。通过快速色谱纯化(20－90％的etoac/环己烷)，获得为油状物的目标化合物(120mg)。lcms(esi)：m/z＝677.4[m+h]⁺。

步骤5：反式-3-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-[(s)-1-羟基-2-(1h-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-1-甲基-环丁醇和反式-3-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-[(r)-1-羟基-2-(1h-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-1-甲基-环丁醇

使得获自步骤4的产物(120mg,0.220mmol)根据实施例12步骤5所述方法反应和纯化，获得固体目标化合物。非对映异构体通过手性sfc纯化分离。反式-3-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-[(s)-1-羟基-2-(1h-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-1-甲基-环丁醇¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.58-13.45(1h,m),7.75(1h,s),7.49-7.37(5h,m),7.16(1h,dd,j＝6.2,11.2hz),6.99(1h,dd,j＝6.3,11.0hz),5.34-5.30(1h,m),4.77(1h,s),4.60-4.48(2h,m),4.37(1h,d,j＝17.8hz),4.17-4.11(2h,m),2.68-2.62(2h,m),2.47-2.28(4h,m),2.22-2.07(2h,m),1.86-1.65(2h,m),1.31(3h,s),1.15(3h,d,j＝6.8hz)。lcms(esi)：m/z＝547.3[m+h]⁺。反式-3-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-[(r)-1-羟基-2-(1h-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-1-甲基-环丁醇¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.58-13.46(1h,m),7.74(1h,s),7.49-7.37(5h,m),7.16(1h,dd,j＝6.1,11.2hz),6.99(1h,dd,j＝6.4,11.0hz),5.32-5.29(1h,m),4.80-4.72(1h,m),4.60-4.48(2h,m),4.37(1h,d,j＝17.7hz),4.18-4.09(2h,m),2.68-2.63(2h,m),2.47-2.30(4h,m),2.21-2.06(2h,m),1.87-1.76(1h,m),1.72-1.64(1h,m),1.31(3h,s),1.15(3h,d,j＝6.9hz)。lcms(esi)：m/z＝547.3[m+h]⁺。

实施例16：(r/s)-反式-3-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-[2-羟基-2-(1h-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-1-甲基-环丁醇

步骤1：反式-(3s,6r)-2-{2,5-二氟-4-[1-(-2-甲氧基-乙烯基)-3-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-环丁基]-苄基}-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物

于0℃向(甲氧基甲基)三苯基氯化(1.36g,4.42mmol)的thf(20ml)溶液中加入叔丁醇钾(2.95ml,2.95mmol,1.0m的thf溶液)。将反应物于0℃搅拌0.5h，然后加入1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-环丁烷甲醛(875mg,1.47mmol)的thf(5ml)溶液。将混合物于0℃搅拌20min，然后用盐水(30ml)骤冷，温热至室温，用etoac萃取(60ml)。有机部分经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化(0－60％的etoac/环己烷)，获得为油状物的目标化合物(774mg)，为烯烃异构体的60:40混合物。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.51-7.24(6h,m),6.93(0.4h,dd,j＝6.2,10.8hz),6.75(0.6h,dd,j＝6.3,10.5hz),6.27(0.6h,d,j＝12.8hz),5.74(0.4h,d,j＝6.3hz),5.06(0.6h,d,j＝12.9hz),4.73(0.4h,dd,j＝2.0,6.3hz),4.69(2h,s),4.51(1h,d,j＝17.1hz),4.38(1h,d,j＝17.1hz),4.32-4.20(1h,m),4.03-3.95(1h,m),3.64-3.55(2h,m),3.50(1.2h,s),3.49(1.8h,s),2.78-2.46(5h,m),2.28-2.17(1h,m),1.83-1.72(2h,m),1.55(1.2h,s),1.53(1.8h,s),1.16(3h,d,j＝6.9hz),0.94-0.86(2h,m),0.00(9h,s)。lcms(esi)m/z＝639.7[m+h2o]⁺.

步骤2：{1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羟基-3-甲基-环丁基}-乙醛

向含有获自步骤1的产物(774mg,1.24mmol)的烧瓶中加入hcl(4.0m的二氧六环溶液,12.4ml)和hcl(2.0m,aq.,12.4ml)。将反应物于室温下搅拌1h，然后用nahco3(sat.,aq.,toph10)中和。将混合物用etoac萃取(2×30ml)，有机部分经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化(0－60％的etoac/环己烷)，获得为固体的目标化合物(574mg)。lcms(esi)：m/z＝500.2[m+na]⁺。

步骤3：(r/s)-反式-3-{1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羟基-3-甲基-环丁基}-2-羟基-丙腈

向获自步骤2的产物(574mg,1.20mmol)的dcm(24ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基氰化物(0.226ml,1.80mmol)和et3n(0.251ml,1.80mmol)。将反应物于室温下搅拌1h，然后用k2co3(2.0m,aq.,20ml)骤冷，再搅拌0.5h。将反应物用dcm萃取(2×30ml)，合并的有机部分经硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品产物溶于meoh(3.0ml)和hcl(4.0m的二氧六环溶液,12.4ml)，搅拌0.5h，然后真空除去溶剂。通过快速色谱纯化(0－70％的etoac/环己烷)，获得固体目标化合物(554mg)。lcms(esi)：m/z＝527.3[m+na]⁺。

步骤4：(r/s)-反式-3-{1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羟基-3-甲基-环丁基}-2-羟基-丙酰胺

使得获自步骤3的产物(360mg,0.714mmol)根据实施例9步骤6所述方法反应，获得目标化合物(200mg)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.48-7.36(5h,m),7.16-7.09(2h,m),7.05-6.96(2h,m),5.17(1h,d,j＝5.9hz),4.74(1h,s),4.58-4.46(2h,m),4.35(1h,d,j＝17.6hz),4.15-4.10(1h,m),2.68-2.61(1h,m),2.48-2.31(5h,m),2.14-2.07(2h,m),1.95-1.76(2h,m),1.71-1.63(1h,m),1.31(3h,s),1.12(3h,dd,j＝1.5,6.8hz)。nh2notobserved.lcms(esi)：m/z＝523.2[m+h]⁺。

步骤5：(r/s)-反式-3-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-[2-羟基-2-(1h-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-1-甲基-环丁醇

使得获自步骤的3产物(150mg,0.287mmol)根据实施例15步骤4所述方法反应，获得目标化合物(46mg)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.70(1h,br.s),7.74(1h,br.s),7.49-7.36(5h,m),7.17-7.10(1h,m),6.98-6.97(1h,m),5.52(1h,br.s),4.74(1h,s),4.59-4.46(2h,m),4.35(1h,dd,j＝3.3,17.6hz),4.22(1h,br.s),4.17-4.09(1h,m),2.68-2.61(1h,m),2.48-2.39(2h,m),2.34-2.23(3h,m),2.15-2.06(2h,m),1.87-1.76(1h,m),1.71-1.63(1h,m),1.32(3h,s),1.13(3h,d,j＝6.8hz)。lcms(esi)：m/z＝547.1[m+h]⁺。

实施例17：反式-(r)-5-{1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羟基-3-甲基-环丁基}-噁唑烷-2-酮和反式-(s)-5-{1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羟基-3-甲基-环丁基}-噁唑烷-2-酮

步骤1：(r/s)-反式-1-[1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-环丁基]-2-硝基-乙醇

向1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-环丁烷甲醛(649mg,1.09mmol)的硝基甲烷(5.0ml)溶液中加入二异丙基乙胺(568μl,3.27mmol)。将反应物于室温下搅拌4h，然后真空除去溶剂。通过快速色谱纯化(0－70％的etoac/环己烷)，获得为固体的目标化合物(660mg)。lcms(esi)：m/z＝677.4[m+na]⁺。

步骤2：(r/s)-反式-2-氨基-1-[1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-环丁基]-乙醇

向获自步骤1的产物(200mg,0.306mmol)的ims(2.4ml)溶液中加入nh4cl(100mg,1.86mmol)的h2o(0.8ml)溶液。将反应物剧烈搅拌，然后加入铁粉(68mg,1.2mmol)，将反应物于85℃加热0.5h。将反应物冷却至室温，通过硅藻土过滤，真空除去溶剂。将粗品溶于etoac(20ml)，有机物用盐水洗涤(20ml),经硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品产物溶于dmf(0.7ml)，然后加入1,1-羰基二咪唑(74mg,0.46mmol)和et3n(64μl,0.46mmol)。将反应物于室温下搅拌16h，然后用etoac(30ml)稀释。有机部分用盐水洗涤(4×10ml)，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化(0－90％的etoac/环己烷)，获得为油状物的目标化合物(152mg)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.52-7.36(6h,m),6.92(1h,dd,j＝6.1,10.4hz),5.58(1h,d,j＝15.7hz),4.86(1h,dt,j＝2.5,8.1hz),4.68-4.65(2h,m),4.59-4.48(1h,m),4.45-4.34(1h,m),4.34-4.24(1h,m),4.03(1h,td,j＝2.9,12.9hz),3.58-3.47(2h,m),3.31-3.08(2h,m),2.80-2.56(5h,m),2.31-2.20(1h,m),1.85-1.73(2h,m),1.53(3h,d,j＝2.2hz),1.18(3h,t,j＝6.3hz),0.93-0.83(2h,m),0.02--0.01(9h,m)。lcms(esi)：m/z＝673.3[m+na]⁺。

步骤3：反式-(r)-5-{1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羟基-3-甲基-环丁基}-噁唑烷-2-酮和反式-(s)-5-{1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羟基-3-甲基-环丁基}-噁唑烷-2-酮

向获自步骤2的产物(152mg,0.234mmol)的meoh(2.0ml)溶液中加入hcl(4.0m的二氧六环溶液,2.0ml)。将反应物搅拌0.5h，然后真空除去溶剂。将粗品溶于etoac(20ml)，有机部分用nahco3(sat.,aq.,15ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。非对映异构体通过手性sfc纯化分离。反式-(r)-5-{1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羟基-3-甲基-环丁基}-噁唑烷-2-酮¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.48-7.35(6h,m),7.17(2h,ddd,j＝6.3,11.3,13.3hz),4.89(1h,s),4.79-4.73(1h,m),4.59-4.47(2h,m),4.36(1h,d,j＝17.7hz),4.14-4.07(1h,m),3.30-3.26(1h,m),3.02(1h,dd,j＝7.1,8.7hz),2.49-2.45(3h,m),2.44-2.32(2h,m),2.14-2.06(1h,m),1.86-1.74(1h,m),1.67(1h,dd,j＝2.0,14.2hz),1.30(3h,s),1.12(3h,d,j＝6.8hz)。lcms(esi)：m/z＝521.2[m+h]⁺。反式-(s)-5-{1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羟基-3-甲基-环丁基}-噁唑烷-2-酮¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.48-7.35(6h,m),7.22-7.13(2h,m),4.89(1h,s),4.75(1h,dd,j＝6.6,8.8hz),4.59-4.47(2h,m),4.36(1h,d,j＝17.8hz),4.13(1h,ddd,j＝2.0,6.9,11.8hz),3.30-3.25(1h,m),3.01(1h,dd,j＝6.9,8.7hz),2.57-2.52(1h,m),2.48-2.34(4h,m),2.14-2.06(1h,m),1.87-1.75(1h,m),1.67(1h,dd,j＝2.2,14.2hz),1.31(3h,s),1.12(3h,d,j＝6.8hz)。lcms(esi)：m/z＝521.2[m+h]⁺。

实施例18：反式-n-[3-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-1-甲基-3-(5-氧代-4,5-二氢-[1,3,4]噁二唑-2-基)-环丁基]-乙酰胺

步骤1：反式-3-乙酰基氨基-1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-甲基-环丁烷甲酸甲酯

向1-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羟基-3-甲基-环丁烷甲酸甲酯(500mg,1.01mmol)的mecn(20ml)溶液中加入h2so4(conc.,200μl)。将反应物于50℃搅拌1h，然后用h2o(5ml)骤冷，用etoac萃取(100ml)。有机层用h2o(70ml)、nahco3(sat.,aq.,30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。用et2o研磨，获得为固体的目标化合物(400mg)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.92(1h,s),7.48-7.36(5h,m),7.22-7.15(2h,m),4.60-4.48(2h,m),4.37(1h,d,j＝17.8hz),4.15-4.08(1h,m),3.59(3h,s),2.80(4h,s),2.48-2.38(1h,m),2.14-2.06(1h,m),1.81-1.75(1h,m),1.67(4h,s),1.38(3h,s),1.13(3h,d,j＝6.9hz)。lcms(esi)：m/z＝535.2[m+h]⁺，

步骤2：反式-n-[3-[2,5-二氟-4-((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1λ⁶-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-1-甲基-3-(5-氧代-4,5-二氢-[1,3,4]噁二唑-2-基)-环丁基]-乙酰胺

使得获自步骤1的产物(300mg,0.561mmol)根据实施例10步骤5所述方法反应，获得固体目标化合物。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.25(1h,s),7.96(1h,s),7.48-7.36(5h,m),7.27-7.19(2h,m),4.60-4.49(2h,m),4.37(1h,d,j＝17.8hz),4.17-4.09(1h,m),3.01-2.86(4h,m),2.48-2.38(1h,m),2.14-2.06(1h,m),1.86-1.75(1h,m),1.68-1.62(4h,m),1.39(3h,s),1.13(3h,d,j＝6.9hz)。lcms(esi)：m/z＝561.2[m+h]⁺。

实施例19：5-((1r,3s)-1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)噁唑-2(3h)-酮

步骤1：3-((1r,3s)-1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)-3-氧代丙酸甲酯

向圆底烧瓶中加入1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-甲基-环丁烷甲酸(550mg,1.15mmol)和四氢呋喃(10ml)，随后加入1,1'-羰基二咪唑(199mg,1.20mmol)，将反应物于室温下搅拌2小时。加入氯化镁(126mg,1.32mmol)和3-甲氧基-3-氧代丙酸钾(210mg,1.32mmol)，将反应物加热至50℃，于此温度下搅拌16小时。然后将反应混合物过滤，在硅胶上浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(i-proac0－100％/庚烷)，获得为白色固体的目标化合物(454mg)。lcmses⁺536.1[m+1]⁺。

步骤2：3-((1r,3s)-1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)-n-羟基-3-氧代丙酰胺

向圆底烧瓶中加入3-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-甲基-环丁基)-3-氧代-丙酸甲酯(266mg,0.50mmol)和甲醇(3ml)，将获得的溶液冷却至-30℃。向冷却的溶液中加入氢氧化钠(0.25m的meoh溶液,2.2ml)，将反应物于-30℃搅拌10分钟。向该溶液中加入盐酸羟胺(86mg,1.24mmol)在氢氧化钠中的溶液(0.25m的meoh溶液,5.0ml)和水(1ml)。将获得的混合物于-30℃搅拌10分钟，然后在冰箱中于-25℃老化16小时。将反应物用饱和的氯化铵水溶液(20ml)稀释，用i-proac(3×5ml)和ch2cl2(10ml)萃取，经硫酸镁干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(meoh0－30％/ch2cl2)，获得为白色固体的目标化合物(140mg)。lcmses+537.1[m+1]+。

步骤3：5-((1r,3s)-1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)噁唑-2(3h)-酮

将3-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-甲基-环丁基)-3-氧代-丙烷异羟肟酸(372mg,0.69mmol)的四氢呋喃(7ml)溶液冷却至0℃。加入n,n-二异丙基乙基胺(0.31ml,1.7mmol)，随后加入4-硝基苯磺酰氯(188mg,0.76mmol)。将反应物于0℃至室温搅拌16小时。将获得的混合物用饱和的氯化铵水溶液(20ml)骤冷，用ch2cl2(3×10ml)萃取，经硫酸镁干燥，浓缩，通过反相制备性hplc纯化(乙腈20－60％/0.1％的甲酸水溶液)，获得目标化合物(30mg)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.39(s,1h),7.51–7.43(m,2h),7.43–7.33(m,3h),7.23–7.05(m,2h),6.82(s,1h),5.06(s,1h),4.56(dd,j＝12.6,3.5hz,1h),4.50(d,j＝17.7hz,1h),4.35(d,j＝17.9hz,1h),4.20–4.03(m,1h),2.72(d,j＝13.0hz,2h),2.57(d,j＝12.6hz,2h),2.47–2.36(m,1h),2.15–2.06(m,1h),1.89–1.72(m,1h),1.72–1.61(m,1h),1.26(s,3h),1.12(d,j＝6.8hz,3h)；lcmses⁺519.2[m+1]⁺。

实施例20：5-((1r,3s)-1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)-3-甲基噁唑-2(3h)-酮

于室温下，向5-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-甲基-环丁基)-3h-噁唑-2-酮(15mg,0.029mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液中加入碳酸钾(14.0mg,0.174mmol)，将反应物搅拌2分钟。然后加入碘甲烷(0.086ml,0.054mmol)，将反应物于室温下搅拌2小时。将获得的混合物通过过滤，浓缩。通过反相制备性hplc纯化(乙腈20－60％/0.1％的甲酸水溶液)，获得为白色固体的目标化合物(11.6mg)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.49–7.43(m,2h),7.43–7.35(m,3h),7.15(ddd,j＝19.5,10.8,6.3hz,2h),6.90(s,1h),5.08(s,1h),4.56(dd,j＝12.9,3.5hz,1h),4.50(d,j＝18.0hz,1h),4.35(d,j＝17.6hz,1h),4.19–4.02(m,1h),3.05(s,3h),2.71(d,j＝13.0hz,2h),2.59(d,j＝12.9hz,2h),2.47–2.38(m,1h),2.16–2.05(m,1h),1.86–1.72(m,1h),1.71–1.61(m,1h),1.27(s,3h),1.13(d,j＝6.9hz,3h)；lcmses⁺533.2[m+1]⁺。

实施例21：5-((1r,3s)-1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)-4-甲基噁唑-2(3h)-酮

步骤1：3-((1r,3s)-1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)-2-甲基-3-氧代丙酸甲酯

向3-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-甲基-环丁基)-3-氧代-丙酸甲酯(490mg,0.91mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(4.5ml)溶液中加入碳酸铯(656mg,2.0mmol)，将反应物于室温下搅拌10分钟。然后加入碘甲烷(0.06ml,1.0mmol)，将反应物于室温下搅拌16小时。将获得的混合物用饱和的氯化铵水溶液(10ml)骤冷，采用浓盐酸将ph调节至1。产物用ch2cl2(3×10ml)萃取，经硫酸镁干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(i-proac0－100％/庚烷)，获得为白色固体的目标化合物(378mg)。lcmses⁺550.1[m+1]⁺。

步骤2：3-((1r,3s)-1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)-n-羟基-2-甲基-3-氧代丙酰胺

向圆底烧瓶中加入3-((1r,3s)-1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)-2-甲基-3-氧代丙酸甲酯(378mg,0.69mmol)和甲醇(3ml)，将获得的溶液冷却至-30℃。向冷却的溶液中加入氢氧化钠(0.25m的meoh溶液,3.0ml)，将反应物于-30℃搅拌10分钟。然后向该溶液中加入盐酸羟胺(124mg,1.7mmol)在氢氧化钠中的溶液(0.25m的meoh溶液,6.9ml)和水(0.5ml)。将获得的混合物于-30℃搅拌10分钟，然后在冰箱中于-25℃老化16小时。将反应物用饱和的氯化铵水溶液(10ml)稀释，用i-proac(3×5ml)和ch2cl2(5ml)萃取，经硫酸镁干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(meoh0－30％/ch2cl2)，获得为白色固体的目标化合物(153mg)。lcmses⁺551.1[m+1]⁺。

步骤3：5-((1r,3s)-1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)-4-甲基噁唑-2(3h)-酮

将3-((1r,3s)-1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)-n-羟基-2-甲基-3-氧代丙酰胺(153mg,0.83mmol)的四氢呋喃(3.0ml)溶液冷却至0℃。加入n,n-二异丙基乙胺(0.12ml,0.69mmol)，随后加入4-硝基苯磺酰氯(75mg,0.31mmol)，将反应物于0℃至室温搅拌16小时。将获得的混合物用饱和的氯化铵水溶液(10ml)骤冷，用ch2cl2(3×5ml)萃取，经硫酸镁干燥，浓缩，通过反相制备性hplc纯化(乙腈20－60％/0.1％的甲酸水溶液)，获得为白色固体的目标化合物(13.8mg)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.50–7.43(m,2h),7.43–7.33(m,3h),7.30–7.21(m,1h),7.15(dd,j＝11.2,6.1hz,1h),5.00(s,1h),4.61–4.46(m,2h),4.35(d,j＝17.9hz,1h),4.18–4.04(m,1h),2.98–2.88(m,2h),2.66–2.57(m,2h),2.46–2.36(m,1h),2.16–2.05(m,1h),1.88–1.72(m,1h),1.71–1.60(m,1h),1.43(s,3h),1.18(s,3h),1.11(d,j＝6.8hz,3h)；lcmses⁺533.2[m+1]⁺。

实施例21和22：5-((1r,3s)-1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)-2-甲基异噁唑-3(2h)-酮和(3s,6r)-2-(2,5-二氟-4-((1r,3s)-3-羟基-1-(3-甲氧基异噁唑-5-基)-3-甲基环丁基)苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物

步骤1：5-((1r,3s)-1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)异噁唑-3(2h)-酮

向含有4-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-氧代-戊烷异羟肟酸(500mg,0.93mmol)的圆底烧瓶中加入甲醇(5ml)和浓盐酸水溶液(1.5ml)。将反应物于80℃搅拌2小时。将获得的混合物冷却至室温，用水(20ml)稀释，用i-proac(3×5ml)和ch2cl2(10ml)萃取，经硫酸镁干燥，通过反相制备性hplc纯化(乙腈20－60％/0.1％的甲酸水溶液)，获得目标化合物(213mg)。lcmses⁺519.1[m+1]⁺。

步骤2：5-((1r,3s)-1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)-2-甲基异噁唑-3(2h)-酮和(3s,6r)-2-(2,5-二氟-4-((1r,3s)-3-羟基-1-(3-甲氧基异噁唑-5-基)-3-甲基环丁基)苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物

于室温下，向5-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-甲基-环丁基)异噁唑-3-酮(213mg,0.41mmol)的甲醇(1.5m)和四氢呋喃(1.5m)溶液中滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0m的己烷溶液,～1.0ml)，直到黄色持续10秒以上。将反应物于室温下再搅拌30分钟。将获得的混合物用饱和的氯化铵水溶液(20ml)骤冷，用ch2cl2(3×10ml)萃取，经硫酸镁干燥，浓缩，通过反相制备性hplc纯化(乙腈20－60％/0.1％的甲酸水溶液)，获得目标化合物。

为白色固体的5-((1r,3s)-1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)-2-甲基异噁唑-3(2h)-酮(68mg)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.49–7.43(m,2h),7.43–7.33(m,3h),7.27–7.17(m,2h),5.17(s,1h),4.57(dd,j＝12.8,3.4hz,1h),4.51(d,j＝17.9hz,1h),4.36(d,j＝18.0hz,1h),4.19–4.06(m,1h),3.30(s,3h),2.94–2.83(m,2h),2.76–2.63(m,2h),2.15–2.06(m,1h),1.88–1.71(m,1h),1.71–1.62(m,1h),1.24(s,3h),1.13(d,j＝6.9hz,3h)；lcmses⁺533.2[m+1]⁺。

为白色固体的(3s,6r)-2-(2,5-二氟-4-((1r,3s)-3-羟基-1-(3-甲氧基异噁唑-5-基)-3-甲基环丁基)苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(56mg)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.50–7.43(m,2h),7.43–7.33(m,3h),7.23(dd,j＝10.5,6.4hz,1h),7.18(dd,j＝11.0,6.2hz,1h),6.22(s,1h),5.14(s,1h),4.56(dd,j＝12.6,3.6hz,1h),4.50(d,j＝17.8hz,1h),4.35(d,j＝17.7hz,1h),4.20–4.04(m,1h),3.82(s,3h),2.95–2.85(m,2h),2.77–2.69(m,2h),2.47–2.36(m,1h),2.15–2.07(m,1h),1.88–1.72(m,1h),1.71–1.61(m,1h),1.18(s,3h),1.12(d,j＝6.9hz,3h)；lcmses⁺533.2[m+1]⁺。

实施例23：(s)-5-((1r,3s)-1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基环丁基)噁唑烷-2-酮：

步骤1：1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-氧代环丁烷-1-甲酸

向1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-氧代-环丁烷甲酸甲酯(12.1g,25.3mmol)的四氢呋喃(90ml)和水(30ml)的溶液中加入氢氧化锂(10.9g,253mmol)，将反应物于室温下搅拌4小时。将获得的混合物用水(200ml)稀释，采用浓盐酸水溶液将ph调节至1。然后反应混合物用i-proac(2×100ml)和ch2cl2(50ml)萃取，经硫酸镁干燥，浓缩，获得目标化合物(9.2g)。lcmses⁺464.1[m+1]⁺。

步骤2：1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基环丁烷-1-甲酸

于室温下，向1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-氧代-环丁烷甲酸(1.0g,2.1mmol)的乙醇(11ml)溶液中加入硼氢化钠(250mg,6.47mmol)。气体溢出并持续约5分钟。将反应物于室温下再搅拌30分钟。获得的混合物通过滴加浓盐酸水溶液骤冷直到气体溢出停止，白色混悬液变成均匀的溶液。将溶液用水(100ml)稀释，导致白色沉淀产生，用ch2cl2和meoh的10:1混合物萃取(5×25ml)，经硫酸镁干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(meoh0－30％/ch2cl2)，获得为白色固体的目标化合物(640mg)。lcmses+466.1[m+1]+。

步骤3：3-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基环丁基)-3-氧代丙酸甲酯

向圆底烧瓶中加入1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基环丁烷-1-甲酸(630mg,1.35mmol)和四氢呋喃(10ml)，随后加入1,1'-羰基二咪唑(235mg,1.42mmol)，将反应物于室温下搅拌2小时。加入氯化镁(148mg,1.55mmol)和3-甲氧基-3-氧代丙酸钾(248mg,1.55mmol)，将反应物加热至50℃，于此温度下搅拌16小时。然后过滤反应混合物，在硅胶上浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(i-proac0－100％/庚烷)，获得为白色固体的目标化合物(241mg)。lcmses⁺522.1[m+1]⁺。

步骤4：3-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基环丁基)-n-羟基-3-氧代丙酰胺

向圆底烧瓶中加入3-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基环丁基)-3-氧代丙酸甲酯(240mg,0.46mmol)和甲醇(3ml)，将获得的溶液冷却至-30℃。向冷却的溶液中加入氢氧化钠(0.25m的meoh溶液,2.0ml)，将反应物于-30℃搅拌10分钟。然后向该溶液中加入盐酸羟胺(83mg,1.15mmol)的氢氧化钠(0.25m的meoh溶液,4.6ml)和水(1ml)的溶液。将获得的混合物于-30℃搅拌10分钟，然后在冰箱中于-25℃老化16小时。将反应物用饱和的氯化铵水溶液(20ml)稀释，用i-proac(3×5ml)和ch2cl2(10ml)萃取，经硫酸镁干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(meoh0－30％/ch2cl2)，获得为白色固体的目标化合物(122mg)。lcmses⁺523.1[m+1]⁺。

步骤5：5-((1r,3s)-1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基环丁基)噁唑-2(3h)-酮

将3-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基环丁基)-n-羟基-3-氧代丙酰胺(122mg,0.23mmol)的四氢呋喃(2.5ml)溶液冷却至0℃。加入n,n-二异丙基乙胺(0.10ml,0.58mmol)，随后加入4-硝基苯磺酰氯(63mg,0.25mmol)，将反应物于0℃至室温搅拌16小时。获得的混合物采用饱和的氯化铵水溶液(10ml)骤冷，用ch2cl2(3×5ml)萃取，经硫酸镁干燥，浓缩，通过手性超临界流体色谱纯化，获得目标化合物，为单一非对映异构体(12.1mg)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.37(s,1h),7.49–7.44(m,2h),7.43–7.35(m,3h),7.17(dd,j＝11.0,6.1hz,1h),7.07(dd,j＝10.3,6.3hz,1h),6.76(s,1h),5.20(d,j＝7.1hz,1h),4.56(dd,j＝12.6,3.5hz,1h),4.50(d,j＝17.9hz,1h),4.35(d,j＝17.9hz,1h),4.28–4.06(m,2h),2.97–2.86(m,2h),2.47–2.40(m,1h),2.33–2.23(m,2h),2.15–2.07(m,1h),1.88–1.73(m,1h),1.71–1.62(m,1h),1.12(d,j＝7.0hz,3h)；lcmses⁺505.2[m+1]⁺。

实施例24：5-((1r,3s)-1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-乙烯基环丁基)噁唑-2(3h)-酮

步骤1：1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-乙烯基环丁烷-1-甲酸甲酯

将1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-氧代环丁烷-1-甲酸甲酯(10.0g,20.9mmol)在苯甲醚(300ml)和四氢呋喃(100ml)中的溶液冷却至-30℃。然后滴加乙烯基溴化镁(1.0m的thf溶液,52ml)，将反应物于-30℃搅拌60分钟。获得的混合物采用饱和的氯化铵水溶液(200ml)骤冷，产物用i-proac(3×50ml)和ch2cl2(50ml)萃取，经硫酸镁干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(i-proac30－60％/庚烷)，获得为白色固体的目标化合物(8.3g)。lcmses⁺506.1[m+1]⁺。

步骤2：1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-乙烯基环丁烷-1-甲酸

向1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-乙烯基环丁烷-1-甲酸甲酯(8.3g,16mmol)的四氢呋喃(100ml)和水(30ml)的溶液中加入氢氧化锂(14.0g,330mmol)，将反应物于60℃搅拌16小时。将获得的混合物用更多的水(100ml)稀释，采用浓盐酸水溶液将ph调节至1。产物用ch2cl2(3×50ml)萃取，经硫酸镁干燥，浓缩，获得目标化合物(8.1g)。lcmses⁺592.1[m+1]⁺。

步骤3：3-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-乙烯基环丁基)-3-氧代丙酸甲酯

向圆底烧瓶中加入1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-乙烯基环丁烷-1-甲酸(8.1g,16.6mmol)和四氢呋喃(55ml)，随后加入1,1'-羰基二咪唑(2.88g,17.4mmol)，将反应物于室温下搅拌5小时。加入氯化镁(18.1g,19.0mmol)和3-甲氧基-3-氧代丙酸钾(3.03g,19.0mmol)，将反应物加热至50℃，于此温度下搅拌16小时。然后过滤反应混合物，在硅胶上浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(i-proac0－100％/庚烷)，获得为白色固体的目标化合物(2.59g)。lcmses⁺548.1[m+1]⁺。

步骤4：3-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-乙烯基环丁基)-n-羟基-3-氧代丙酰胺

向圆底烧瓶中加入3-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-乙烯基环丁基)-3-氧代丙酸甲酯(2.59g,4.73mmol)和甲醇(25ml),，将获得的溶液冷却至-30℃。向冷却的溶液中加入氢氧化钠(0.25m的meoh溶液,21ml)，将反应物于-30℃搅拌10分钟。然后向该溶液中加入盐酸羟胺(856mg,11.8mmol)的氢氧化钠(0.25m的meoh溶液,47ml)和水(5ml)的溶液。将获得的混合物于-30℃搅拌10分钟，然后在冰箱中于-25℃老化16小时。将反应物用饱和的氯化铵水溶液(100ml)稀释，用i-proac(3×20ml)和ch2cl2(50ml)萃取，经硫酸镁干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(meoh0－30％/ch2cl2)，获得为白色固体的目标化合物(1.81g)。lcmses⁺549.1[m+1]⁺。

步骤5：5-((1r,3s)-1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-乙烯基环丁基)噁唑-2(3h)-酮

将3-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-乙烯基环丁基)-n-羟基-3-氧代丙酰胺(1.81g,3.30mmol)的四氢呋喃(17ml)溶液冷却至0℃。加入n,n-二异丙基乙胺(1.45ml,8.25mmol)，随后加入4-硝基苯磺酰氯(894mg,3.63mmol)，将反应物于0℃至室温搅拌16小时。获得的混合物采用饱和的氯化铵水溶液(75ml)骤冷，用ch2cl2(3×25ml)萃取，经硫酸镁干燥，浓缩，通过手性超临界流体色谱纯化，获得目标化合物，为单一非对映异构体(829mg)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.38(s,1h),7.51–7.43(m,2h),7.43–7.32(m,3h),7.25–7.09(m,2h),6.75(s,1h),6.03(dd,j＝17.3,10.7hz,1h),5.34(s,1h),5.17(dd,j＝17.1,1.9hz,1h),4.97(dd,j＝10.6,1.9hz,1h),4.62–4.45(m,2h),4.36(d,j＝17.7hz,1h),4.22–4.02(m,1h),2.96–2.86(m,2h),2.71–2.61(m,2h),2.47–2.37(m,1h),2.18–2.07(m,1h),1.88–1.73(m,1h),1.72–1.60(m,1h),1.13(d,j＝6.9hz,3h)；lcmses⁺531.2[m+1]⁺。

实施例25：5-((1r,3s)-3-环丙基-1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基环丁基)噁唑-2(3h)-酮

将二乙基锌(1.0m的己烷溶液,7.1ml,7.1mmol)加至无水ch2cl2(10ml)中，将溶液冷却至0℃。将三氟乙酸(0.55ml,7.1mmol)的ch2cl2(10ml)溶液滴加至该二乙基锌溶液中，将获得的混合物于0℃搅拌20分钟。然后加入二碘甲烷(0.58ml,7.1mmol)的ch2cl2(10ml)溶液，将反应物于0℃再搅拌20分钟。然后将5-((1r,3s)-1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-乙烯基环丁基)噁唑-2(3h)-酮(750mg,1.41mmol)溶于ch2cl2(10ml)，加至cf3co2znch2i溶液中。将获得的溶液于室温搅拌30分钟，然后采用饱和的氯化铵水溶液(75ml)骤冷，用ch2cl2(3×25ml)萃取，经硫酸镁干燥，浓缩，通过反相制备性hplc纯化(乙腈20－60％/0.1％的甲酸水溶液)，获得为白色固体的目标化合物(301mg)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.38(s,1h),7.51–7.43(m,2h),7.43–7.31(m,3h),7.23–7.11(m,2h),6.74(s,1h),4.62–4.46(m,2h),4.36(d,j＝17.7hz,1h),4.23–4.03(m,1h),2.73(d,j＝13.1hz,2h),2.55(d,j＝12.1hz,2h),2.45–2.35(m,1h),2.18–2.03(m,1h),1.87–1.71(m,1h),1.71–1.59(m,1h),1.13(d,j＝6.7hz,3h),1.05(p,j＝6.9hz,1h),0.35–0.20(m,4h)；lcmses⁺545.1[m+1]⁺.

实施例26：5-((1r,3s)-1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-(1-甲基环丙基)环丁基)噁唑-2(3h)-酮

步骤1：1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-(丙-1-烯-2-基)环丁烷-1-甲酸甲酯

将1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-氧代环丁烷-1-甲酸甲酯(3.62g,7.58mmol)在苯甲醚(100ml)和四氢呋喃(30ml)中的溶液冷却至-30℃。然后滴加异丙烯基溴化镁(0.55m的thf溶液,34ml)，将反应物于-30℃搅拌60分钟。获得的混合物采用饱和的氯化铵水溶液(200ml)骤冷，产物用i-proac(3×50ml)和ch2cl2(50ml)萃取，经硫酸镁干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(i-proac30－60％/庚烷)，获得为白色固体的目标化合物(2.29g)。lcmses⁺520.1[m+1]⁺。

步骤2：1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-(丙-1-烯-2-基)环丁烷-1-甲酸

向1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-(丙-1-烯-2-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(2.29g,4.41mmol)在四氢呋喃(50ml)和水(15ml)中的溶液中加入氢氧化锂(3.78g,88.1mmol)，将反应物于60℃搅拌16小时。将获得的混合物用更多的水(100ml)稀释，采用浓盐酸水溶液将ph调节至1。产物采用ch2cl2(3×50ml)萃取，经硫酸镁干燥，浓缩，获得目标化合物(2.2g)。lcmses⁺506.1[m+1]⁺。

步骤3：3-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-(丙-1-烯-2-基)环丁基)-3-氧代丙酸甲酯

向圆底烧瓶中加入1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-(丙-1-烯-2-基)环丁烷-1-甲酸(2.2g,4.4mmol)和四氢呋喃(50ml)，随后加入1,1'-羰基二咪唑(756mg,4.6mmol)，将反应物于室温下搅拌5小时。加入氯化镁(476mg,5.0mmol)和3-甲氧基-3-氧代丙酸钾(797mg,5.0mmol)，将反应物加热至50℃，于此温度下搅拌16小时。然后过滤反应混合物，在硅胶上浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(i-proac0－100％/庚烷)，获得为白色固体的目标化合物(890mg)。lcmses⁺562.1[m+1]⁺。

步骤4：3-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-(丙-1-烯-2-基)环丁基)-n-羟基-3-氧代丙酰胺

向圆底烧瓶中加入3-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-(丙-1-烯-2-基)环丁基)-3-氧代丙酸甲酯(890mg,1.58mmol)和甲醇(10ml)，将获得的溶液冷却至-30℃。向冷却的溶液中加入氢氧化钠(0.25m的meoh溶液,7.0ml)，将反应物于-30℃搅拌10分钟。然后向该溶液中加入盐酸羟胺(287mg,3.96mmol)的氢氧化钠(0.25m的meoh溶液,16ml)和水(2ml)的溶液。将获得的混合物于-30℃搅拌10分钟，然后在冰箱中于-25℃老化16小时。将反应物用饱和的氯化铵水溶液(50ml)稀释，用i-proac(3×10ml)和ch2cl2(20ml)萃取，经硫酸镁干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(meoh0－30％/ch2cl2)，获得为白色固体的目标化合物(424mg)。lcmses⁺563.1[m+1]⁺。

步骤5：5-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-(丙-1-烯-2-基)环丁基)噁唑-2(3h)-酮

将3-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-(丙-1-烯-2-基)环丁基)-n-羟基-3-氧代丙酰胺(424mg,0.75mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液冷却至0℃。加入n,n-二异丙基乙胺(0.33ml,1.88mmol)，随后加入4-硝基苯磺酰氯(204mg,0.83mmol)，将反应物于0℃至室温搅拌16小时。获得的混合物采用饱和的氯化铵水溶液(50ml)骤冷，用ch2cl2(3×15ml)萃取，经硫酸镁干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(meoh0－30％/ch2cl2)，获得为白色固体的目标化合物(174mg)。lcmses⁺545.1[m+1]⁺。

步骤6：5-((1r,3s)-1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-(1-甲基环丙基)环丁基)噁唑-2(3h)-酮

将二乙基锌(1.0m的己烷溶液,1.6ml,1.6mmol)加至无水ch2cl2(2ml)中，将溶液冷却至0℃。将三氟乙酸(0.12ml,1.6mmol)的ch2cl2(2ml)溶液滴加至该二乙基锌溶液中，将获得的混合物于0℃搅拌20分钟。然后加入二碘甲烷(0.13ml,1.6mmol)的ch2cl2(2ml)溶液，将反应物于0℃再搅拌20分钟。然后将5-(1-(2,5-二氟-4-(((3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧化-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-羟基-3-(丙-1-烯-2-基)环丁基)噁唑-2(3h)-酮(174mg,0.32mmol)溶于ch2cl2(2ml)，加至cf3co2znch2i溶液中。将获得的溶液于室温搅拌30分钟，然后采用饱和的氯化铵水溶液(25ml)骤冷，用ch2cl2(3×10ml)萃取，经硫酸镁干燥，浓缩，通过手性超临界流体色谱纯化，获得目标化合物，为单一非对映异构体(26.3mg)。

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.34(s,1h),7.50–7.43(m,2h),7.43–7.30(m,3h),7.25–7.09(m,2h),6.63(s,1h),4.62–4.45(m,2h),4.36(d,j＝17.8hz,1h),4.21–4.03(m,1h),2.65–2.57(m,2h),2.46–2.37(m,3h),2.15–2.05(m,1h),1.89–1.72(m,1h),1.72–1.61(m,1h),1.13(d,j＝6.7hz,3h),1.01(s,3h),0.44–0.34(m,2h),0.21–0.13(m,2h)。lcmses⁺559.2[m+1]⁺。

上面实施例化合物以及采用相同或类似方法制备的其它化合物如表4所示，其对rorc的ic50值也如表4所示。

表4

表4

表4中选择的化合物的质子nmr数据如下所示，化合物编号与表4中一致。

化合物15：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.25(s,1h),8.47(t,j＝5.6hz,1h),7.53–7.43(m,3h),7.43–7.32(m,3h),7.24(dd,j＝8.2,1.8hz,1h),7.13(dd,j＝12.2,1.9hz,1h),4.57–4.47(m,2h),4.43(d,j＝5.5hz,2h),4.36(d,j＝17.5hz,1h),4.19–4.06(m,1h),3.80–3.70(m,2h),3.52(t,j＝11.2hz,2h),2.80(s,3h),2.47–2.38(m,3h),2.15–2.05(m,1h),1.92–1.74(m,3h),1.71–1.62(m,1h),1.09(d,j＝6.8hz,3h)。

化合物16：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.01(t,j＝5.8hz,1h),7.51–7.43(m,3h),7.43–7.34(m,3h),7.30–7.28(m,1h),7.20(dd,j＝8.1,1.9hz,1h),7.13–7.07(m,2h),4.58–4.46(m,2h),4.36(d,j＝17.5hz,1h),4.19–4.08(m,1h),4.06(d,j＝5.7hz,2h),3.79–3.66(m,5h),3.48–3.37(m,2h),2.47–2.37(m,3h),2.15–2.04(m,1h),1.89–1.74(m,3h),1.72–1.62(m,1h),1.09(d,j＝6.9hz,3h)。

化合物17：¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ12.55(s,1h),8.07(t,j＝5.8hz,1h),7.50–7.44(m,3h),7.44–7.18(m,6h),7.10(dd,j＝12.3,1.8hz,1h),4.58–4.47(m,2h),4.36(d,j＝17.5hz,1h),4.18–4.06(m,3h),3.77–3.69(m,2h),3.45–3.36(m,2h),2.48–2.38(m,3h),2.15–2.05(m,1h),1.90–1.74(m,3h),1.71–1.61(m,1h),1.08(d,j＝6.8hz,3h)。

化合物33：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.98(t,j＝5.6hz,1h),7.50–7.44(m,2h),7.44–7.34(m,3h),7.26–7.15(m,3h),5.87(d,j＝1.9hz,1h),4.61–4.47(m,2h),4.37(d,j＝17.9hz,1h),4.34–4.21(m,2h),4.19–4.07(m,1h),3.73–3.54(m,7h),2.48–2.38(m,1h),2.38–2.28(m,2h),2.16–2.06(m,1h),2.01–1.88(m,2h),1.88–1.73(m,1h),1.73–1.63(m,1h),1.11(d,j＝6.9hz,3h)。

化合物35：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.04(d,j＝3.0hz,1h),7.48–7.42(m,2h),7.42–7.32(m,4h),7.08(dd,j＝12.2,6.3hz,1h),5.76(d,j＝2.9hz,1h),5.31(s,2h),4.57–4.44(m,2h),4.35(d,j＝17.8hz,1h),4.14–4.01(m,1h),3.82–3.72(m,2h),3.72–3.58(m,2h),2.70–2.57(m,2h),2.46–2.31(m,1h),2.17–2.02(m,3h),1.87–1.72(m,1h),1.72–1.60(m,1h),1.09(d,j＝6.9hz,3h)。

化合物36：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.64(t,j＝5.8hz,1h),7.49–7.43(m,2h),7.43–7.34(m,3h),7.25–7.13(m,2h),4.61–4.43(m,4h),4.41–4.31(m,1h),4.22–4.14(m,2h),4.14–4.06(m,1h),3.74–3.53(m,4h),3.42–3.36(m,1h),3.29–3.21(m,1h),3.04–2.95(m,1h),2.47–2.37(m,1h),2.35–2.25(m,2h),2.16–2.05(m,1h),1.99–1.87(m,2h),1.86–1.73(m,1h),1.73–1.61(m,1h),1.11(d,j＝6.9hz,3h)。

化合物38：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.28(d,j＝2.9hz,1h),7.53–7.32(m,6h),7.05(dd,j＝12.1,6.3hz,1h),6.27(d,j＝2.9hz,1h),4.57–4.44(m,2h),4.36(d,j＝17.6hz,1h),4.14–4.00(m,1h),3.84–3.62(m,4h),2.63–2.55(m,2h),2.45–2.32(m,1h),2.30–2.14(m,2h),2.14–2.06(m,1h),1.96(s,3h),1.87–1.74(m,1h),1.71–1.59(m,1h),1.04(d,j＝6.8hz,3h)。

化合物39：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.43(d,j＝2.8hz,1h),7.61(d,j＝2.1hz,1h),7.50(dd,j＝11.4,6.5hz,1h),7.47–7.42(m,2h),7.42–7.33(m,3h),7.07(dd,j＝12.1,6.3hz,1h),6.46(dd,j＝3.3,1.1hz,1h),4.57–4.44(m,2h),4.35(d,j＝17.8hz,1h),4.13–4.02(m,1h),3.84–3.75(m,2h),3.75–3.64(m,2h),2.61–2.53(m,2h),2.45–2.37(m,1h),2.29–2.16(m,2h),2.13–2.05(m,1h),1.86–1.72(m,1h),1.71–1.61(m,1h),1.06(d,j＝6.8hz,3h)。

化合物59：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.96(1h,s),8.31-8.21(1h,m),7.59(1h,t,j＝8.0hz),7.46-7.33(6h,m),4.82-4.72(4h,m),4.57-4.49(2h,m),4.40(1h,d,j＝17.6hz),4.28(2h,s),4.16-4.07(1h,m),2.44-2.37(1h,m),2.12-2.05(1h,m),1.88-1.75(1h,m),1.68-1.61(1h,m),1.11-1.07(3h,m)。

化合物119：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.49-7.27(7h,m),4.62-4.53(2h,m),4.41(1h,d,j＝17.9hz),4.18-4.10(1h,m),3.95-3.81(3h,m),2.48-2.40(1h,m),2.14-2.08(1h,m),1.91-1.76(1h,m),1.68(1h,dd,j＝2.3,14.2hz),1.40(1h,s),1.18-1.07(3h,m)。

化合物120：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.45-7.29(6h,m),7.21(1h,dd,j＝6.2,11.1hz),4.57-4.46(2h,m),4.35(1h,d,j＝17.8hz),4.13-4.05(1h,m),3.05-2.99(9h,m),2.74(2h,dd,j＝4.5,12.0hz),2.44-2.35(1h,m),2.11-2.03(1h,m),1.83-1.70(1h,m),1.64(1h,dd,j＝2.3,14.2hz),1.10(3h,d,j＝6.9hz)。

化合物123：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.46-7.34(5h,m),7.22-7.14(2h,m),5.30(1h,d,j＝6.9hz),4.57-4.47(2h,m),4.38-4.23(2h,m),4.14-4.04(1h,m),3.12-3.03(2h,m),2.45-2.32(3h,m),2.11-2.05(1h,m),1.84-1.71(1h,m),1.64(1h,dd,j＝2.3,14.2hz),1.12-1.08(3h,m)。

化合物127：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.23-12.11(1h,m),7.48-7.35(6h,m),7.27-7.20(1h,m),5.22-5.20(1h,m),4.61-4.50(2h,m),4.38(1h,d,j＝17.6hz),4.16-4.02(1h,m),2.90-2.82(2h,m),2.70(2h,dd,j＝4.2,12.0hz),2.48-2.38(1h,m),2.14-2.06(1h,m),1.85-1.63(2h,m),1.15-1.08(6h,m)。

化合物128：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.48-7.44(2h,m),7.43-7.35(3h,m),7.29-7.18(2h,m),5.19-5.18(1h,m),4.61-4.49(2h,m),4.41-4.34(1h,m),4.16-4.10(1h,m),2.94(2h,d,j＝13.2hz),2.66(2h,d,j＝13.2hz),2.47-2.37(1h,m),2.14-2.06(1h,m),1.86-1.73(1h,m),1.67(1h,dd,j＝2.4,14.2hz),1.27(3h,s),1.13(3h,d,j＝7.3hz)。

化合物132：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.49-7.24(6h,m),7.07-7.04(2h,m),4.61-4.51(2h,m),4.39(1h,d,j＝17.9hz),4.18-4.09(1h,m),3.56-3.36(4h,m),2.48-2.39(1h,m),2.13-2.07(1h,m),1.85-1.64(2h,m),1.20-1.12(3h,m)。

化合物139：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.35-12.25(1h,m),7.49-7.33(6h,m),7.28-7.21(1h,m),4.61-4.50(2h,m),4.38(1h,d,j＝18.1hz),4.16-4.09(1h,m),3.18-3.07(2h,m),3.04-2.90(1h,m),2.46-2.38(1h,m),2.15-2.05(1h,m),1.84-1.73(1h,m),1.67(1h,dd,j＝1.7,13.9hz),1.55-1.52(1h,m),1.49-1.46(1h,m),1.40(2h,s),1.15-1.08(3h,m)。

化合物141：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.18-12.13(1h,m),7.48-7.30(6h,m),7.23(1h,dd,j＝6.2,11.1hz),4.96(1h,s),4.60-4.49(2h,m),4.38(1h,d,j＝17.8hz),4.16-4.08(1h,m),2.85-2.77(2h,m),2.67-2.59(2h,m),2.47-2.32(1h,m),2.14-2.06(1h,m),1.86-1.74(1h,m),1.70-1.63(1h,m),1.14-1.11(3h,m),0.89-0.80(1h,m),0.22-0.12(4h,m)。

化合物142：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.49-7.19(6h,m),4.96(1h,s),4.61-4.50(2h,m),4.38(1h,d,j＝17.9hz),4.17-4.00(1h,m),2.93(2h,d,j＝13.2hz),2.62(2h,d,j＝12.3hz),2.14-2.06(1h,m),1.85-1.74(1h,m),1.66(1h,dd,j＝2.1,14.2hz),1.18-1.12(3h,m),1.11-1.02(1h,m),0.32-0.25(3h,m)。

化合物145：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.75-13.67(1h,m),8.32-8.30(1h,m),7.48-7.36(5h,m),7.19-7.07(2h,m),5.03(1h,s),4.58-4.45(2h,m),4.33(1h,d,j＝17.7hz),4.14-4.00(1h,m),3.07-3.00(2h,m),2.74-2.67(2h,m),2.13-2.05(1h,m),1.84-1.72(1h,m),1.66(1h,dd,j＝2.2,14.3hz),1.20-1.04(6h,m)。

化合物153：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.23-12.23(1h,s),7.51-7.36(6h,m),7.25(1h,dd,j＝6.2,11.3hz),4.61-4.51(2h,m),4.40(1h,d,j＝17.8hz),4.16-4.08(1h,m),2.85-2.81(2h,m),2.73(2h,d,j＝6.2hz),2.68–2.54(3h,m),2.48–2.38(1h,m),2.14-2.07(1h,m),1.87-1.75(1h,m),1.71-1.64(1h,m),1.14(3h,d,j＝6.9hz)

化合物167：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)h11.53(1h,s),7.48-7.36(5h,m),7.21-7.12(2h,m),5.07(1h,s),4.59-4.46(2h,m),4.35(1h,d,j＝17.8hz),4.15-4.08(1h,m),3.21(3h,s),2.92(2h,d,j＝12.5hz),2.61-2.54(2h,m),2.47-2.31(1h,m),2.13-2.06(1h,m),1.85-1.62(2h,m),1.16(3h,s),1.12(3h,d,j＝6.8hz)

化合物169：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.21(1h,s),7.48-7.36(5h,m),7.31(1h,dd,j＝6.5,10.3hz),7.23(1h,dd,j＝6.2,11.0hz),5.29(1h,s),4.61-4.49(2h,m),4.38(1h,d,j＝17.9hz),4.18-4.08(1h,m),3.30(2h,s),3.28(3h,s),3.04(2h,d,j＝13.7hz),2.57(2h,d,j＝14.0hz),2.47-2.39(1h,m),2.13-2.06(1h,m),1.85-1.74(1h,m),1.67(1h,dd,j＝2.2,14.3hz),1.14(3h,d,j＝6.5hz)

化合物170：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.49(1h,s),7.82(1h,br.s),7.49-7.37(5h,m),7.15(1h,dd,j＝6.3,11.3hz),6.99(1h,dd,j＝6.4,10.9hz),5.26(1h,s),4.77(1h,s),4.60-4.48(2h,m),4.37(1h,d,j＝17.7hz),4.17-4.11(2h,m),2.67-2.63(2h,m),2.47–2.28(4h,m),2.22-2.07(2h,m),1.85-1.76(1h,m),1.72-1.65(1h,m),1.31(3h,s),1.15(3h,d,j＝6.8hz)

化合物171：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.48-7.35(6h,m),7.22-7.13(2h,m),4.89(1h,s),4.75(1h,dd,j＝6.6,8.8hz),4.59-4.47(2h,m),4.36(1h,d,j＝17.8hz),4.13(1h,ddd,j＝2.0,6.9,11.8hz),3.30-3.25(1h,m),3.01(1h,dd,j＝6.9,8.7hz),2.57-2.52(1h,m),2.48-2.34(4h,m),2.14-2.06(1h,m),1.87-1.75(1h,m),1.67(1h,dd,j＝2.2,14.2hz),1.31(3h,s),1.12(3h,d,j＝6.8hz)

实施例27体外rorc配体结合试验

通过测定kiapp、ic50或抑制百分率的值，该试验用于测定化合物抑制rorc的效能。该实施例中使用的耗材如下面表5所示。

表2

表5

滤板制备

在试验当天，将100μl的0.05％chaps(在去离子水中)加入到gfbunifilter板的所有孔中并浸泡1小时。制备50mmhepes(ph7.4)、150mmnacl和5mmmgcl2的洗涤缓冲液以洗涤滤板。为了制备试验缓冲液，将bsa加入到洗涤缓冲液中达到0.01％，加入dtt达到1mm。

化合物

对于ic50模式，将10mm化合物储备液在dmso中用dmso连续稀释，得到在dmso中的20×所需终浓度(15ul化合物+30uldmso)。将20×化合物储备液在dmso中用试验缓冲液4倍稀释至达到在25％dmso中5×最终试验浓度(10ul化合物+30ul试验缓冲液)。用设定为50ul体积的移液管通过抽吸数次将溶液混合。用于试验时，将在25％dmso中的10ul的5×化合物储备液一式两份地加入到试验板中。

对于两点筛选，将10mm化合物储备液在dmso中稀释以获得200μm浓度(20倍高试验浓度)，然后进一步稀释10倍以达到20μm浓度(20倍低试验浓度)。将20×储备液用试验缓冲液(10ul化合物+30ul试验缓冲液)稀释4倍以达到5×试验浓度(50um和5um)，将10ul加入到两个试验板中，用于一式两份。在2个板上测试每个浓度，每组80个化合物使用4个试验板(1μm和10μm，n＝2)。

非特异性结合(nsb)样品、总结合(tb)样品和无受体(nor)样品

对于上述化合物，在dmso中制备用于测定nsb信号水平的25-羟基胆固醇(1um)，然后在试验缓冲液中稀释以获得5um的最终浓度。对于在25％dmso/75％试验缓冲液中的25-羟基胆固醇；每孔10ul用于nsb样品。用于总结合和无受体样品测定的孔每孔含有10ul的25％dmso/75％试验缓冲液。

放射配体25-[³h]羟基胆固醇)的制备

将25-[³h]羟基胆固醇在试验缓冲液中稀释，获得15nm，涡旋混合。向所有孔中加入20ul在试验中达到6nm最终浓度。

受体制备

发现rorc受体的最佳浓度是0.6ug/ml。在测定试验缓冲液中稀释受体储备液，获得在试验缓冲液中的1.5ug/ml。向所有孔中加入20μl。对于nor样品，用20μl试验缓冲液代替受体溶液。

向板上加入样品并培养

试验板为96孔聚丙烯v底板。将在25％dmso/75％试验缓冲液中的10ul的5×化合物加入到测试孔中。将10ul的25％dmso/75％试验缓冲液加入到总结合或无受体孔中。将在25％dmso/75％试验缓冲液中的10ul的5μm25-羟基胆固醇加入到nsb孔中。将在试验缓冲液中制备的20ul的15nm25-[3h]羟基胆固醇加入到所有孔中。将20ul的1.5ug/mlrorc受体加入孔中(或40ul试验缓冲液加入nor孔中)。加入至孔后，将板于25℃温育3小时。

过滤

采用packardfiltermate采集器，温育样品转移后，将滤板洗涤4次。将板完全干燥过滤(于50℃下2小时或于室温下过夜)。将50ulmicroscint0加入到所有孔中，在topcountprotocolinverted上读数。

终浓度

终浓度如下：50mmhepes缓冲液(ph7.4)；150mmnacl；1mmdtt；5mmmgcl2；0.01％bsa；5％dmso；0.6ug/mlrorc受体；6nm25-[³h]羟基胆固醇。对于nsb孔，同样存在1um25-羟基胆固醇。

实施例28：rorc共激活因子肽结合试验

试验在黑色384plusfproxiplates(perkin-elmer6008269)中以16ml反应体积进行。除了试验配体外，将所有试验成分在含有5mmdtt的辅助调节因子缓冲液d(invitrogenpv4420)中混合，以8ml体积中两倍其终浓度的浓度加入到板中。然后将2×终浓度的试验配体加入到含有5mmdtt和4％dmso的8μl共调节因子缓冲液d的孔中。最终的温育包含1×共调节因子缓冲液d、5mmdtt、试验配体、2％dmso、50nm生物素基-cpsshsslterkhkilhrllqegsps(americanpeptidecompany；vista,ca)、2nmeuropiumanti-gst(cisbio61gstklb)、12.5nm链霉亲和素-d2(cisbio610sadab)、50mmkf和10nm的细菌表达的包含n-末端6xhis-gst-标记和accessionnp_005051的残基262-507的人rorc配体结合域蛋白。一式两份测试10个试验配体浓度。将反应板于室温(22-23℃)下在黑暗中温育3小时后，在envision读板器(perkinelmer)上根据铕/d2htrf方案(ex320，em615和665，100s延迟时间，100次闪烁，500μs窗口)读板。665nm处的时间分辨fret信号除以615nm处的信号以产生每个孔的信号比率。将含有rorc和肽但不含试验配体的孔的信号比率平均并设定为0％效果，而含有共激活因子肽但没有rorc的空白孔的信号比率被平均并设定为-100％效果。rorc在该试验中呈现基础(组成型)信号，试验配体可增加或减少相对于该基础信号水平的信号比率。rorc激动剂在该试验中能够增加信号比率，产生正的％效果值。反向激动剂会降低信号比率，产生负的％效果值。ec50值是能够提供半数最大效果(增加或减少试验信号)的试验化合物的浓度，其可以通过genedatasoftware(genedata；basel,switzerland)采用下列方程计算：

％effect＝s0+{(sinf–s0)/[1+(10^logec50/10^c)ⁿ]}

其中s0为试验化合物浓度为零时的活性水平，sinf为试验化合物浓度无穷大时的活性水平，ec50为活性达到最大效果50％时的浓度，c为对数单位浓度，对应于剂量-响应曲线图的x轴，n为希尔系数(在ec50处曲线的斜率)。

实施例29：关节炎小鼠模型

将8－10周龄的雄性dba/1(dba/1olahsd,harlanlaboratories)小鼠饲养在无特定病原体(spf)动物设施中。通过在尾巴底部两次皮下注射胶原诱导关节炎。最初注射(第0天)采用在等体积的含有4mg/ml结核分枝杆菌(m.tuberculosis)(chondrex)的cfa中乳化的ii型牛胶原蛋白(2mg/ml，源自chondrex,redmond,wash.)。第29天，将cii加强注射液在不完全弗氏佐剂(ifa)中乳化。每只动物在距离小鼠身体2－3厘米的尾部通过皮下/皮内注射接受0.1ml乳剂。加强注射部位在初始注射部位附近，但与其不同，更靠近动物的身体。or-1050如上所述在hrc-6中配制。在工作日，动物接受两个剂量(a.m.和p.m.)的hrc-6或口服50mg/kg的or-1050(2.5mls/kg)。在周末，给予单剂量的100mg/kg(5mls/kg)。

根据下面的定性等级，每天观察小鼠的cia临床症状。每只爪子都被单独检查并打分。0级，正常；1级，轻度但明确的踝关节或腕关节红肿，或者限于单个指头的明显的发红和肿胀，无论受影响的指头是几个；2级，脚踝或手腕红肿；3级，整个爪子包括指头的严重发红和肿胀；4级，包括多关节肢体的最严重发炎红肿。为了判断每只动物的疾病严重性的累积程度，通过在第24天和第48天之间总计每日后爪测量值的总和，计算每只动物的曲线下面积。

实施例30：肌肉硬化症小鼠模型i

对属于c57bl/6品种的重17－20克的4－6周龄雌性小鼠进行实验。采用95％纯度的合成髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白肽35－55(mog35-55)(invitrogen)主动诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎(eae)。将每只小鼠麻醉并接受200μg的mog35-55肽和源自quilija树皮的15μg皂苷提取物，其在100μl磷酸盐缓冲盐水中乳化。将25ul的体积皮下注射到四个侧腹部区域。小鼠还腹腔注射200μl的pbs中的200ng百日咳毒素。48小时后注射第二次相同的百日咳毒素。

本发明化合物以选择的剂量给药。对照动物接受25μl的dmso。每日治疗从免疫后第26天延长至第36天。临床评分从免疫后第0天至第60天每天进行。采用以下方案对临床体征进行评分：0，没有可检测的表象；0.5，远端尾巴疲软，缩成一团并行为安静；1，完全疲软的尾巴；1.5，疲软的尾巴和后肢无力(步态不稳，后肢抓地力差)；2，单侧部分后肢瘫痪；2.5，双侧后肢瘫痪；3，双侧后肢完全瘫痪；3.5，后肢完全瘫痪和单侧前肢瘫痪；4，后肢和前肢完全瘫痪(eugster等,eurjimmunol2001,31,2302－2312)。

可通过对eae小鼠的cns切片的组织结构评估炎症和脱髓鞘。30或60天后处死小鼠，取出整个脊髓并置于4℃的0.32m蔗糖溶液中过夜。制备组织并切片。采用卢克索固蓝染色观察脱髓鞘的区域。采用苏木精和曙红染色通过深色染色单核细胞的核来突出显示炎症区域。在光学显微镜下盲法计数用h&e染色的免疫细胞。切片被分成灰色和白色的物质，每个切片都通过手动计数，然后合并获得切片的完整信息。用抗cd3+单克隆抗体免疫标记t细胞。洗涤后，将切片与山羊抗大鼠hrp二级抗体一起温育。然后将切片洗涤并用甲基绿复染。从免疫后30和60天的小鼠分离的脾细胞采用裂解缓冲液处理以分出红细胞。然后将细胞再悬浮于pbs中并计数。以约3×10⁶个细胞/ml的密度将细胞与20ug/ml的mog肽一起温育过夜。使用适当的小鼠ifn-γ免疫测定系统分析源自受刺激细胞的上清液中的ifn-γ蛋白质水平。

实施例31：肌肉硬化症小鼠模型ii

在该模型中，将雌性啮齿类动物用异氟烷麻醉，在这项研究的第0天，在背部的两个部位注射含有1mg/ml神经元抗原(例如髓磷脂碱性蛋白，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白，蛋白脂质蛋白)和4mg/ml结核分枝杆菌的弗氏不完全佐剂。然后从第0天开始直到研究结束，每天以皮下、腹膜内或口服的方式给予有效剂量的目标化合物。每日观察瘫痪程度作为效能的度量单位。

实施例32：银屑病小鼠模型i

严重的合并免疫缺陷(scid)小鼠模型可用于评估化合物治疗人银屑病的效能(boehncke，ernstscheringresfoundworkshop2005,50,213－34；和bhagavathula等，jpharmacolexpt'ltherapeutics2008,324(3),938－947)。简言之，将scid小鼠用作组织接受者。将每个正常或银屑病志愿者(人)的一个活组织检查移植到受体小鼠的背部表面。移植后1至2周开始治疗。将具有人皮肤移植物的动物分成多个治疗组。动物每天治疗两次，共14天。当治疗结束时，将动物拍照，然后安乐死。将移植的人组织以及周围的小鼠皮肤手术取出并在10％的福尔马林中固定，将样品用于显微镜检查。测量表皮厚度。组织切片采用增殖相关抗原ki-67的抗体和用抗人cd3.sup.+单克隆抗体染色以检测移植组织中的人t淋巴细胞。还可以采用抗c-myc和β-连环蛋白的抗体来探测切片。对治疗的正响应反映在银屑病皮肤移植物平均表皮厚度的减少上。正响应也与角质形成细胞中ki-67的表达降低有关。

实施例33：银屑病小鼠模型ii

采用皮肤炎症的咪喹莫特模型(imidquimodmodel)(fits等,journalofimmunology,2009,182：5836－5845)，将10－12周龄的balb/c、il17c+/+或il17c-/-、或il17re+/+或il17re-/-小鼠剃光的背部和右耳每天施用50mg的aldara霜剂(5％的咪喹莫特，graceway,3m)，持续5天。每天进行临床评分和耳厚度测量。评分基于银屑病症状的表现，如红斑、鳞屑和厚度：0，没有疾病。1，非常轻微的红斑，伴有非常轻微的增厚和鳞屑，涉及面积小。2，轻度红斑伴轻度增厚和鳞屑，涉及面积小。3，中度红斑伴中度增厚和鳞屑(不规则斑片状)，涉及面积小(<25％)。4，严重红斑伴有明显的增厚和鳞屑(不规则和斑片状)，涉及中等面积(25－50％)。5，严重红斑伴有明显增厚和鳞屑(不规则和斑片状)，涉及面积大(>50％)。在第5天收集耳部和背部组织用于组织学评估。在银屑病的咪喹莫特(imq)小鼠模型中比较化合物的功效。如上所述，balb/c小鼠(10只雄性/组)在剃光的背部和右耳上每天接受局部imq(5％乳膏)，共5天。从第-5天到第+5天，动物接受口服剂量的代表性化合物或dmf(45或90mg-eqmmf/kg，每天两次)或载体。红斑评分是主要评估指标。在雄性balb/c小鼠中以90mg-eqmmf/kgbid口服剂量测试的化合物10天的红斑评分值列于下表3中。数据显示，本公开的化合物与dmf是等效的。

实施例34：肠易激综合征小鼠模型i

可以根据下列文献所述方法评价炎性肠病治疗的效果：jurjus等,jpharmaocoltoxicolmethods2004,50,81－92；villegas等,int'limmunopharmacol2003,3,1731－1741；和murakami等,biochemicalpharmacol2003,66,1253－1261。简言之，将雌性icr小鼠分成多个治疗组，其中给予水(对照)，在实验开始时给予自来水中的5％dss以诱导结肠炎，或者给予不同浓度的试验化合物。在给予试验化合物1周之后，还将5％自来水中的dss给予接受试验化合物1周的组。在实验结束时，将所有的小鼠处死，取出大肠。获得结肠粘膜样品并均质化。定量测定促炎性介质(例如il-1α、il-1β、tnfα、pge2和pgf2α)和蛋白质浓度。对每个切除的大肠进行组织学检查，并对结肠的损伤程度评分。

实施例35：慢性阻塞性肺病小鼠模型

martorana等,amjrespircritcaremed2005,172,848－835；和cavarra等,amjrespircritcaremed2001,164,886－890的香烟烟雾模型可用于评估治疗肺气肿的效能。简而言之，将6周龄c57b1/6j雄性小鼠暴露于室内空气或五支香烟的烟雾中20分钟。对于急性研究，将小鼠分成三组，每组40只动物。然后将这些组分成如下的每组10只小鼠的四个亚组：(1)不治疗/空气暴露；(2)不治疗/烟雾暴露；(3)试验化合物第一次给药加上烟雾暴露；和(4)试验化合物第二次给药。在第一组中，在支气管肺泡灌洗液暴露结束时评估总抗氧化能力(troloxequivalentantioxidantcapacity)。在第二组中，使用市售细胞因子板在4小时测定在支气管肺泡灌洗液中的细胞因子和趋化因子；第三组在24小时评估支气管肺泡灌洗液细胞计数。

在慢性研究中，将小鼠暴露于室内空气或每天三支烟的烟雾中，5天/周，持续7个月。使用五组动物：(1)不治疗/空气暴露；(2)试验化合物第一次给药加空气暴露；(3)不治疗/烟雾暴露；(4)试验化合物第二次给药加烟雾暴露；和(5)上述试验化合物第一次给药加烟雾暴露。慢性暴露于室内空气或香烟烟雾七个月后，处死每组5－12只动物，用福尔马林气管内固定肺。肺容积通过排水量测量。进行肺染色。肺气肿的评估包括平均线性截距和内表面积。巨噬细胞的体积密度采用抗鼠mac-3单克隆抗体用免疫组织化学方法标记，通过点计数确定。当至少一个或多个中型支气管/肺显示用于测定锁链素的高碘酸-希夫(schiff)染色阳性时，认为小鼠具有杯状细胞化生，将新鲜的肺匀浆，处理，通过高效液相色谱分析。

实施例36：哮喘小鼠模型

单次吸入过敏原攻击可以诱导某些个人和动物模型的气道反应性急性增加。然而，反复的过敏原吸入已经表现出更显著的、一致和持续的气道反应性增加。长期重复吸入过敏原的小鼠模型已被用于研究肺过敏性疾病的长期效应，并描绘出与人类肺中引起气道高反应性相关的细胞、机制、分子和介质。

结晶ova获自piercechem.co.(rockford,ill.)，硫酸铝钾(明矾)获自sigmachem.co.(st.louis,mo.)，无热原蒸馏水获自baxter,healthciscorporation(deerfield,ill.)，0.9％氯化钠(生理盐水)获自lymphomed(deerfield,ill.)，trappsol.tm.hpb-l100(羟丙基β-环糊精水溶液；45wt/vol％水溶液)获自cyclodextrintechnologiesdevelopment,inc.(gainesville,fla.)。将ova(500ug/ml生理盐水)与等体积的10％(wt/vol)明矾在蒸馏水中混合。在室温下温育60分钟后，将混合物(使用10nnaoh调节至ph6.5)以750g离心5分钟；将沉淀物重新悬浮于原始体积的蒸馏水中，在一小时内使用。将选择性5-脂氧合酶抑制剂齐留通(zileuton)(n-[1-苯并[b]噻吩-2-基乙基]-n-羟基脲；j.pharmacolexpther.1991；256：929－937)溶于trappsol.tm.histatek,inc.(seattle,wash.)以提供肥大细胞脱颗粒作用抑制剂，f-met-leu-phe-phe(“hk-x”)。

根据不同标准方案，雌性balb/c小鼠(6－8周龄)接受i.p.注射0.2ml(100ug)的ova和明矾(j.exp.med.1996；184:1483－1494)。小鼠采用0.2ml腹膜内注射生理盐水中的氯胺酮(0.44mg/ml)/甲苯噻嗪(6.3mg/ml)麻醉，然后在不同的日子分别经鼻内(i.n.)给予在0.05ml生理盐水中的100μg的ova和经鼻内给予的在0.05ml生理盐水中的50ugova。采用两个对照组：第一组腹膜内注射含有明矾的生理盐水以及没有明矾的生理盐水；第二组腹腔注射含有明矾的ova、不含明矾的ova和单独的生理盐水。

获取气管和左肺(右肺可用于如下所述的支气管肺泡灌洗(“bal”))并且于室温下在10％中性甲醛溶液中固化约15小时。被包埋在石蜡中后，将该组织切成5μm切片，采用不同的染色或免疫标记进一步处理。采用discombe的嗜酸性粒细胞染色用于数亚甲蓝复染色的细胞数量。每单位气道面积(2,200um²)的嗜酸性粒细胞数通过形态测定法测定(j.pathol.1992；166：395－404；amrevrespirdis.1993；147：448－456)。用masson三色染色法鉴定纤维化。通过以下染色方法鉴定气道粘液：亚甲蓝、苏木精和曙红、粘蛋白胭脂红、阿尔新蓝和阿尔辛蓝/高碘酸-席夫(pas)反应(troyer,h.,“carbohydrates”inprinciplesandtechniquesofhistochemistry(组织化学原理和技术中的“碳水化合物”),little,brownandcompany,boston,mass.,1980:89－121；sheehan,d.c.等,“carbohydrates”intheoryandpracticeofhistotechnology(组织工艺学理论和实践中的“碳水化合物”),battlepress,columbus,ohio,1980:159－179)。粘蛋白采用粘蛋白胭脂红溶液染色；采用间胺黄复染色。酸性粘蛋白和硫酸化粘液质用ph为2.5的阿尔新蓝染色；使用核固红复染色。中性和酸性粘液质通过ph为2.5的阿尔新蓝和pas反应鉴别。气道黏液堵塞程度(直径0.5－0.8mm)也可以通过形态测定法评估。粘液对气道直径的阻塞百分比被分类为从0到4+的半定量级别。组织学和形态学分析可以通过对方案设计不了解的个体进行。

在第28天，在最后一次生理盐水或ova腹膜内注射(i.n.)给药24小时后，通过前述体积描记方法在小鼠体内测定乙酰甲胆碱静脉输液的肺力学(10,1958；192:364－368；j.appl.physiol.1988；64:2318－2323；j.exp.med.1996；184:1483－1494)。

左肺主干支气管结扎后，右肺可用0.4ml生理盐水灌洗3次。采用血细胞计数器计数源自0.05ml等份收集的样品中的支气管肺泡灌洗液(bal)液体细胞，剩余的液体于4℃下以200g离心10分钟。上清液可以储存于70℃直到进行类十二烷酸分析。将细胞沉淀物在含有10％牛血清白蛋白(“bsa”)的生理盐水中重新悬浮后，在载玻片上制备bal细胞涂片。为了染色嗜酸性粒细胞，将干燥的载玻片用discombe的稀释液(在蒸馏水中的0.05％的曙红和5％的丙酮(vol/vol)；j.exp.med.1970；131：1271－1287)染色5－8分钟，用水冲洗0.5分钟，采用0.07％亚甲蓝复染2分钟。

尽管已经参考本发明的特定实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员应该理解，在不背离本发明的真实精神和范围的情况下，可以进行各种改变并且可以进行等同替换。此外，可以对具体的情况、材料、材料组合、方法、工艺步骤进行多种修改使其适应本发明的客观精神和范围。所有此类修改均应当包含在权利要求的范围内。