本发明涉及一种罗拉匹坦的合成方法，属于药物合成
技术领域：
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背景技术：
：罗拉匹坦(通用名：rolapitan，商品名为varubi)，化学名为:(5s,8s)-8-{[(1r)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]甲基}}-8-苯基-1,7-二氮螺环[4.5]葵烷-2-酮单盐酸盐一水合物，分子式为：c25h26f6n2o2·hcl·h2o。罗拉匹坦复合物的分子量：554.95；cas登记号：552292-08-7；结构式为式1所示：式1罗拉匹坦由tesaro公司研发。2015年9月2日在美国批准的治疗成人癌症患者初始和重复化疗引起的延迟期恶心和呕吐的药物。罗拉匹坦一种p/神经激肽-1（nk-1）受体拮抗剂，能激活在某些癌症化疗药诱导的恶心和呕吐，特别是在延迟期恶心和呕吐中起中枢作用的nk-1受体。现有技术文献非专利文献：1：drugs,2013,73,3,p249-p62；非专利文献2：curroncolrep,2016,18,1,p2;专利文献：cn1606545b和cn102573475b。现有技术中，罗拉匹坦的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。技术实现要素：发明目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供了一种罗拉匹坦的合成方法。技术方案：为实现上述目的，本发明提供了一种式（1）化合物罗拉匹坦的合成方法，由式（2）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述罗拉匹坦：。作为优选，所述化合物（2）经亚胺化反应制得化合物（3）；化合物（3）和化合物（4）经不对称1，2-加成反应制得化合物（5）；最后化合物（5）经脱保护-缩合反应制得化合物（1），即所述罗拉匹坦。作为优选，所述化合物（2）的反应中：反应溶剂选自无水四氢呋喃，无水乙醚，无水甲基叔丁基醚，无水二氯甲烷，无水甲苯，无水乙腈，无水叔丁基醚，水和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为20～120℃；作为优选，所述化合物（3）和化合物（4）的不对称1，2-加成反应中：反应溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；反应温度为-20～30℃；作为进一步优选，反应中化合物（3）和化合物（4）的摩尔比为1:（1～2.0）；手性配体的结构为：，手性配体与cubr-sme2的摩尔比为（2～3）:1。作为优选，所述化合物（5）的脱保护-缩合反应中：反应溶剂选自无水二氯甲烷，无水甲醇，无水乙醇，无水异丙醇，无水四氢呋喃和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为20～80℃。有益效果：相对于现有技术中罗拉匹坦合成步骤多，合成工艺复杂，本发明合成方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产。具体实施方式下面结合实施例对本发明作更进一步的说明。本发明中间体hplc的检测纯度的方法：试验仪器：agilent1100高效液相色谱仪（dad检测器）。色谱条件：以kromasilc18(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，流速：0.6ml/min。流动相a：0.01mol/l乙酸铵(乙酸调ph至3.5)；流动相b：乙腈按下表进行线性梯度洗脱：时间(分钟)流动相a(%)流动相b(%)06634306634504555604555紫外检测波长：254nm。下面结合实施例对本发明作更进一步的说明。实施例化合物（3）的制备在室温条件下，将化合物（2）5.8kg（10mol）加入50l反应釜中，再加入20l甲苯，加入苄胺1.18kg（11mol），升温回流，tlc监控反应完成后，减压浓缩得化合物（3）粗品，该粗品经乙酸乙酯重结晶得化合物（3）精制品6.46kg（9.67mol），收率为96.7%。hplc检测纯度：99.2%。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.76(s,1h),7.72–7.54(s,2h),7.41–7.10(m,15h),5.87–5.65(m,1h),5.41–5.23(m,1h),4.85–4.56(m,5h),4.06(d,j=12.5hz,1h),3.81(d,j=17.4hz,1h),3.60(d,j=12.3hz,1h),2.70–2.41(m,1h),2.39–2.15(m,2h),1.34(d,j=5.7hz,3h).esi+[m+h]+=669.化合物（5）的制备在氮气保护下，在-20℃条件下，在50l反应釜中加入化合物（3）5.34kg（8.0mol），催化剂cubr-sme217g（0.08mol）和配体125g（0.16mol）于10l无水四氢呋喃中，缓慢加入化合物（4）9l（1m四氢呋喃溶液），tlc监控反应完成后，反应液用氯化铵饱和溶液（15l）中和至ph为7.0左右，分液，水相用乙酸乙酯萃取（2次*10l）,合并有机相，减压浓缩得化合物（5）粗品，粗品经乙酸乙酯重结晶得化合物（5）5.54kg（7.2mol），收率为90.0%。hplc检测纯度：98.7%。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.79–7.73(s,2h),7.69–7.64(s,1h),7.37–7.15(m,15h),5.99–5.84(m,1h),5.31–5.16(m,1h),4.87–4.69(m,1h),4.28–4.01(m,4h),3.91(d,j=12.3hz,1h),3.80(d,j=12.5hz,1h),3.56–3.31(m,2h),2.34–2.07(m,2h),2.02–1.77(m,3h),1.76–1.67(m,1h),1.65(d,j=5.4hz,2h),1.52(dd,j=7.0,6.1hz,1h),1.47(d,j=5.6hz,3h),1.17(t,j=6.0hz,3h).esi+[m+h]+=771.化合物（1）的制备在室温条件下，在50l高压釜中加入化合物（5）5.39kg（7.0mol）于20l无水甲醇中，再加入10%pd/c54g，氢气压力为5个大气压，tlc监控反应完成后，减压，经硅藻土过滤，得化合物（1）粗品，粗品经丙酮／水重结晶得精制品3.25kg（6.5mol），收率为92.9%。hplc检测纯度：99.6%。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.84–7.73(s,1h),7.73–7.63(s,2h),7.53–7.13(m,5h),5.75(br,1h),4.85(s,1h),3.87(d,j=12.3hz,1h),3.49(d,j=12.3hz,1h),3.14(d,j=12.6hz,1h),2.93(d,j=12.5hz,1h),2.63–2.25(m,2h),2.15–1.64(m,6h),1.54(d,j=5.7hz,3h),1.50(br,1h).esi+[m+h]+=501.以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的
技术领域：
，均同理包括在本发明的专利保护范围内。当前第1页12