本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种如式i所示的1,2,4-恶二唑衍生物，包括该化合物的制备方法和在治疗ii型糖尿病、肥胖症及其并发症中的应用。
背景技术：
ii型糖尿病是一种常见的代谢性紊乱疾病，其患者体内产生胰岛素的能力并未丧失，甚至产生过多，但病人体内细胞上的胰岛素受体对胰岛素的敏感程度降低，导致糖尿病并引发肥胖症（thelancet,2014,383,1947）。
蛋白酪氨酸磷酸酯酶1b（proteintyrosinephosphatase1b,ptp1b）是第一个被成功分离的蛋白酪氨酸磷酸酯酶，由435个氨基酸残基组成，属于典型的非受体型ptp酶家族（proc.natl.acad.sciusa,1990,87,5148）。早期研究证明，ptp1b能在体外有效的将胰岛素受体去磷酸化（j.cell.biol.1996,134,801；j.biol.chem.,1995,270,20503）。敲除ptp1b基因或者运用反义核苷酸(as0)抑制体内ptp1b蛋白及mrna的表达不仅可以显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性，而且能明显降低肥胖症的患病机率（mol.cell.biol.2000,20,5479；plosone,2015,10,e0126866；drugs,2003,12,223）。近年来，越来越多的研究证明ptp1b是治疗ii型糖尿病的一个有效药物作用靶点。
技术实现要素：
本发明公开一种如式i所示的1,2,4-恶二唑衍生物，其制备方法及其医疗用途。初步活性测试证明本发明化合物具有良好的ptp1b抑制活性，可用于制备治疗ii型糖尿病、肥胖症及其并发症的药物。
本发明的化合物：5-(5′-对二乙胺基苯基-1′,2′,4′-恶二唑)-1h-吲哚-3-甲醛，结构式（式i）如下：
本发明还公开了式i化合物的制备方法，如下：
式1化合物经甲酰化反应得到式i，所采用酰化试剂为草酰氯、三氯氧磷；所用溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、水及其混合物；该反应温度为0℃～80℃，反应时间为1～24小时。
本发明所述式i化合物具有显著的ptp1b的抑制作用，可作为用于制备ii型糖尿病、肥胖症及其并发症的药物或药物先导物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的详细说明。
实施例1：式i化合物的制备
2ml三氯氧磷冰浴滴入4mldmf中，冷至0度，后加入60mg式1混合物，室温反应过夜。tlc检测显示反应完全后，缓慢加入10%naoh溶液调ph值至9，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残余物经柱层析纯化（dcm：meoh=10：1）后得到15mg黄色固体式i，产率23%。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ12.42(1h,s),10.00(1h,s),8.86(1h,s),8.43(1h,s),7.98(1h,d,j=6hz),7.96(1h,d,j=6hz),7.68(1h,d,j=6hz),6.83(1h,d,j=6hz),3.43(4h,t,j=6hz),1.14(6h,t,j=6hz).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ184.7,175.1,167.9,150.1,139.2,138.8,129.1,123.6,121.8,120.1,119.7,118.0,112.6,110.5,108.4,43.3,11.7.esi-msm/z:361.2[m+h]+.
实施例2：蛋白酪氨酸磷酸酯酶1b（ptp1b）抑制活性测试
将上述实施例1中制备的式i化合物及齐墩果酸（对照化合物）用dmso溶解，低温保存，dmso在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内，即2%dmso范围内。采用光吸收检测法，在96孔平底透明微孔板中检测酶活性。底物pnpp经ptp1b水解得到的游离产物在405nm处有很强的光吸收。通过酶标仪监测405nm处光吸收强度的变化，计算得到反应初速度。初筛选择单浓度条件下（20μg/ml），对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现出活性的样品，即抑制率大于50%，测试活性剂量依赖关系，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到ic50，计算所用软件为graphpadprism4，拟合所使用的模型为sigmoidaldose-response(varibleslope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。一般情况下，每个样品在测试中均设置复孔(n≥3)，在结果中以标准误差(standarderror,se)表示。结果如下：
实验表明，式i化合物可以抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1b（ptp1b），其ic50值为1.3μm，活性是阳性对照齐墩果酸活性的一倍。因此，本发明的式i化合物作为ptp1b抑制剂，可用于制备治疗ii型糖尿病、肥胖症及其并发症的药物或是作为药物的先导化合物。