具有杀虫活性的哌啶并吡啶链接邻氟苯类衍生物的制备方法与流程

本发明属于药物化学的合成技术领域，具体涉及一种新型的具有杀虫活性的哌啶并吡啶链接邻氟苯类衍生物的制备方法。

背景技术：

近年来，杂环化合物由于结构多变、活性高、毒性低而成为医药和农药创新的主流，为数众多的新品种正源源不断地投入市场，且合成研究更趋向结构复杂的稠杂环、双杂环及多杂环化合物。哌啶和吡咯化合物都是具有良好生物活性的含氮杂环化合物，广泛应用于医药和农药的合成研究。哌啶主要用于合成医药、农药和橡胶助剂，在农药行业主要用于合成稻田除草剂哌草丹，是一种选择性的非激素型硫代氨基甲酸类除草剂，非常具有发展前景。在医药行业用于合成消化系统药物盐酸乙酰罗沙替丁，心血管疾病药物双密达莫等。在橡胶助剂行业用于合成秋兰姆类超级硫化促进剂四硫化双五亚甲基秋兰姆，二硫代氨基甲酸盐类超级促进剂五亚甲基二硫代氨基甲酸哌啶盐等。另外哌啶还可以合成多种新型精细化工中间体，许多产品都属于新开发的小吨位、高附加值的医药、农药和助剂的中间体，如2-甲基哌啶、3-氨甲基哌啶、4-羟基哌啶等。吡啶也是一种重要的含氮杂环，因其具有很好的生物活性被广泛应用于医药研究。例如，其衍生物可以作为5ht2a受体拮抗剂、细胞外信号调节蛋白激酶抑制剂、哺乳动物p2x7调节剂，以及具有抗乳腺癌细胞mda-mb-231增殖活性和抑制肝癌细胞hepg2的增殖。含氟的芳环基团，在很多杀虫农药中出现很频繁，如双三氟虫酰脲。

我们实验室通过新方法合成了一系列的具有杀虫活性的哌啶并吡啶链接邻氟苯类衍生物，并进行了相应的生物活性检测。

技术实现要素：

本发明解决的技术问题是提供了一种合成方法简单，分子结构新颖的具有杀虫活性的哌啶并吡啶链接邻氟苯类衍生物的制备方法。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种新型的具有杀虫活性的哌啶并吡啶链接邻氟苯类衍生物的分子结构为：其中r为苯，邻氟苯和对三氟甲基苯

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种新型的哌啶酮类非肽类法尼基转移酶抑制剂制备方法，其特征在于具体步骤为：

a、n-boc-4-哌啶酮与碳酸二甲酯在叔丁醇钾的作用下反应得到n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮

b、n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮在乙酸铵作用下，酮羰基氧化还原成氨基，得到化合物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶

c、n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶与氯甲酰乙酸乙酯在tea作用下发生取代反应得到化合物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶

d、n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶在叔丁醇钾的作用下发生分子内成环得到化合物然后在酸性条件下该化合物进行分子内氢转移和羰基还原得到化合物

e、在强酸条件下，加热脱去酯基和boc基团，得到化合物

f、在三氯氧磷作用下，羟基被氯取代得到化合物

g、在浓盐酸作用下使氯代碳氮双键变为酰胺键得到化合物

h、在碱性条件下，进行boc氨基保护得到化合物

i、在碳酸铯作用下与碘代叔丁烷反应得到化合物

j、在pd/c作用下使碳碳双键加氢还原得到化合物

k、与邻氟苯硼酸反应得到化合物

l、与叠氮化合物反应得到化合物

m、脱去boc基团和叔丁基得到化合物

n、与磺酸化合物反应得到

进一步限定，步骤a的具体过程为：在反应瓶中，把1eq的n-boc-4-哌啶酮加入到10v体积的甲苯中，再加入2eq的碳酸二甲酯和2eq的叔丁醇钾，加热至70℃反应1h，冷却至室温，加水淬灭，用1mol/l的hcl调节反应液ph为7，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，旋干得到黄色油状物n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮

进一步限定，步骤b的具体过程为：将1eq的n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮加入到10倍体积的甲醇中，再加入3eq的乙酸铵，反应过夜，旋干甲醇，加入3倍体积的水，二氯甲烷萃取反应液后用无水硫酸钠干燥，旋干后得到红的油状液体n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶

进一步限定，步骤c的具体过程为：将1eq的n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶加入到8倍体积的dcm中，再加入1.05eq的tea，冷却至10℃，滴加1.05eq的4-氯甲酰乙酸乙酯，室温反应过夜，再加入8倍体积的dcm稀释反应液，水洗两次，无水硫酸钠干燥，旋干既得红色油状产物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶

进一步限定，步骤d的具体过程为：把1eq的n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶加入到10倍体积的thf中，再分批加入2.0eq的t-buok，反应温度控制在小于25℃，反应1h后加入冰水淬灭，用2mol/l的hcl调节反应液ph为3，过滤，真空干燥得到类白色固体产品

进一步限定，步骤e的具体过程为：在10eq6mol/l的hcl溶液中，分批加入1.0eq的加热至100℃，反应过夜，旋干反应溶剂，再用乙醚洗涤，真空干燥得到类白色固体

进一步限定，步骤f的具体过程为：向5eqpocl3中分批加入1.0eq的加热至100℃，反应过夜，旋干pocl3得到红色油状产物

进一步限定，步骤g的具体过程为：把加入到4倍体积的1,4-二氧六环中，再加入4倍体积的浓盐酸，加热至100℃，回流反应2天，旋干溶剂后加入10倍体积的乙酸乙酯，水洗三次，干燥旋干后得到棕色固体

进一步限定，步骤h的具体过程为：把1eq的加入到10倍体积的1,4-二氧六环和10倍体积的水中，再分批加入3.0eq的碳酸钠和1.5eq的(boc)2o，室温反应10h后，过滤，再用乙酸乙酯洗涤滤饼后用乙酸乙酯萃取反应液，再用氯化钠溶液洗涤，干燥，旋反应液得到

进一步限定，步骤i的具体过程为：把1.0eq的加入到10倍体积的dmf中，再加入1.5eq的cs2co3，1.3eq的碘带叔丁烷，室温反应过夜，加入冰水淬灭反应液，乙酸乙酯萃取反应液，氯化钠溶液洗涤，干燥，旋干，再用乙醚打浆，过滤，真空干燥得到白色固体

进一步限定，步骤j的具体过程为：在高压釜中，将1.0eq的加入到10倍体积的甲醇，一定量的pd/c，通入氢气，使反应釜内压力达到0.2mpa，加热至50℃，回流反应5h，tlc监控原料反应完全，过滤反应液，旋干溶剂后得到棕色固体

进一步限定，步骤k的具体过程为：将1.0eq的加入到20倍体积的thf中，再加入3eq的1mol/l的磷酸钾和1.2eq的邻氟苯硼酸，加热至100℃，反应过夜，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干后柱层析分离得到

进一步限定，步骤l的具体过程为：在反应瓶中，1.0eq的加入到20倍体积的叔丁醇中，再加入3.0eq的碳酸钾和1.2eq的tmsn3，在室温下反应一段时间后，tlc监控原料反应完全，得到化合物

进一步限定，步骤m的具体过程为：在反应瓶中，将1.0eq的加入到10倍体积的甲醇和10体积的12mol/l的hcl/1,4-二氧六环中，室温反应过夜，旋干，乙醚洗涤，得到

进一步限定，步骤n的具体过程为：在反应瓶中，把加入到dmf中，再加入三乙胺和磺酸化合物，加热到70℃，反应一段时间得到化合物

本发明所述的具有杀虫活性的哌啶并吡啶链接邻氟苯类衍生物的合成路线为：

本发明合成了一种新型哌啶并吡啶链接邻氟苯类衍生物并进行了杀虫活性测试，发现该类化合物具有良好的杀虫活性。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

在反应瓶中，把n-boc-4-哌啶酮20g(0.1mol)加入到甲苯200ml中，再加入碳酸二甲酯18g(0.2mol)和叔丁醇钾22g(0.2mol)，加热至70℃反应1h，冷却至室温，加水100ml淬灭，用1mol/l的hcl调节反应液ph为7，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，旋干得到黄色油状物n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮25g

实施例2

在反应瓶中，将n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮25g(0.1mol)加入到甲醇300ml中，再加入乙酸铵22g(0.3mol)，反应过夜，tlc监控原料反应完全，旋干甲醇，加入水900ml，用二氯甲烷300ml萃取反应液三次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，旋干后得到红的油状液体n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶25g

实施例3

在反应瓶中，将n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶26g(0.1mol)加入到二氯甲烷200ml中，再加入tea11g(0.11mol)，冷却至10℃，缓慢滴加4-氯甲酰乙酸乙酯16g(0.105mol)，室温反应过夜，tlc监控原料反应完全，再加入二氯甲烷200ml稀释反应液，水洗两次，无水硫酸钠干燥，旋干既得红色油状产物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶25g

实施例4

在反应瓶中，把n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶37g(0.1mol)加入到thf400ml中，再分批加入t-buok23g(0.2mol)，反应温度控制在小于25℃，反应1h后加入冰水300ml淬灭，用2mol/l的hcl调节反应液ph为3，过滤，真空干燥得到类白色固体产品32g

实施例5

在反应瓶中，加入在6mol/l的hcl溶液200ml，再分批加入34g(0.1mol)，加热至100℃，反应过夜，旋干反应溶剂，再用乙醚洗涤，真空干燥得到类白色固体15g

实施例6

在密闭的反应瓶中，向三氯氧磷50g(0.5mol)中分批加入16g(0.1mol)，缓慢加热至100℃，反应过夜，tlc监控原料反应完全后，真空旋干三氯氧磷得到红色油状产物16g

实施例7

在带有温度计和搅拌的反应瓶中，把20g加入到1,4-二氧六环100ml中，再缓慢加入浓盐酸100ml，加热至100℃，回流反应2天，tlc监控原料反应完全后，旋干溶剂并把浓缩物加入10倍体积的乙酸乙酯，水洗三次，分出有机相，干燥旋干后得到棕色固体

实施例8

在反应瓶中，把18g(0.1mol)加入到1,4-二氧六环200ml和水200ml中，再分批加入碳酸钠30g(0.3mol)和(boc)2o33g(0.15mol)，室温反应10h后，tlc监控原料反应完全，过滤反应液，再用乙酸乙酯100ml洗涤滤饼后用乙酸乙酯200ml萃取反应液三次，再用氯化钠溶液洗涤，干燥，旋反应液得到20g

实施例9

在反应液中，把28g(0.1mol)加入到dmf300ml中，再加入碳酸铯50g(0.15mol)，碘代叔丁烷24g(0.13mol)，室温反应过夜，tlc监控原料反应完全，加入冰水100ml淬灭反应液，乙酸乙酯200ml萃取反应液三次，饱和氯化钠溶液200ml洗涤反应液，干燥，旋干，再用乙醚打浆，过滤，真空干燥得到白色固体26g

实施例10

在高压釜中，将34g(0.1mol)加入到甲醇300ml中，再加入pd/c6g，用氮气置换反应釜空气后通入氢气，使釜内压力达到0.25mpa，加热至50℃，反应5h，tlc监控原料反应完全，抽滤反应液，浓缩滤液得到23g。

实施例11

在反应液中，将34g(0.1mol)加入到thf500ml中，再加入3eq的1mol/l的磷酸钾和1.2eq的领氟苯硼酸，加热至100℃，反应过夜，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干后柱层析分离得到45g

实施例11

在反应瓶中，把32g(0.1mol)加入到叔丁醇400ml中，再加入碳酸钾42g(0.3mol)和tmsn314g(0.12mol)，在室温下反应一段时间后，tlc监控原料反应完全，把反应液倒入水500ml中，用乙酸乙酯200ml萃取反应液三次，合并有机相，蒸除溶剂得到化合物29g

实施例12

在反应瓶中，将35g(0.1mol)加入到甲醇300ml和12mol/l的hcl/1,4-二氧六环200ml中，室温反应过夜，tlc监控原料反应完全，旋干，乙醚洗涤浓缩物，得到17g

实施例13

在反应瓶中，把19g(0.1mol)加入到dmf200ml中，再加入三乙胺30ml和苯磺酸31g(0.2mol)，加热到70℃，反应一段时间得到化合物31g

实施例14

反应瓶中，把19g(0.1mol)加入到dmf200ml中，再加入三乙胺30ml和邻氟苯磺酸35g(0.2mol)，加热到70℃，反应一段时间得到化合物29g

实施例15

杀虫活性测试

取2.5ml体积比为1:1的丙酮-甲醇的混合溶剂分别加入到盛有4mg所得到的哌啶并吡啶酮类衍生物的称量瓶中，搅拌使其充分溶解，加入2.5ml含有质量分数为0.2％的吐温80的静置自来水，搅拌均匀后得到800mg/l的哌啶并吡啶酮类衍生物溶液5ml，进一步稀释得到不同浓度的溶液。采用airbrush喷雾法喷雾。桃树蚜虫幼虫处理后逐日观察取食和死亡情况，若试虫将药剂处理的饲料食尽，补充未处理的新鲜饲料，120h后调查存活虫数量，计算死亡率。

由上表可见，我们发明的哌啶并吡啶酮类衍生物对桃树蚜虫幼虫有着较好的杀灭效果，其中苯磺酸取代基在邻位比在对位杀虫效果好。

以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。