本发明涉及一种西他列汀的合成方法，属于药物合成
技术领域：
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背景技术：
：西他列汀(通用名：sitagliptin，商品名为januvia)，化学名为(3r)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮。西他列汀的分子量：407.32；cas登记号：486460-32-6；结构式为式1所示：式1西他列汀由默克公司研发。2006年10月17日在美国批准的治疗ⅱ型糖尿病的药物，anuvia是dpp-4抑制剂类药物中首种获批准的药物。磷酸西他列汀作用特点是在刺激胰岛素分泌的同时，能减轻饥饿感，而且不会使体重增加，也不会发生低血糖和水肿现象，适合血糖控制不好且经常发生低血糖的糖尿病患者使用。现有技术文献非专利文献：1：natrevdrugdiscov,2007,6,2,p109-p10；非专利文献2：tonyobyokarentoraiburari,2009,10,tonyobyochiryonoatarashiitenkai,p46-p51专利文献：wo2013110085a1和ep2586782a1。现有技术中，西他列汀的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。技术实现要素：发明目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供了一种西他列汀的合成方法。技术方案：为实现上述目的，本发明提供了一种式（1）化合物西他列汀的合成方法，由式（2）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述西他列汀：。作为优选，所述化合物（2）经不对称1，4-加成反应制得化合物（3）；最后化合物（3）经脱保护反应制得化合物（1），即所述西他列汀。作为优选，所述化合物（2）的经不对称1，4-加成反应中：所述铑催化剂选自rh2(pfb)4、rh2(oac)4、rhcl3、rh2(ocot-bu)4、扁桃酸铑、三氟乙酸铑和[rh(cod)2]bf4中的任意一种；反应的溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃、无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇、无水丙酮和无水乙腈中的一种或几种；反应的温度为20℃～80℃；所述化合物（2）与苄胺的摩尔比为1:（1～2.0）；反应的配体为：；所述配体与铑催化剂摩尔比为1；1～1.05；铑催化剂与化合物（2）摩尔比为1：100～1000；作为优选，所述化合物（3）脱保护反应中：反应溶剂选自无水甲醇，无水乙醇，无水乙丙醇，无水乙腈，无水四氢呋喃和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为20～80℃；反应中所使用的催化剂选自pd/c，pt/c，pd(oh)2/c，pd/al2o3，pd/caco3和pt/al2o3中的一种或者几种；有益效果：相对于现有技术中西他列汀合成步骤多，合成工艺复杂，本发明合成方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产。具体实施方式下面结合实施例对本发明作更进一步的说明。本发明西他列汀中间体hplc的检测纯度的方法：试验仪器：agilent1100高效液相色谱仪（dad检测器）。色谱条件：以ob-h(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，流速：0.5ml/min。流动相a：异丙醇；流动相b：正庚烷按下表进行线性梯度洗脱：时间(分钟)流动相a(%)流动相b(%)019930595502575604555紫外检测波长：210nm。实施例化合物（3）的制备在氮气保护下，在室温条件下往50l反应釜中加入反应溶剂无水甲苯20l和3.9kg(10mol)化合物（2），再加入57g（0.1mol）催化剂为rh2(ocot-bu)4和配体66g（0.1mol），加完后将反应液升温至75℃左右，然后缓慢加入苄胺（6小时）1.18kg(11mol)，tlc跟踪反应，5小时后反应结束，降温至5℃左右，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用冷甲苯10l洗涤，烘干制得化合物（3）4.66kg（9.37mol），收率为93.7%。hplc检测纯度：98.8%(ee99.5%)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.41–7.15(m,5h),7.01–6.70(m,2h),5.44(d,j=16.6hz,1h),4.70–4.46(m,3h),4.12–3.90(m,2h),3.86–3.75(m,1h),3.59–3.27(m,1h),3.22–2.90(m,2h),2.65–2.18(m,3h),1.46(br,1h).esi+[m+h]+=498.化合物（1）的制备在室温条件下往50l高压反应釜中加入4.47kg（9mol）化合物（3）于25l无水甲醇中，加入pt/al2o345g(1%),再加入乙酸45g（1%）。在5公斤氢气压力下反应，tlc监控反应完成后，首先经硅藻土过滤，减压浓缩得化合物（1）粗品，粗品经甲苯重结晶得精制品3.54kg（8.7mol），收率为96.7%。hplc检测纯度：99.6%。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.06-7.28(m,1h),6.91-6.97(m,1h),4.95-5.10(m,2h),3.96-4.18(m,4h),3.60(s,1h),2.68-2.84(m,2h),2.38-2.58(m,2h).esi+[m+h]+=408.以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的
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，均同理包括在本发明的专利保护范围内。当前第1页12