本发明涉及医药中间体的制备方法，尤其是涉及一种以邻氟三氟甲氧基苯为原料，经过硝化、还原、重氮化过程制备4-氟-3-三氟甲氧基苯基硼酸频哪醇酯的方法。
背景技术：
在有机化合物中引入氟原子，由于氟原子与氢原子的原子半径相近，有具有比较大的电负性，它所形成的c-f键能要比c-h键能大得多，能明显增加化合物的稳定性；另外，含氟有机化合物一般具有较高的脂溶性和疏水性，能够促进药物在生物体内的吸收与传递速度；同时由于氟原子有模拟效应、电子效应、位阻效应和渗透效应，它的引入可能使药物的生物活性倍增，而且含氟化合物普遍对环境污染较小，所以含氟药物及中间体的发展非常迅速并受到广泛的关注。
已有技术中引入氟的方法主要有两种：一种是直接用各种氟化试剂在分子的某个部位上氟或通过卤素-氟交换反应，但是直接氟化一般需要用到特殊的试剂和设备，或者需要较高的反应温度，且价格昂贵，收率不高，副产物多，提纯困难。另一种是通过偶联等方式直接引入含氟片段，不需要用到特殊的氟化试剂，往往反应条件温和，适合工业化。
芳基硼酸酯是一类在空气中比较稳定、对潮气不敏感、可以长期保存且反应活性较高的有机合成及医药、化工中间体。芳基硼酸与卤代芳烃的suzuki偶联反应的位置选择性和立体选择性好,各种化学官能团在反应中不发生变化,反应条件温和,且产率高,是形成c—c键的重要途径。含氟硼酸酯近年在有机合成、生物医学、农药及材料学方面都有非常重要的作用。
现有文献wo2011038293中报道了4-氟-3-三氟甲氧基苯基硼酸频哪醇酯的制备方法，但是选择性不好，有异构体，收率低且难以分离，而且它用到了昂贵的铱催化剂，成本较高，不利于放大生产。
preparationofn-(hetero)arylmethyl-1h-imidazole-4-carboxamidesand-1h-1,2,4-triazole-3-carboxamidederivativesasglycinetransporterinhibitors,bymoriya,minoruetal，frompctint.appl.,2012036278,22mar2012,其中采用溴化物为反应原料，制备4-氟-3-三氟甲氧基苯基硼酸频哪醇酯，该方法原料不易获得，且所用催化剂为比较贵的pd，成本较高，另外纯化需要柱层析，相对困难，也不适合放大生产。
技术实现要素：
针对现有技术存在的上述问题，本发明申请人提供了一种4-氟-3-三氟甲氧基苯基硼酸频哪醇酯的制备方法。本发明方法工艺过程路线短、操作方便、反应条件温和且易控制，成本较低，易于实现工业化，避免了已有工艺直接催化c-h活化异构体和副产物的产生，也避免了使用昂贵的催化剂，产品易于纯化，收率较高。
本发明的技术方案如下：
一种4-氟-3-三氟甲氧基苯基硼酸频哪醇酯的制备方法，包括如下步骤：以邻氟三氟甲氧基苯为起始原料，经过硝化反应制得1-氟-4-硝基-2-三氟甲氧基苯；然后，1-氟-4-硝基-2-三氟甲氧基苯经过还原反应，制得1-氟-4-胺基-2-三氟甲氧基苯；最后，将1-氟-4-胺基-2-三氟甲氧基苯重氮化，制得所述4-氟-3-三氟甲氧基苯基硼酸频哪醇酯。
所述硝化反应的具体过程为：以邻氟三氟甲氧基苯为原料，将其先溶于3～10当量的浓硫酸中，冷却至-5℃后滴加1～5当量的浓硝酸，再升温至30～80℃反应1～12h，倒入冰水淬灭，固体经过抽滤、烘干，得到1-氟-4-硝基-2-三氟甲氧基苯。
所述还原反应的具体过程为：将1-氟-4-硝基-2-三氟甲氧基苯溶于溶剂中，加入1～5当量的还原剂，加热到30～100℃反应2h，冷却浓缩掉乙醇，加入乙酸乙酯萃取，粗品用二氯甲烷/石油醚重结晶得到1-氟-4-胺基-2-三氟甲氧基苯。
所述还原剂为na2o3s2、fe、zn、sncl2、pd/c、ni中的一种或多种。
所述溶剂为nh4cl水溶液、醋酸、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、水中的一种或多种；所述二氯甲烷/石油醚体积比为10:1。
所述重氮化的具体操作为：室温下，将1-氟-4-胺基-2-三氟甲氧基苯溶于甲醇、hcl与水混合溶剂中，冰水浴冷却后，滴加1～5当量的nano2水溶液，搅拌0.5h后加入1～5当量的双联频哪醇硼酸酯，再搅拌1.5h反应结束，采用二氯甲烷萃取浓缩得到粗品，粗品经过酸碱萃取制得所述4-氟-3-三氟甲氧基苯基硼酸频哪醇酯。
所述混合溶剂中甲醇、hcl与水的体积比为2:1:1。所述nano2水溶液的质量浓度为10～80％。
本发明有益的技术效果在于：
本发明原料便宜易得，反应选择性好，副产物少，反应条件温和易于操作，成本较低，易于实行工业化，所得的产品纯度高，稳定性好，且完全符合作为药物中间体的使用要求。避免了已有工艺直接催化c-h活化异构体和副产物的产生，也避免了使用昂贵的催化剂，产品易于纯化，收率较高。
附图说明
图1为本发明示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
一种4-氟-3-三氟甲氧基苯基硼酸频哪醇酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)1-氟-4-硝基-2-三氟甲氧基苯的制备
向500ml的三口烧瓶中加入浓硫酸(20ml,0.35mol,3.5eq)，搅拌下分批加入原料邻氟三氟甲氧基苯(18g,0.1mol,1eq)，搅拌半小时后溶液澄清，用冰盐浴冷却至-5℃，缓慢滴加浓硝酸(6.6ml,0.1mol,1eq)，反应放热，滴加速度保持内温不超过0℃，滴加完毕后，在0℃搅拌1个小时后，升温至40℃搅拌12h，反应液冷却至室温后，慢慢倒入碎冰中，并不断搅拌，大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤三次，抽干，真空干燥得黄色固体18g，收率80％，hplc纯度95％。
(2)1-氟-4-胺基-2-三氟甲氧基苯的制备
依次向500ml的三口烧瓶中加入1-氟-4-硝基-2-三氟甲氧基苯(22.5g,0.1mol)，硫代硫酸钠(47.4g,0.3mol,1eq)，乙醇(250ml)和水(100ml)，反应液加热到80℃并搅拌2h后冷却至室温，减压除去大部分乙醇后加入乙酸乙酯(100ml)萃取3次，分液，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用二氯甲烷/石油醚(10:1)重结晶得到白色固体16.7g，收率86％，含量达93％。
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.99(dd,j＝9.7,9.0hz,1h),6.66–6.59(m,1h),6.59–6.52(m,1h).
(3)4-氟-3-三氟甲氧基苯基硼酸频哪醇酯的制备
依次向250ml的三口瓶中加入1-氟-4-胺基-2-三氟甲氧基苯(5g,0.025mol,1eq)，meoh(50ml)，hcl(3m,25ml,3eq)和水(25ml)，反应液搅拌30分钟后冷却至5℃，缓慢滴加nano2水溶液(1.73g的nano2(1eq)溶于12.5ml水)继续搅拌30分钟，加入双联频哪醇硼酸酯(19g,0.075mol,3eq)室温搅拌1.5小时，加水稀释，二氯甲烷萃取3遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，粗品溶于1m的naoh(100ml)，加入二氯甲烷萃取三遍，水相ph用1mhcl调到6，再用二氯甲烷萃取三遍，合并有机相，硫酸钠干燥，过滤浓缩得白色固体7g，收率90％，含量95％。
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.72–7.68(m,1h),7.67–7.60(m,1h),7.10(dd,j＝10,8.8hz,1h),1.31(s,12h)。
实施例2
一种4-氟-3-三氟甲氧基苯基硼酸频哪醇酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)1-氟-4-硝基-2-三氟甲氧基苯的制备
向500ml的三口烧瓶中加入浓硫酸(28.5ml,0.5mol,5eq)，搅拌下分批加入原料邻氟三氟甲氧基苯(18g,0.1mol,1eq)，搅拌半小时后溶液澄清，用冰盐浴冷却至-5℃，缓慢滴加浓硝酸(13.2ml,0.2mol,2eq)，反应放热，滴加速度保持内温不超过0℃，滴加完毕后，在0℃搅拌1个小时后，升温至50℃搅拌12小时，反应液冷却至室温后，慢慢倒入碎冰中，并不断搅拌，大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤三次，抽干，真空干燥得黄色固体16g，收率71％，hplc纯度92％。
(2)1-氟-4-胺基-2-三氟甲氧基苯的制备
依次向500ml的三口烧瓶中加入1-氟-4-硝基-2-三氟甲氧基苯(22.5g,0.1mol)，硫代硫酸钠(16g,0.1mol,1eq)，乙醇(250ml)和水(100ml)，反应液加热到100℃并搅拌2小时后冷却至室温，减压除去大部分乙醇后加入乙酸乙酯(100ml)萃取3次，分液，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用二氯甲烷/石油醚(10:1)重结晶得到白色固体14g，收率72％。
(3)4-氟-3-三氟甲氧基苯基硼酸频哪醇酯的制备
依次向250ml的三口瓶中加入1-氟-4-胺基-2-三氟甲氧基苯(5g,0.025mol,1eq)，meoh(50ml)，hcl(3m,8ml,1eq)和水(25ml)，反应液搅拌30分钟后冷却至0℃，缓慢滴加nano2水溶液(5.19g的nano2(3eq)溶于12.5ml水)继续搅拌30分钟，加入双联频哪醇硼酸酯(18.9g,0.075mol,3eq)室温搅拌1.5小时，加水稀释，二氯甲烷萃取3遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，粗品溶于1m的naoh(100ml)，加入二氯甲烷萃取三遍，水相ph用1mhcl调到6，再用二氯甲烷萃取三遍，合并有机相，硫酸钠干燥，过滤浓缩得白色固体5g，收率64％。
实施例3
一种4-氟-3-三氟甲氧基苯基硼酸频哪醇酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)1-氟-4-硝基-2-三氟甲氧基苯的制备
向500ml的三口烧瓶中加入浓硫酸(57ml,1mol,10eq)，搅拌下分批加入原料邻氟三氟甲氧基苯(18g,0.1mol,1eq)，搅拌半小时后溶液澄清，用冰盐浴冷却至-5℃，缓慢滴加浓硝酸(19.8ml,0.3mol,3eq)，反应放热，滴加速度保持内温不超过0℃，滴加完毕后，在0℃搅拌1个小时后，升温至80℃搅拌12小时，反应液冷却至室温后，慢慢倒入碎冰中，并不断搅拌，大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤三次，抽干，真空干燥得黄色固体15g，收率67％。
(2)1-氟-4-胺基-2-三氟甲氧基苯的制备
依次向500ml的三口烧瓶中加入1-氟-4-硝基-2-三氟甲氧基苯(22.5g,0.1mol,1eq)和醋酸(200ml)，室温下慢慢加入铁粉(28g,0.5mol,5eq)反应液加热到80℃并搅拌2小时后冷却至室温，抽滤除去铁粉，滤饼用乙酸乙酯洗洗三次，合并滤液，减压浓缩后加入乙酸乙酯(500ml)，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用二氯甲烷/石油醚(10:1)重结晶得到白色固体16g，收率82％，含量达95％。
(3)4-氟-3-三氟甲氧基苯基硼酸频哪醇酯的制备
依次向250ml的三口瓶中加入1-氟-4-胺基-2-三氟甲氧基苯(5g,0.025mol,1eq)，meoh(50ml)，hcl(3m,25ml,1eq)和水(25ml)，反应液搅拌30分钟后冷却至0～5℃，缓慢滴加nano2水溶液(8.65g的nano2(5eq)溶于12.5ml水)继续搅拌30分钟，加入双联频哪醇硼酸酯(31.7g,0.125mol,5eq)室温搅拌1.5小时，加水稀释，二氯甲烷萃取3遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，粗品溶于1m的naoh(100ml)，加入二氯甲烷萃取三遍，水相ph用1mhcl调到6，再用二氯甲烷萃取三遍，合并有机相，硫酸钠干燥，过滤浓缩得白色固体6g，收率77％。
上述技术方案仅体现了本发明技术方案的优选方案，本技术领域的技术人员对其中某些部分可能做出的一些变动均体现了本发明的原理，属于本发明保护的范围之内。