本发明涉及有机化合物合成领域，具体为嘧啶二酮类化合物的制备方法。
背景技术：
嘧啶二酮结构广泛存于天然化合物中，如rna特有的碱基尿嘧啶，此外，嘧啶二酮结构也是多种药物分子的核心骨架，具有独特的生物活性，如具有抗代谢、抗肿瘤活性的药物——5-氟尿嘧啶，以及世界上第一个获得美国fda批准生产的抗艾滋病药物齐多夫定。嘧啶二酮结构还是一种重要的有机合成中间体，可以用来合成其他许多有机化合物。
目前嘧啶二酮类化合物的合成方法主要有以下两种方式：(1)β酮酯类化合物与尿素在回流下反应生成嘧啶二酮类化合物(u.s.patappl.publ.20070048752)；
(2)β酮酯类化合物与尿素在微波条件下下反应生成嘧啶二酮类化合物(tetrahedronletters.2012,53,2639–2642)，两者的反应式如下：
(1)
(2)
上述两种合成方法均是通过化学反应在尿素分子式上添加官能团得到嘧啶二酮类化合物，然而，在尿素分子式上添加官能团较为困难，导致这两种合成方法的合成效率较低，此外，采用第一种合成方法合成得到的嘧啶二酮类化学物种类单一，无法有效满足药物、功能材料对嘧啶二酮类化合物的需求，采用第二种合成方法需在微波条件下进行，无法大规模工业化生产。
因此，研发一种简洁、高效、环保、实用的合成嘧啶二酮类化合物的方法，为药物研发、小分子药物的高通量筛选以及功能材料的合成提供切实可靠的基础，具有十分重要的研究意义和应用前景。
技术实现要素：
本发明的目的提供一种嘧啶二酮类化合物的制备方法，以一价银化物为催化剂，利用环状肟脂类化合物和异氰类化合物反应一步构建成嘧啶二酮类化合物，是一种简洁、高效、易于操作的制备方法，利于工业应用。
本发明的技术方案是：一种嘧啶二酮类化合物的制备方法，具有以下步骤：
取环状肟酯类化合物1、异氰类化合物2作为原料，以一价银化物作为催化剂，在惰性气体氛围加入到有机溶剂中，在40-180℃条件下反应，反应完毕后，降至室温，过滤，取滤液蒸馏、层析，得到嘧啶二酮类化合物3，其反应式为：
其中，环状肟酯类化合物1：异氰类化合物2：一价银化物的摩尔比为1-5：1-5：0.05-1。
所述环状肟酯类化合物1中r1为烷基、含杂原子烷基、芳基、卤素、烯基、杂芳基或环烷基；r2为烷基、芳基、烯基；所述异氰类化合物2中r3为烷基、含杂原子烷基、芳基、磺酰基、叔丁基、杂芳基或卤素。
所述嘧啶二酮类化合物3中的r1为烷基、含杂原子烷基、芳基、卤素、烯基、杂芳基或环烷基，r2为烷基、芳基、烯基，r3为烷基、含杂原子烷基、芳基、磺酰基、叔丁基、杂芳基或卤素。
有机溶剂中还有浓度为0.05mmol/l-5mmol/l的碱性化合物作为添加剂，其添加剂优选为三乙胺、吡啶，碱性化合物：环状肟酯类化合物1的摩尔比为1-5：1-5。
所述环状肟酯类化合物1的浓度为0.05mmol/l-5mmol/l，所述异氰类化合物2的浓度为0.05mmol/l-5mmol/l。
所述一价银化物为ag2o、agtfa、ag2co3、agno3、agsbf6、agotf、agcn、agpf6、agclo4、agf、agoac的任意一种或几种混合。
所述有机溶剂为脂肪烃类溶剂、芳烃类溶剂、卤代烷类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、亚砜类溶剂、酰胺类溶剂、腈类溶剂、杂环类溶剂的任意一种或几种混合，优选为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、二氯乙烷、氯仿、丙酮、二甲亚砜的任意一种或几种混合。
过滤得到的沉淀用乙酸乙酯冲洗数次，冲洗液合并入滤液中。
蒸馏通过旋转蒸发仪进行，通过tlc检测原料消失后判定反应完毕。
过滤时采用硅藻土过滤。
本发明制备方法利用一价银离子催化环状肟酯类化合物n-o键断裂，高效构建成嘧啶二酮类化合物，步骤简短、原子经济性高(100％)，整个反应条件温和，利于大规模工业生产。通过添加三乙胺、吡啶作为添加剂，能有效提高产物嘧啶二酮类化合物的合成效率，通过申请人实验验证，能有效提高合成率至92％。
本发明的有益效果为，反应体系的各原料简单易得，均为工业化商品，来源广泛、价格低廉，并且性质稳定，保存条件不苛刻；其次，本发明反应体系的合成路线简短，原料的原子经济性高(100％)、效能优越，产物嘧啶二酮类化合物的反应产率高达92％，实现了该体系化学合成的突破性进展，并促进该体系相关药物化学研究的深层次扩展。
具体实施方式
现结合具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。
应当指出的是，下述实施例的反应条件、试剂、实验方法等，除特别提及的内容之外，均属于本领域技术人员的公知常识。下述实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物，产物纯度通过核磁鉴定。
本发明所用试剂均采用市售的分析纯试剂。
实施例1
取规格为10ml的反应管，加入1,4-二氧六环(2ml)作为溶剂，称量肟酯类化合物1a(0.2mmol)、异氰类化合物2a(0.3mmol)、氧化银(0.01mmol)、吡啶(0.2mmol)，在惰性气体保护下，分别加反应管中,密封反应管。80℃油浴条件下搅拌反应6小时，tlc检测，反应完毕后，降至室温，用硅藻土过滤得滤液，过滤得到的固体颗粒用乙酸乙酯冲洗数次，将冲洗液合并在滤液中，再通过旋蒸仪蒸馏，去除1,4-二氧六环和乙酸乙酯，得3aa粗品，3aa粗品通过快速柱层析得产物3aa纯品，产率92％。1hnmr(600mhz,cdcl3):δ9.97(s,1h),7.65(d,j＝7.6hz,2h),7.56(t,j＝7.2hz,1h),7.51(t,j＝7.5hz,2h),6.06(d,j＝1.4hz,1h),4.69(s,2h),4.21(q,j＝7.1hz,2h),1.28(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(150mhz,cdcl3):13cnmr(150mhz,cdcl3)δ167.65,162.62,152.54,150.64,131.72,131.18,129.33,126.26,98.49,61.64,41.39,14.12；hrms(esi):计算值c14h14n2o4[m+na]+297.0851,实际值297.0853。
实施例2
取规格为10ml的反应管，加入丙酮(2ml)作为溶剂，称量肟酯类化合物1a(0.2mmol)、异氰类化合物2a(0.6mmol)、agno3(0.01mmol)、三乙胺(0.2mmol)，在惰性气体保护下，分别加反应管中,密封反应管。60℃油浴条件下搅拌反应6小时，tlc检测，反应完毕后，降至室温，用硅藻土过滤得滤液，过滤得到的固体颗粒用乙酸乙酯冲洗数次，将冲洗液合并在滤液中，再通过旋蒸仪蒸馏，去除丙酮和乙酸乙酯，得3aa粗品，3aa粗品通过快速柱层析得产物3aa纯品，产率79％。1hnmr(600mhz,cdcl3):δ9.41(s,1h),7.60–7.56(m,2h),7.03–6.99(m,2h),5.99(d,j＝1.5hz,1h),4.70(s,2h),4.22(d,j＝7.1hz,2h),3.88(s,3h),1.28(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(150mhz,cdcl3):δ167.7,162.7,162.4,152.3,150.1,127.7,123.2,114.8,97.1,61.655.5,41.4,14.1；hrms(esi):计算值c15h16n2o5[m+na]+327.0957,实际值325.0962。
实施例3
取规格为10ml的反应管，加入四氢呋喃(2ml)作为溶剂，称量肟酯类化合物1a(0.2mmol)、异氰类化合物2a(0.3mmol)、agf(0.01mmol)、吡啶(0.2mmol)，在惰性气体保护下，分别加反应管中,密封反应管。100℃油浴条件下搅拌反应6小时，tlc检测，反应完毕后，降至室温，用硅藻土过滤得滤液，过滤得到的固体颗粒用乙酸乙酯冲洗数次，将冲洗液合并在滤液中，再通过旋蒸仪蒸馏，去除四氢呋喃和乙酸乙酯，得3aa粗品，3aa粗品通过快速柱层析得产物3aa纯品，产率65％。1hnmr(600mhz,d6-dmso):δ11.74(s,1h),7.93(d,j＝8.2hz,2h),7.84(d,j＝8.3hz,2h),6.10(s,1h),4.52(s,2h),4.11(q,j＝7.1hz,2h),1.17(t,j＝7.1hz,3h).；13cnmr(150mhz,d6-dmso):δ168.3,162.6,151.7,150.6,135.6,131.4(q,2jc-f＝31.8hz),128.6,126.1(q,3jc-f＝3.8hz),125.2(q,1jc-f＝271.0hz),99.0,61.5,41.4,14.5；hrms(esi):计算值c15h13f3n2o4[m+na]+365.0725,实际值365.0723。
实施例4
取规格为10ml的反应管，加入1,4-二氧六环(2ml)作为溶剂，称量肟酯类化合物1a(0.2mmol)、异氰类化合物2a(0.3mmol)、agsbf6(0.02mmol)、吡啶(0.2mmol)，在惰性气体保护下，分别加反应管中,密封反应管。120℃油浴条件下搅拌反应6小时，tlc检测，反应完毕后，降至室温，用硅藻土过滤得滤液，过滤得到的固体颗粒用乙酸乙酯冲洗数次，将冲洗液合并在滤液中，再通过旋蒸仪蒸馏，去除1,4-二氧六环和乙酸乙酯，得3aa粗品，3aa粗品通过快速柱层析得产物3aa纯品，产率78％。1hnmr(600mhz,d6-dmso):δ11.63(s,1h),7.73–7.65(m,4h),6.04(s,1h),4.52(s,2h),4.12(q,j＝7.1hz,2h),1.18(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(150mhz,d6-dmso):δ168.3,162.6,151.8,150.9,132.3,130.8,129.6,125.4,98.0,61.5,41.4,14.5；hrms(esi):计算值c14h13brn2o4[m+na]+374.9956,实际值374.9952。
实施例5
操作步骤同实施例1，产率65％。1hnmr(600mhz,d6-dmso):δ11.62(s,1h),7.75(d,j＝8.5hz,2h),7.55(d,j＝8.5hz,2h),6.03(s,1h),4.51(s,2h),4.11(q,j＝7.1hz,2h),1.17(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(150mhz,d6-dmso):δ168.3,162.6,151.8,150.8,136.6,130.4,129.4,129.3,98.0,61.5,41.4,14.5.hrms(esi):计算值c14h13cln2o4[m+na]+331.0462,实际值331.0459。
实施例6
操作步骤同实施例1，产率91％。1hnmr(600mhz,cdcl3):δ9.87(s,1h),7.38–7.34(m,1h),7.31–7.23(m,3h),5.70(d,j＝1.3hz,1h),4.56(s,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),2.37(s,3h),1.25(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(150mhz,cdcl3):δ167.6,162.6,152.2,151.7,135.8,131.9,131.1,130.6,128.3,126.2,101.3,61.6,41.219.9,14.1；hrms(esi):计算值c15h16n2o4[m+na]+311.1008,实际值311.1011。
实施例7
操作步骤同实施例1，产率82％。1hnmr(600mhz,d6-dmso):δ11.63(s,1h),7.96(s,1h),7.73(t,j＝8.9hz,2h),7.44(t,j＝7.9hz,1h),6.08(s,1h),4.53(s,2h),4.12(q,j＝7.1hz,2h),1.18(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(150mhz,d6-dmso):δ168.3,162.6,151.7,150.4,134.4,133.8,131.3,130.2,126.7,122.5,98.4,61.5,41.4,14.5；hrms(esi):计算值c14h13brn2o4[m+na]+374.9956,实际值374.9955。
实施例8
操作步骤同实施例1，产率75％。1hnmr(600mhz,d6-dmso):δ11.48(s,1h),8.38(s,1h),7.67(dd,j＝17.0,3.6hz,2h),6.18(s,1h),4.50(s,2h),4.10(q,j＝7.0hz,2h),1.16(t,j＝7.0hz,3h)；13cnmr(150mhz,d6-dmso):δ168.4,163.0,151.8,146.1,132.8,128.5,128.1,126.6,96.4,61.4,41.3,14.5；hrms(esi):计算值c12h12n2o4s[m+na]+303.0415,实际值303.0417。
实施例9
操作步骤同实施例1，产率86％。1hnmr(600mhz,d6-dmso):δ11.15(s,1h),7.02(s,1h),6.72–6.66(m,1h),6.12–6.06(m,1h),5.72(s,1h),4.47(s,2h),4.08(q,j＝7.1hz,2h),3.70(s,3h),1.15(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(150mhz,d6-dmso):δ168.5,162.6,151.7,143.9,129.9,124.2,114.3,108.6,95.9,61.4,41.2,36.3,14.4；hrms(esi):计算值c13h15n3o4[m+na]+300.0960,实际值300.0962。
实施例10
操作步骤同实施例1，产率89％。1hnmr(600mhz,d6-dmso):δ11.68(s,1h),7.98(s,1h),7.52(d,j＝3.5hz,1h),6.73(dd,j＝3.4,1.6hz,1h),5.96(s,1h),4.51(s,2h),4.11(q,j＝7.1hz,2h),1.17(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(150mhz,cdcl3):δ168.3,162.5,151.6,147.5,144.7,141.2,114.6,113.3,93.4,61.5,41.3,14.5；hrms(esi):计算值c12h12n2o5[m+na]+287.0644,实际值287.0641。
实施例11
操作步骤同实施例1，产率89％。1hnmr(600mhz,d6-dmso):δ11.44(s,1h),7.35(s,1h),7.32(dd,j＝8.2,1.5hz,1h),7.02(d,j＝8.2hz,1h),6.10(s,2h),5.98(s,1h),4.51(s,2h),4.11(q,j＝7.1hz,2h),1.18(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(150mhz,d6-dmso):δ168.4,162.7,151.8,151.3,150.3,148.3,125.2,122.3,108.9,107.6,102.4,96.7,61.4,41.3,14.5；hrms(esi):计算值c15h14n2o6[m+na]+341.0750,实际值341.0752。
实施例12
操作步骤同实施例1，产率92％。1hnmr(600mhz,d6-dmso):δ11.71(s,1h),8.42(s,1h),8.07–7.94(m,3h),7.82(d,j＝8.5hz,1h),7.65–7.55(m,2h),6.18(s,1h),4.56(s,2h),4.14(q,j＝7.0hz,2h),1.19(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(150mhz,d6-dmso):δ134.4,132.7,129.3,129.0,128.8,128.4,128.1,127.8,127.5,124.2,98.0,61.5,41.4,14.5；hrms(esi):计算值c18h16n2o4[m+na]+347.1008,实际值347.1010。
实施例13
操作步骤同实施例1，产率73％。1hnmr(600mhz,cdcl3):δ9.33(s,1h),7.34(t,j＝7.4hz,1h),7.26(dd,j＝10.2,5.2hz,2h),7.20(dd,j＝10.0,5.2hz,5h),7.09(dd,j＝6.5,3.0hz,2h),4.70(s,2h),4.21(q,j＝7.1hz,2h),1.28(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(150mhz,cdcl3):δ167.7,162.7,151.2,147.6,132.4,132.1,131.3,130.3,128.7,128.6,128.0,127.5,112.4,61.6,41.9,14.1,；hrms(esi):计算值c20h18n2o4[m+na]+373.1164,实际值373.1166。
实施例14
操作步骤同实施例1，产率79％。1hnmr(600mhz,d6-dmso):δ8.66(t,j＝5.7hz,1h),7.50(dd,j＝6.4,2.8hz,2h),7.45–7.36(m,3h),4.10(dd,j＝14.0,7.0hz,2h),3.97(d,j＝6.0hz,2h),1.89(s,3h),1.14(t,j＝7.0hz,3h)；13cnmr(150mhz,d6-dmso):δ169.8,162.2,161.5,157.2,137.8,129.9,129.0,128.4,102.7,61.0,42.9,14.5,12.9；hrms(esi):计算值c15h16n2o4[m+na]+311.1008,实际值311.1010。
实施例15
操作步骤同实施例1，产率79％。1hnmr(600mhz,d6-dmso):δ11.50(s,1h),7.62(d,j＝8.0hz,2h),7.26(d,j＝7.9hz,2h),5.96(s,1h),4.50(s,2h),4.09(q,j＝7.0hz,2h),2.31(s,3h),1.15(t,j＝7.1hz,3h).；13cnmr(150mhz,d6-dmso):δ168.41(s),162.7,151.9,151.8,141.9,129.9,128.7,127.4,97.0,61.4,41.3,21.3,14.5；hrms(esi):计算值c15h16n2o4[m+na]+311.1008,实际值311.1011。
实施例16
操作步骤同实施例1，产率73％。1hnmr(600mhz,cdcl3):δ10.46(s,1h),5.61(s,1h),4.63(s,2h),4.21(q,j＝7.1hz,2h),2.14(s,3h),1.27(t,j＝7.1hz,3h).；13cnmr(150mhz,cdcl3):δ167.8,162.6,153.0,150.7,100.0,77.2,77.0,76.8,61.6,41.2,18.8,14.1；hrms(esi):计算值c9h12n2o4[m+na]+235.0695,实际值235.0693。
实施例17
操作步骤同实施例1，产率74％。1hnmr(600mhz,cdcl3):δ10.26(s,1h),4.66(s,2h),4.21(q,j＝7.1hz,2h),2.38–2.33(m,2h),2.14(s,3h),1.40(dd,j＝10.3,4.8hz,2h),1.35–1.31(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h),0.91(t,j＝7.2hz,3h)；13cnmr(150mhz,cdcl3):δ167.9,163.0,152.4,145.3,111.2,61.5,41.6,31.0,25.1,22.6,16.5,14.1,13.9；hrms(esi):计算值c13h20n2o4[m+na]+291.1321,实际值291.1320。
实施例18
操作步骤同实施例1，产率82％。1hnmr(600mhz,cdcl3):δ10.43(s,1h),7.25(dd,j＝9.3,5.8hz,2h),7.20–7.13(m,3h),4.67(s,2h),4.20(q,j＝7.1hz,2h),3.75(s,2h),2.15(s,3h)；13cnmr(150mhz,cdcl3):δ167.8,163.1,152.4,147.1,139.3,128.5,128.0,126.2,110.1,77.2,77.0,76.8,61.6,41.7,30.7,17.0,14.1；hrms(esi):计算值c16h18n2o4[m+na]+325.1164,实际值325.1162。
实施例19
操作步骤同实施例1，产率91％。1hnmr(600mhz,cdcl3):δ9.98(s,1h),4.65(s,2h),4.21(dd,j＝14.1,7.0hz,2h),2.46(s,2h),2.40(t,j＝6.5hz,2h),1.73(d,j＝17.3hz,3h),1.47–1.35(m,11h),1.27(t,j＝7.0hz,5h).；13cnmr(150mhz,cdcl3):δ168.0,163.3,152.4,149.5,110.9,61.5,41.5,27.1,26.3,25.5,25.3,24.9(twosignalsareoverlapped),23.7,23.1,22.7,21.7,14.1；hrms(esi):计算值c18h28n2o4[m+na]+359.1947,实际值359.1949。
实施例20
操作步骤同实施例1，产率83％。1hnmr(600mhz,cdcl3):δ10.39(s,1h),5.47(d,j＝1.5hz,1h),4.62(s,2h),4.20(q,j＝7.1hz,2h),1.65–1.59(m,1h),1.27(t,j＝7.1hz,3h),1.08–1.04(m,2h),0.96–0.92(m,2h)；13cnmr(150mhz,cdcl3):δ167.8,162.5,156.9,152.9,95.9,61.6,41.2,14.1,13.2,8.7；hrms(esi):计算值c11h14n2o4[m+na]+261.0851,实际值261.0853。
实施例21
操作步骤同实施例1，产率79％。1hnmr(600mhz,cdcl3):δ10.04(s,1h),5.69(s,1h),4.62(s,2h),4.20(q,j＝7.1hz,2h),3.75(s,3h),3.44(s,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(150mhz,cdcl3):δ167.9,167.7,162.4,151.9,146.1,101.5,61.7,52.9,41.3,37.4,14.1；hrms(esi):计算值c11h14n2o6[m+na]+293.0750,实际值293.0752。
实施例22
操作步骤同实施例1，产率40％。1hnmr(600mhz,d6-dmso):δ11.68(s,1h),8.05–8.00(m,2h),7.85(d,j＝7.2hz,2h),7.66–7.50(m,8h),6.15(s,1h)；13cnmr(150mhz,d6-dmso):δ163.7,152.4,152.2,134.3,132.7,131.9,131.8,130.3,129.3,129.1,128.7,127.6,127.4,126.7,126.2,122.6,98.4；hrms(esi):计算值c20h14n2o2[m+na]+377.0953,实际值337.0955。
实施例23
操作步骤同实施例1，产率60％。1hnmr(600mhz,cdcl3):δ9.87(s,1h),7.63(d,j＝7.3hz,2h),7.55(d,j＝7.2hz,1h),7.50(t,j＝7.4hz,2h),7.45(d,j＝6.1hz,2h),7.27(m,3h),6.03(d,j＝2.0hz,1h),5.12(s,2h).；13cnmr(150mhz,cdcl3):δ163.2,150.1,136.6,131.6,131.3,129.4,129.0,128.4,127.7,126.2,98.9,43.7；hrms(esi):计算值c17h14n2o2[m+na]+301.0953,实际值301.0955。
实施例24
操作步骤同实施例1，产率92％。1hnmr(600mhz,cdcl3):δ10.49(s,1h),7.71–7.64(m,2h),7.53(m,3h),6.05(d,j＝1.7hz,1h),4.59(s,2h),1.44(s,9h)；13cnmr(150mhz,cdcl3):δ166.7,162.7,152.9,150.7,131.6,131.2,129.2,126.4,98.5,82.3442.128.0；hrms(esi):计算值c14h16n2o2[m+na]+267.1109,实际值267.1110。
实施例25
操作步骤同实施例1，产率78％。1hnmr(600mhz,d6-dmso):δ11.65(s,1h),7.72(dd,j＝7.7,4.6hz,4h),7.53(d,j＝7.2hz,1h),7.48(t,j＝7.5hz,2h),7.41(d,j＝8.1hz,2h),6.00(s,1h),5.32(s,2h),2.38(s,3h)；13cnmr(150mhz,d6-dmso):δ161.7,152.2,151.2,145.1,137.3,131.9,131.4,130.2,129.3,128.5,127.5,97.3,60.8,21.6.；hrms(esi):计算值c18h16n2o4s[m+na]+379.0728,实际值379.0725。
实施例26
操作步骤同实施例1，产率82％。1hnmr(600mhz,d6-dmso):δ11.59(s,1h),7.74(d,j＝7.7hz,2h),7.54(t,j＝7.2hz,1h),7.49(t,j＝7.5hz,2h),6.02(s,1h),4.24(d,j＝11.9hz,2h),4.10–3.98(m,4h),1.21(t,j＝7.0hz,6h)；13cnmr(150mhz,d6-dmso):δ162.4,151.6,131.7,131.6,129.3,127.5,97.5,62.3,36.035.0,16.6；hrms(esi):计算值c13h14n2o5p[m+na]+361.0929,实际值361.0929。