本发明涉及一种L-甲硫氨酸的生产方法。
背景技术：
甲硫氨酸，学名为2-氨基-4-甲巯基丁酸，是一种含硫的非极性α氨基酸。L-甲硫氨酸是组成蛋白质的20种氨基酸中的一种，也是哺乳动物的必需氨基酸和生酮氨基酸，并且参与蛋白质合成。其侧链易氧化成甲硫氨(亚)砜。
甲硫氨酸是含硫必需氨基酸，生物体必须将D-型在体内转化为L-型才能被机体利用。与生物体内各种含硫化合物的代谢密切相关。在生物体内先从ATP接受腺苷基变成S-腺苷酰甲硫氨酸(活性甲硫氨酸)再进行甲基转移。失去甲基的同型半胱氨酸经胱硫醚变成半胱氨酸。当缺乏甲硫氨酸时，会引起食欲减退、生长减缓或不增加体重、肾脏肿大和肝脏铁堆积等现象，最后导致肝坏死或纤维化。
甲硫氨酸是α-氨基酸的一种，在它的分子中，含有一个碱性基团(-NH2)和一个酸性基团(-COOH)，它是二性的。可以看出在强酸性溶液中它是以阳离子形式存在，而在强碱性溶液中，它是以阴离子形式存在的，在等电点处结晶出来，即当加酸或加碱至羧基和氨基的离子化程度相等时，溶液的pH值为它的等电点。甲硫氨酸的等电点为5.74，由于它的这些性质，所以甲硫氨酸虽然是有机物，但它具有无机物的某些属性，如它可以溶于水，但难溶于非极性物质，有相当高的熔点，其水溶液性质与具有高偶极矩的水溶液相似等等。
又由于甲硫氨酸的机构中有一个不对称的碳原子，所以它具有旋光性，且存在一对对映体。在较早的文献中，对不同的旋光性和不同的对映体均以d(右旋)、l(左旋)表示。将旋光性和对映体加以区分，对映体右旋构型记以“D”，左旋构型记以“L”，二者之间是实物与镜象的关系。又根据旋光方向不同，分左旋记以l(或“-”)，右旋记以d(或“+”)本文所采用的符号与原文献相同。等量的右旋构型和左旋构型共同混合时，它们的旋光能力就相互抵消，不显示旋光性，这样的等量对映体的混合物称为外消旋体。记以"DL"。人工合成的甲硫氨酸就是外消旋体。
甲硫氨酸的两个对映体(D和L)除了比旋光性大小相等方向相反外，具有相同的物理化学性质，但在对另一具有旋光性化合物反应时，左右旋体的反应速率常常不相同。但两个对映体与外消旋体的物理性质往往有区别，这是由于它的晶体结构与纯对映体不同，1:1的对映体化合物(DL)比每一个孤单的对映体在晶格中排列得更紧密一些，所以表现在熔点、溶解度和比重不相同。对于二个对映体(L或D)与外消旋体(DL-)的热力学(化学)性质根据法方文献介绍:左旋构型(L-)的ΔS可以用于外消旋体的ΔG的计算中。(ΔG=(ΔH-ΔS)但是外消旋体由根据热容扩展的低于90K的数据而得到的熵数据，对于L-构型大多数情况不适用。同时根据热力学的Kopp规则(固体化合物的热容约为构成元素的原子热容量总和)，即左旋体(L)于外消旋体(DL-)的热容数据可用相同的方法估算。尽管这个规则是很粗糙的，但从文献发表的其它氨基酸的DL-热化学数据与其左旋构型(L)基本相同，或完全相同。因此只要左旋构型(L)的热力学数据可靠，在没有外消旋体的热力学和热化学数据的庆卡下，使用左旋构型数据可以做近似计算。
L-甲硫氨酸是20种蛋白质氨基酸之一，为白色薄片状结晶或粉末，化学名为L-甲硫基丁氨酸，英文名称为L-methionine，英文化学称为(S)-2-Amino-4-(methylthio)butyric acid；L-甲硫氨酸溶于水(5.6g/100mL，30℃)、温热的稀乙醇、碱性溶液和稀无机酸，难溶于乙醇，几乎不溶于乙醚；它的分子式为C5H11NO2S，分子量为149.2l，CAS号为63-68-3，化学结构式如下：。
L-甲硫氨酸是构成蛋白质的基本单位之一，是必需氨基酸中唯一含有硫的氨基酸，广泛用于医药、食品、生化试剂及日常生活等各个领域。L-甲硫氨酸用于生化研究和营养增补剂，也用于肺炎、肝硬变及脂肪肝等的辅助治疗。
L-甲硫氨酸无毒，但据报道，大量摄取会引起呕吐、食欲不振等症状。对大鼠，腹腔注射，L型：LD50为29mmol/kg；D型：LD50为35mmol/kg。
L-甲硫氨酸的生产方法主要是由DL-甲硫氨酸生物酶拆分法。甲硫氨酸是有三种构型，分别为D型、L型和DL型三种。一般的氨基酸只有L型能被人体利用，虽然D型甲硫氨酸也能在体内转化为L型为人体所用，但利用率较低，故目前主要还是使用L-甲硫氨酸。
目前L-甲硫氨酸的生产方法主要是生物酶拆分法，该法是通过把DL-甲硫氨酸酰化反应生成乙酰DL-甲硫氨酸，然后通过使用动物内脏分离的酶或微生物产生的酶把乙酰DL-甲硫氨酸拆分为L-甲硫氨酸和乙酰D-甲硫氨酸，再通过L-甲硫氨酸和乙酰D-甲硫氨酸的不同理化性质，将其分离纯化，最终获得L-甲硫氨酸。现有的方法要么是把DL-甲硫氨酸溶于氢氧化钠溶液，再滴加醋酐反应，反应结束后调整PH值，然后通过冷却、结晶、分离，得到乙酰DL-甲硫氨酸结晶，并以乙酰DL-甲硫氨酸结晶进入下道拆分工序；要么是把DL-甲硫氨酸溶于醋酸溶液，滴加醋酐进行酰化反应，生成乙酰DL-甲硫氨酸；再将乙酰DL-甲硫氨酸溶液中的醋酸进行蒸馏回收，醋酸蒸馏回收后，加水，使未反应醋酐变成醋酸，继续回收醋酸，得到浓缩酰化DL-甲硫氨酸溶液。
目前报道工艺均存在以下四个缺陷：l、使用有机试剂多，盐酸或醋酸；2、使用盐酸污水排放量大；3、使用醋酸需要回收；4、既不节能也不环保，生产成本高。因此，这些工艺已经不能达到当前绿色节能低成本生产的经济指标要求。开发L-甲硫氨酸创新生产工艺是十分必要的。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种L-甲硫氨酸的生产方法。
本发明一种L-甲硫氨酸的生产方法，其特征在于包括以下步骤：
a.DL-甲硫氨酸溶于氢氧化钠碱溶液，滴加醋酐进行酰化反应，在适宜温度和pH值体系中，经一定时间完全酰化生成乙酰DL-甲硫氨酸；
b.乙酰DL-甲硫氨酸溶液，仅进行简单加入适量纯化水和适量的生物酶，进入拆分反应，恒温恒速搅拌一定时间就完成拆分反应；
c.升温结束后拆分反应，反应溶液经脱色、过滤，调体系pH值，结晶、浓缩再结晶等工序，经离心分离得到L-甲硫氨酸粗品和乙酰D-甲硫氨酸；
d.L-甲硫氨酸粗品通过加水溶解、脱色、过滤、冷却、结晶、分离、烘干工序，得到L-甲硫氨酸医药级成品；
e.乙酰D-甲硫氨酸和母液通过消旋酰化反应重新成为乙酰DL-甲硫氨酸，再进入拆分反应。
本发明一种L-甲硫氨酸的生产方法，其特征在于所述步骤a中，DL-甲硫氨酸与醋酐的摩尔比为1：1.2-1.8；DL-甲硫氨酸与氢氧化钠的摩尔比为1：1.8-8，反应介质为水。
本发明一种L-甲硫氨酸的生产方法，其特征在于所述步骤a中，酰化反应的温度为45-65℃；体系PH值为5.0-7.0。
本发明一种L-甲硫氨酸的生产方法，其特征在于所述步骤b中，所述拆分溶液体系中乙酰DL-甲硫氨酸溶液的含量为重量25-35%；温度35-42℃；体系PH值为5.0-7.0；拆分时间小于30h（大于24h）。
本发明一种L-甲硫氨酸的生产方法，其特征在于所述步骤c中，调体系pH值一次为5.5-5.7；另一次为1.8-2.2；结晶过程中排除使用有机试剂如甲醇。
本发明一种L-甲硫氨酸的生产方法低成本环保节能的生产方法，主要是结合酰化工序和拆分工序进行改进，发明酰化后水溶液后直接进入生物酶拆分法生产L-甲硫氨酸：DL-甲硫氨酸溶于氢氧化钠溶液，然后滴加醋酐进行酰化反应，生成乙酰DL-甲硫氨酸，反应完成后直接通过添加适量水，不再需要结晶分离，直接进入下道拆分工序。
本发明的优点是：本工艺结合酰化工序和拆分工序进行改进改造，发明低成本环保节能的生产工艺。该方法克服现有工艺缺点，可以做到：1、DL-甲硫氨酸完全乙酰化，乙酰DL-甲硫氨酸转化率100%。2、不再需要结晶分离，仅通过添加适量水后，直接进入下道拆分生产工序，无污水排放，无有机溶剂盐酸或醋酸使用或回收。3、最终产品收率L-甲硫氨酸70%以上。本工艺克服了目前工艺不能有机结合、浪费资源和污染环境的缺陷，新工艺合理可行，符合节能降耗绿色环保理念，净化了环境，促进了生态平衡，降低了生产成本，增强了社会经济效益。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1：本发明一种L-甲硫氨酸的生产方法，包括以下步骤：
a.DL-甲硫氨酸溶于氢氧化钠碱溶液，滴加醋酐进行酰化反应，在适宜温度和pH值体系中，经一定时间完全酰化生成乙酰DL-甲硫氨酸；
b.乙酰DL-甲硫氨酸溶液，仅进行简单加入适量纯化水和适量的生物酶，进入拆分反应，恒温恒速搅拌一定时间就完成拆分反应；
c.升温结束后拆分反应，反应溶液经脱色、过滤，调体系pH值，结晶、浓缩再结晶等工序，经离心分离得到L-甲硫氨酸粗品和乙酰D-甲硫氨酸；
d.L-甲硫氨酸粗品通过加水溶解、脱色、过滤、冷却、结晶、分离、烘干工序，得到L-甲硫氨酸医药级成品；
e.乙酰D-甲硫氨酸和母液通过消旋酰化反应重新成为乙酰DL-甲硫氨酸，再进入拆分反应。
所述步骤a中，DL-甲硫氨酸与醋酐的摩尔比为1：1.2-1.8；DL-甲硫氨酸与氢氧化钠的摩尔比为1：1.8-8，反应介质为水。所述步骤a中，酰化反应的温度为45-65℃；体系PH值为5.0-7.0。所述拆分溶液体系中乙酰DL-甲硫氨酸溶液的含量为重量25-35%；温度35-42℃；体系PH值为5.0-7.0；拆分时间小于30h（大于24h），所述步骤c中，调体系pH值一次为5.5-5.7；另一次为1.8-2.2；结晶过程中排除使用有机试剂如甲醇。
实施例2：本发明一种L-甲硫氨酸的生产方法，(1)取60kgDL-甲硫氨酸溶于氢氧化钠溶液（35kg/95L）中，滴加48L醋酐进行酰化反应，生成乙酰DL-甲硫氨酸；酰化反应的温度为55℃，时间为2小时；(2)、酰化反应后所得乙酰DL-甲硫氨酸溶液，加水至255L，得到稀释乙酰DL-甲硫氨酸溶液，乙酰DL-甲硫氨酸的含量为30%(重量)；(3)、稀释乙酰DL-甲硫氨酸溶液加入3kg生物酶(固体)，恒温(37℃)30h，进行转化拆分反应，升温结束反应，反应溶液脱色浓缩，浓缩液冷却结晶，获得第一次结晶，再使用甲醇醇析或再次浓缩，获得第二次结晶，合计得到28kgL-甲硫氨酸粗品；回收甲醇或调节体系pH值获得35kg乙酰D-甲硫氨酸；(4)、L-甲硫氨酸粗品通过加水溶解、脱色、过滤、冷却、结晶、分离、烘干工序，得到25kgL-甲硫氨酸成品，全检符合药典要求；(5)、乙酰D-甲硫氨酸通过消旋反应重新成为乙酰DL-甲硫氨酸或通过脱乙酰成为D-甲硫氨酸，消旋反应重新成为乙酰DL-甲硫氨酸可以再进入拆分反应，脱乙酰成为D-甲硫氨酸可以作为其他用途。
实施例3：本发明一种L-甲硫氨酸的生产方法，(1)取60kgDL-甲硫氨酸溶于氢氧化钠溶液（40kg/95L）溶液中，滴加49L醋酐进行酰化反应，生成乙酰DL-甲硫氨酸；酰化反应的温度为60℃，时间为1.5小时；(2)、酰化反应后所得乙酰DL-甲硫氨酸溶液，加水至220L，得到稀释乙酰DL-甲硫氨酸溶液，乙酰DL-甲硫氨酸的含量约为35%(重量)；(3)、稀释乙酰DL-甲硫氨酸溶液加入3.5kg微生物酶（固体）或动物酶(液体)，恒温（40℃)72h进行拆分反应，升温结束后，反应溶液经浓缩液冷却结晶，获得第一次结晶，再使用甲醇醇析或再次浓缩，获得第二次结晶，合计得到29.5kgL-甲硫氨酸粗品；回收甲醇或调节体系pH值获得35.5kg乙酰D-甲硫氨酸；(4)、L-甲硫氨酸粗品通过加水溶解、脱色、过滤、冷却、结晶、分离、烘干工序，得到27.5kgL-甲硫氨酸成品，全检符合药典要求；(5)、乙酰D-甲硫氨酸通过消旋反应重新成为乙酰DL-甲硫氨酸或通过脱乙酰成为D-甲硫氨酸，消旋反应重新成为乙酰DL-甲硫氨酸可以再进入拆分反应，脱乙酰成为D-甲硫氨酸可以作为其他用途。
实施例4：本发明一种L-甲硫氨酸的生产方法，(1)取60kgDL-甲硫氨酸溶于氢氧化钠溶液（45kg/95L）溶液中，滴加50L醋酐进行酰化反应，生成乙酰DL-甲硫氨酸；酰化反应的温度为50℃，时间为3小时；(2)、酰化反应后所得乙酰DL-甲硫氨酸溶液，加水至300L，得到稀释乙酰DL-甲硫氨酸溶液，乙酰DL-甲硫氨酸的含量约为25%(重量)；(3)、稀释乙酰DL-甲硫氨酸溶液加入4kg微生物酶（固体)，恒温（38℃)48h，进行拆分反应，升温结束拆分反应后，反应溶液经浓缩液冷却结晶，获得第一次结晶，再使用甲醇醇析或再次浓缩，获得第二次结晶，合计得到30kgL-甲硫氨酸粗品；回收甲醇或调节体系pH值获得36kg乙酰D-甲硫氨酸；(4)、L-甲硫氨酸粗品通过加水溶解、脱色、过滤、冷却、结晶、分离、烘干工序，得到28.3kgL-甲硫氨酸成品，全检符合药典要求；(5)、乙酰D-甲硫氨酸通过消旋反应重新成为乙酰DL-甲硫氨酸或通过脱乙酰成为D-甲硫氨酸，消旋反应重新成为乙酰DL-甲硫氨酸可以再进入拆分反应，脱乙酰成为D-甲硫氨酸可以作为其他用途。