一种喜树碱‑阿霉素前药及其制备方法和应用与流程

技术特征：

1.一种喜树碱类-阿霉素前药，其结构式如式(I)所示：

其中，

R¹为喜树碱或其衍生物基团；

R²为-CH₂-，或者中的一种；

R³为-CH₂-，或者中的一种；

X为S或者-CH₂-中的一种；

n1和n2为重复单元数，为0-10的整数；优选0-5的整数；更优选0-2的整数。

2.权利要求1所述的喜树碱类-阿霉素前药，其特征在于，所述的喜树碱或其衍生物基团来自式(II)～式(III)所示结构中的一种：

3.权利要求1所述的喜树碱类-阿霉素前药，其特征在于，所述的式(I)中R¹为喜树碱基团，R²为-O-，R³为-O-，X为S或者-CH₂-，n1＝2，n2＝2。

4.权利要求1所述的喜树碱类-阿霉素前药，其结构如下式(IV)所示

5.制备权利要求2所述的喜树碱类-阿霉素前药的方法，具体包括以下步骤：

1)在有机溶剂中，在酰化催化剂存在下使用三光气活化喜树碱或其衍生物内酯环上的羟基，再加入过量的2,2'-二硫代二乙醇或1,6-己二醇反应，得到中间体1；所述的喜树碱或其衍生物是喜树碱或7-乙基-10-羟基喜树碱；

2)在有机溶剂中，使用氯甲酸-4-硝基苯酯与步骤1)得到的中间体醇的羟基进行酯交换反应，得到中间体2；

3)将步骤2)得到的中间体2和阿霉素在有机溶剂中混合，并加入有机碱搅拌反应，通过氨酯交换反应生成的酰胺键将中间体2和阿霉素连接，得到所述的部分喜树碱类-阿霉素前药。

6.权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤1)所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环或二甲基甲酰胺中的任意一种，优选二氯甲烷；步骤1)所述的酰化催化剂选自4-(二甲基氨基)吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的任意一种，优选4-(二甲基氨基)吡啶；步骤2)所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环或二甲基甲酰胺中的任意一种，优选二氯甲烷；步骤3)所述的有机溶剂选自DMF或二甲基亚砜中的任意一种，优选DMF；步骤3)所述的有机碱选自三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的任意一种或两种的混合物；优选三乙胺。

7.权利要求1所述的喜树碱类-阿霉素前药在药物学上可接受的制剂；所述的制剂优选纳米颗粒制剂，所述的纳米颗粒外部为赋型剂和/或药用载体，所述的赋型剂和/或药用载体内部包裹有权利要求1所述的喜树碱类-阿霉素前药；进一步优选的制剂中，所述的赋型剂和/或药用载体为两亲性高分子；更进一步优选的制剂中，所述的两亲性高分子为聚乙二醇-b-聚乳酸(polyethylene glycol-b-polylactide,PEG-b-PLA)、聚乙二醇-b-聚己内酯(polyethylene glycol-b-polycaprolactone,PEG-b-PCL)或聚乙二醇-b-聚磷酯(polyethylene glycol-b-polyphosphoester,PEG-b-PPE)中的任意一种。

8.权利要求1所述的喜树碱类-阿霉素前药在制备所述癌症治疗药物中的应用。

9.权利要求8所述的应用，其特征在于：使用两亲性高分子对权利要求1所述的喜树碱类-阿霉素前药进行物理包裹，制备得到纳米颗粒；所述的两亲性高分子优选聚乙二醇-b-聚乳酸(polyethylene glycol-b-polylactide,PEG-b-PLA)、聚乙二醇-b-聚己内酯(polyethylene glycol-b-polycaprolactone,PEG-b-PCL)或聚乙二醇-b-聚磷酯(polyethylene glycol-b-polyphosphoester,PEG-b-PPE)中的任意一种。

10.权利要求8所述的应用，其特征在于：使用两亲性高分子对权利要求4所述的喜树碱类-阿霉素前药进行物理包裹，制备得到纳米颗粒；所述的两亲性高分子优选聚乙二醇-b-聚乳酸(polyethylene glycol-b-polylactide,PEG-b-PLA)、聚乙二醇-b-聚己内酯(polyethylene glycol-b-polycaprolactone,PEG-b-PCL)或聚乙二醇-b-聚磷酯(polyethylene glycol-b-polyphosphoester,PEG-b-PPE)中的任意一种。