一种固体酸催化合成对羟基苯海因的方法与流程

本发明涉及一种固体酸催化合成对羟基苯海因的方法,特别是在复合固体超强酸催化剂so4^2-/zro2/tio2或so4^2-/zro2/sio2存在下合成对羟基苯海因的方法，属于医药化工领域。

背景技术：

对羟基苯海因（英文名4-hydroxyphenylhydantoin），分子式c9h8n2o3，分子量192.2，熔点大于260℃，不溶于水和醇类溶剂。对羟基苯海因是生产羟氨苄青霉素和羟氨苄头孢菌素等内酰胺类抗生素的重要原料。对羟基苯海因工业上由乙醛酸、苯酚和尿素在强酸性条件下进行缩合反应生产。欧洲专利ep0001319(1979-04-04)和美国专利us4230869(1980-10-28)详细披露了其合成方法，以主要原料乙醛酸计，对羟基苯海因合成收率可达65.5%，该专利中将合成收率低的主要原因归结为生成了大量邻羟基苯海因。中国专利cn101591297(2009-12-02)公开了一种对羟基苯海因合成技术，细化了操作条件，合成收率65%，工艺过程为先将尿素、苯酚溶于强酸水溶液中，在40-80℃下滴加乙醛酸溶液，滴加完毕后长时间保温反应，然后冷却、分离生成的对羟基苯海因沉淀，水洗，甲醇洗，得产品。

中国已建成年产万吨规模的对羟基苯海因生产装置，生产能力达到2万多吨。目前工业生产中对羟基苯海因摩尔收率以乙醛酸计为60%-65%。近十年来科技人员进行了大量技术开发工作，对羟基苯海因产品质量不断改进，但合成收率却无明显提高。只有筛选出特异的反应催化剂，才能进一步提高对羟基苯海因生产收率。随着日益严峻的环保法规和严格的环保监管，对羟基苯海因生产过程中产生的废渣和废酸处理成本很高，且存在二次污染风险，迫切需要改进生产工艺提高合成收率，从源头上减少废酸产生和减轻生产设备腐蚀。

韩国专利kr930002277（1993-03-27）公开用强酸性离子交换树脂代替液体无机酸合成对羟基苯海因的方法，但存在离子交换树脂易被污染和消耗量过大的问题。固体酸催化剂能够为反应表面提高超强酸条件，能够稳定表面吸附的正碳离子，催化反应后容易分离除去和循环使用，能够大大减轻生产设备腐蚀。固体酸催化剂研究开发近年来受到广泛重视，但还没有应用于对羟基苯海因合成的报道。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种固体酸催化合成对羟基苯海因的方法，特别是在复合固体超强酸催化剂so4^2-/zro2/tio2或so4^2-/zro2/sio2存在下合成对羟基苯海因的方法，以提高对羟基苯海因合成收率，消除大量废酸引起的环境污染和大大减轻生产设备腐蚀。

以乙醛酸、苯酚和尿素为原料合成对羟基苯海因的反应机理比较复杂，发明人认同英国专利gb2012756（1979-08-01）中提出的观点，即对羟基苯海因生成是分三步完成的，首先是乙醛酸和苯酚反应生成对羟基扁桃酸，然后是尿素分子中的一个氨基与对羟基扁桃酸分子中的羟基缩合生成n-氨基甲酰-4-羟基苯甘氨酸，最后是n-氨基甲酰-4-羟基苯甘氨酸分子成环生成对羟基苯海因。

根据发明人长期从事乙醛酸下游产品开发的经验，乙醛酸和苯酚反应生成对羟基扁桃酸反应在碱性和酸性条件下均能进行，当反应温度大于70℃时，邻羟基扁桃酸的比例迅速上升；对羟基扁桃酸和尿素反应生成n-氨基甲酰-4-羟基苯甘氨酸需要在强酸性条件或催化剂存在下才能进行，当反应温度小于70℃时反应速度很慢；n-氨基甲酰-4-羟基苯甘氨酸成环生成对羟基苯海因在碱性和酸性条件下均能进行，当反应温度小于70℃时反应速度很慢。对羟基扁桃酸和尿素反应生成n-氨基甲酰-4-羟基苯甘氨酸是合成对羟基苯海因的速度和收率控制步骤，通常需要反应液具备酸度高和温度高的反应条件，而采用固体酸催化剂不需要高酸度的苛刻反应条件。

本发明固体酸催化合成对羟基苯海因的方法包括对羟基扁桃酸的合成、n-氨基甲酰-4-羟基苯甘氨酸合成和对羟基苯海因合成三部分，采用的具体步骤是：

(1)在配置了电动搅拌装置、温度计、恒压加料器的玻璃反应器中依次加入去离子水、苯酚、尿素和复合固体超强酸催化剂（以zro2计），在恒压加料器中加入乙醛酸溶液，控制原料投料摩尔比为：乙醛酸：苯酚：尿素：催化剂：水=1：1.0-1.5：1.5-2：0.01-0.1：15-30；

(2)将反应液加热到50-60℃时，在搅拌下滴加乙醛酸水溶液，在12-16h内滴加完毕，保温反应1-2h，生成对羟基扁桃酸溶液；

(3)在1-2h内将反应液升温到85-95℃，保温反应4-8h，当反应液中出现白色沉淀时，过滤分离复合固体超强酸催化剂，生成n-氨基甲酰-4-羟基苯甘氨酸溶液；

(4)用氢氧化钠溶液调整反应液的ph为7.5-8.5，在85-95℃下保温反应2-4h，不断有白色沉淀析出，生成对羟基苯海因溶液；

(5)将反应液冷却到20-30℃，有大量对羟基苯海因结晶析出，真空过滤析出的白色结晶，用去离子水洗涤至结晶中性和松散，干燥得到对羟基苯海因产品，含量为98.5%-99.3%，以折纯后的乙醛酸计，摩尔收率为62.5%-64.3%。

本发明中复合固体超强酸催化剂制备采用了浸渍法和溶胶-凝胶法相结合的方法，采取的技术方案和具体步骤为：

(1)向2mol/l的硫酸氧锆水溶液中加入2mol/l的氨水至溶液ph8-9，过滤分离形成的zr(oh)4沉淀，用去离子水清洗沉淀至洗水中不再含有硫酸根离子；将沉淀加入2mol/l的草酸水溶液中，在60-70℃下搅拌至完全胶溶；将纳米zr(oh)4水溶胶在90-100℃下蒸发浓缩形成干凝胶，然后在105℃下烘干，进一步在500-600℃下灼烧0.5-2h，草酸胶溶剂分解后形成纳米zro2粒子；

(2)将纳米zro2粒子在2-4mol/l的h2so4溶液中搅拌浸渍8-12h，过滤分离so4^2-/zro2沉淀，然后在105℃下干燥，进一步在500-600℃下灼烧0.5-2h，得到so4^2-/zro2固体超强酸催化剂；

（3）将so4^2-/zro2固体超强酸催化剂加入到钛酸四丁酯或正硅酸乙酯的无水乙醇溶液中浸渍，在搅拌下缓慢滴加去离子水，使钛酸四丁酯或正硅酸乙酯水解形成的纳米氧化物溶胶分散和包覆so4^2-/zro2，控制原料投料摩尔比为：zr：ti(si)：乙醇：水=1：1.5-2：20-40：6-10；

（4）溶胶继续搅拌1-2h后形成so4^2-/zro2/tio2或so4^2-/zro2/sio2凝胶，将凝胶在空气中陈化放置12-24h，有机溶剂挥发后形成干凝胶，将凝胶在105℃下干燥0.5-2h，粉碎，得到so4^2-/zro2/tio2或so4^2-/zro2/sio2复合固体超强酸催化剂。

经硫酸处理后的氧化锆固体超强酸催化剂so4^2-/zro2具有较强的酸性，其酸度相当于浓硫酸的酸性。so4^2-/zro2固体超强酸催化剂具有酸强度大、易与产物分离、环境友好、对酸催化反应均表现出较高的反应活性和选择性等优点，然而其比表面积小、酸性不易调节和容易失活等缺点限制了其实际应用。采用高比表面积的纳米tio2或纳米sio2将so4^2-/zro2固体超强酸催化剂分散和包覆，可获得大比表面积和长效的复合固体超强酸催化剂so4^2-/zro2/tio2或so4^2-/zro2/sio2。

zro2浸渍用h2so4浓度过高或过低均使得催化活性有所降低，当h2so4的浓度为2-4mol/l时，固体超强酸的催化效果最佳。原因是当浓度较高时，h2so4覆盖了酸中心，使得催化活性降低，而h2so4浓度过低时，so4^2-/zro2表面的酸强度和酸密度不够，使催化活性降低。在so4^2-/zro2灼烧过程中，固体超强酸表面少量的so4^2-会以so2或so3的形式流失，使固体超强酸的酸性位数量减少，焙烧条件以500-600℃下灼烧0.5-2h为佳。采用高比表面积的纳米tio2或纳米sio2将so4^2-/zro2固体超强酸催化剂分散和包覆，使活性组分so4^2-/zro2均匀分散，改善了so4^2-/zro2的催化性能和提高了使用寿命。

本发明中原料乙醛酸为40%或50%工业品，其中的乙二醛杂质含量应控制小于1.0%；其它原料苯酚、尿素、硫酸、盐酸、氨水、正硅酸乙酯、钛酸四丁酯、硫酸氧锆和无水乙醇均为化学纯试剂。

本发明中对羟基苯海因含量测定采用液相色谱法，采用岛津lc-10液相色谱仪。

色谱柱:kromasil-c18(5μm，250mm×4.6mm)；流动相:乙腈:水:四氢呋喃:冰乙酸=70:30:0.5:0.5(体积比)；流速:1ml／min；检测波长:254nm;柱温:35℃。

本发明的优点和有益效果体现在：

（1）复合固体超强酸催化合成对羟基苯海因解决了高浓度含酚废酸的污染问题和生产设备腐蚀问题；

（2）复合固体超强酸催化剂存在下分步合成对羟基苯海因，能够有效控制邻羟基苯海因副产物的生成，提高对羟基苯海因合成收率。

具体实施方式

本发明是采用以下方式实现的，下面结合实施例详细说明：

实施例1

向2mol/l的硫酸氧锆水溶液50ml中加入2mol/l的氨水约100ml使溶液ph8-9，过滤分离形成的zr(oh)4沉淀，用去离子水清洗沉淀至洗水中不再含有硫酸根离子；将沉淀加入2mol/l的草酸水溶液30ml中，在60-70℃下搅拌至完全胶溶；将纳米zr(oh)4水溶胶在90-100℃下蒸发浓缩形成干凝胶，然后在105℃下烘干，进一步在500-600℃下灼烧0.5-2h，草酸胶溶剂分解后形成纳米zro2粒子12.3g。将制备的纳米zro2粒子在2mol/l的h2so4溶液30ml中搅拌浸渍12h，过滤分离so4^2-/zro2沉淀，然后在105℃下干燥，进一步在500-600℃下灼烧0.5h，得到so4^2-/zro2固体超强酸催化剂13.8g。

将so4^2-/zro2固体超强酸催化剂6.9g加入到34.0g钛酸四丁酯和92g无水乙醇的混合溶液中浸渍，在搅拌下缓慢滴加去离子水18g，使钛酸四丁酯水解形成的纳米氧化物溶胶分散和包覆so4^2-/zro2，继续搅拌1h后形成so4^2-/zro2/tio2凝胶，将凝胶在空气中陈化放置24h，有机溶剂挥发后形成干凝胶，将凝胶在105℃下干燥2h，粉碎，得到so4^2-/zro2/tio2复合固体超强酸催化剂14.8g。

实施例2

将实施例1中制备的so4^2-/zro2固体超强酸催化剂6.9g加入到20.8g正硅酸乙酯和92g无水乙醇的混合溶液中浸渍，在搅拌下缓慢滴加去离子水18g，使正硅酸乙酯水解形成的纳米氧化物溶胶分散和包覆so4^2-/zro2，继续搅拌2h后放置形成so4^2-/zro2/sio2凝胶，将凝胶在空气中陈化放置24h，有机溶剂挥发后形成干凝胶，将凝胶在105℃下干燥2h，粉碎，得到so4^2-/zro2/sio2复合固体超强酸催化剂12.8g。

实施例3

在配置了电动搅拌装置、温度计、恒压加料器的玻璃反应器中依次加入去离子水270ml、苯酚47g、尿素60g和so4^2-/zro2/tio2复合固体超强酸催化剂14.8g。将反应液加热到50-60℃时，在搅拌下滴加质量百分浓度为40%的乙醛酸水溶液92.5g，在12h内滴加完毕，保温反应2h，生成对羟基扁桃酸溶液。在2h内将反应液升温到85-95℃，保温反应4h，当反应液中出现白色沉淀时，过滤分离固体超强酸催化剂，生成n-氨基甲酰-4-羟基苯甘氨酸溶液。用质量百分浓度为20%的氢氧化钠溶液调整反应液的ph为7.5-8.5，在85-95℃下保温反应2h，不断有白色沉淀析出，生成对羟基苯海因溶液。将反应液冷却到20-30℃，有大量对羟基苯海因结晶析出，真空过滤析出的白色结晶，用去离子水洗涤至结晶中性和松散，干燥得到对羟基苯海因产品61.7g，含量为99.3%，以折纯后乙醛酸计的摩尔收率为64.3%。

实施例4

在配置了电动搅拌装置、温度计、恒压加料器的玻璃反应器中依次加入去离子水270ml、苯酚47g、尿素60g和so4^2-/zro2/sio2复合固体超强酸催化剂12.8g。将反应液加热到60℃时，在搅拌下滴加质量百分浓度为40%的乙醛酸水溶液92.5g，在16h内滴加完毕，保温反应4h，生成对羟基扁桃酸溶液。在2h内将反应液升温到85-95℃，保温反应4h，当反应液中出现白色沉淀时，过滤分离固体超强酸催化剂，生成n-氨基甲酰-4-羟基苯甘氨酸溶液。用质量百分浓度为20%的氢氧化钠溶液调整反应液的ph为7.5-8.5，在85-95℃下保温反应2h，不断有白色沉淀析出，生成对羟基苯海因溶液。将反应液冷却到20-30℃，有大量对羟基苯海因结晶析出，真空过滤析出的白色结晶，用去离子水洗涤至结晶中性和松散，干燥得到对羟基苯海因产品59.9g，含量为99.1%，以折纯后乙醛酸计的摩尔收率为62.5%。