本发明涉及槲皮素二聚体衍生物，及其在制药中的应用，属于医药技术领域。
背景技术：
槲皮素，又名栎精，槲皮黄素，溶于冰醋酸，碱性水溶液呈黄色，几乎不溶于水，可作为药品，具有较好的祛痰、止咳作用和平喘作用。用于治疗慢性支气管炎。此外还有降低血压、增强毛细血管抵抗力、减少毛细血管脆性、降血脂、扩张冠状动脉，增加冠脉血流量等作用。对冠心病及高血压患者有辅助治疗作用。槲皮素能显著抑制促癌剂的作用、抑制离体恶性细胞的生长、抑制艾氏腹水癌细胞dna、rna和蛋白质合成。槲皮素有抑制血小板聚集和5-羟色胺(5-ht)的释放作用。槲皮素对adp、凝血酶和血小板活化因子(paf)诱导的血小板聚集均有明显抑制作用，其中对paf的抑制作用最强，槲皮素也能明显抑制凝血酶诱导的兔血小板3h-5-ht释放。槲皮素不溶于水，限制了临床应用。以槲皮素为先导物，对其结构进行修饰、改造，以增强其药理作用，获得结构新颖的新药。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种槲皮素二聚体衍生物，其具有抗癌作用。
本发明的另一目的在于提供上述槲皮素二聚体衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述槲皮素二聚体衍生物的用途。
以下对本发明进行详细描述。
本发明提供的槲皮素二聚体衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，结构如下所示：
式中，r1，r2各自独立选取h，烷基，芳基，取代芳基，卤取代烷基，羟基取代的烷基，羧基取代的烷基，酯基取代的烷基；n各自独立选取1-8的整数。
所述化合物的典型实例结构包括：
所述化合物的制备方法包括以下步骤：
式中，r1，r2各自独立选取h，烷基，芳基，取代芳基，卤取代烷基，羟基取代的烷基，羧基取代的烷基，酯基取代的烷基；n各自独立选取1-8的整数。
所述的槲皮素二聚体衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，具有抗肿瘤作用。
通过以下实施例进一步举例说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
具体实施方式
实施例1
化合物（1）的制备
将3.0g(10mmol)槲皮素和1.68g(10mmol)k2co3加入盛有20ml无水dmf的反应器中，剧烈搅拌下缓慢加入1.18g(10mmol)溴丙炔，50-60℃反应5h。反应完毕，减压蒸除溶剂，剩余物加入20ml水，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，柱层析纯化，得7-炔丙氧基槲皮素（ii），产率67%。
将1.25g(10mmol)2-溴乙醇和0.78g(12mmol)的nan3加入10mldmso中，加热至50-60℃，反应6h，加入50mlh2o，用10mlx3乙醚萃取，有机层用饱和食盐水洗涤3次，浓缩，得到化合物（iii)，直接应用于下步反应。
将上述化合物（iii)加入8mlch2cl2中，加入1.2mlet3n,0℃下加入1.3g(5mmol)的氮芥磷酰二氯的2mlch2cl2溶液，室温反应48h，加入15mlh2o，分层，干燥，浓缩，柱层析纯化（石油醚：乙酸乙酯=6:1），得到化合物（iv)，收率82%。
将6.8g(20mmol)化合物（ii)和3.6g(10mmol)化合物（iv）加入60ml体积比为1：1的叔丁醇和水的混合溶剂，搅拌下依次加入39.6mg(0.2mmol)抗坏血酸钠和25mg(0.1mmol)cuso4·5h2o，50℃剧烈搅拌下反应5h。将反应体系降至室温，加入50ml的ch2cl2和10ml2mol/l的hcl，分层，有机相用水洗涤2次，干燥，抽滤，减压浓缩得粗品。柱层析纯化，得化合物（1），收率为83%。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:12.47(s,2h),9.56(s,2h),9.33(s,2h),9.27(s,2h),7.65(s,2h),7.52(d,j=8.6hz,2h),6.87(d,j=8.5hz,2h),6.38(s,2h),6.17(s,2h),4.77(d,j=2.0hz,4h),4.16(m,4h),3.57(t,j=5.0hz,4h),3.53(d,j=5.15hz,4h),2.71(m,4h),2.61(s,2h)。
实施例2
用0.98g(5mmol)的氯乙胺基磷酰二氯代替1.3g(5mmol)的氮芥磷酰二氯，其它操作同实施例1，制得化合物（2），收率81%。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:12.47(s,2h),9.56(s,2h),9.33(s,2h),9.27(s,2h),7.65(s,2h),7.52(d,j=8.6hz,2h),6.87(d,j=8.5hz,2h),6.38(s,2h),6.17(s,2h),4.77(d,j=2.0hz,4h),4.16(m,4h),3.58(t,j=5.0hz,2h),3.54(d,j=5.1hz,2h),2.71(m,4h),2.61(s,2h)。
实施例3
用1.02g(5mmol)的丙氨酸磷酰二氯代替1.3g(5mmol)的氮芥磷酰二氯，其它操作同实施例1，制得化合物（3），收率79%。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:12.47(s,2h),9.56(s,2h),9.33(s,2h),9.27(s,2h),7.65(s,2h),7.52(d,j=8.6hz,2h),6.87(d,j=8.5hz,2h),6.38(s,2h),6.17(s,2h),4.77(d,j=2.0hz,4h),4.17(m,4h),3.85(m,1h),2.71(m,4h),2.61(s,2h),0.98(m,3h)。
实施例4
用1.41g(5mmol)的苯丙氨酸甲酯磷酰二氯代替1.3g(5mmol)的氮芥磷酰二氯，其它操作同实施例1，制得化合物（4），收率84%。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:12.47(s,2h),9.56(s,2h),9.33(s,2h),9.27(s,2h),7.65(s,2h),7.52(d,j=8.6hz,2h),7.12(m,5h),6.87(d,j=8.5hz,2h),6.38(s,2h),6.17(s,2h),4.77(d,j=2.0hz,4h),4.16(m,4h),3.84(m,1h),3.67(s,3h),3.29(m,1h),3.04(m,1h),2.71(m,4h),2.61(s,2h)。
实施例5
用0.95g(5mmol)的乙醇胺磷酰二氯代替1.3g(5mmol)的氮芥磷酰二氯，其它操作同实施例1，制得化合物（5），收率78%。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:12.47(s,2h),9.56(s,2h),9.33(s,2h),9.27(s,2h),7.65(s,2h),7.52(d,j=8.6hz,2h),6.87(d,j=8.5hz,2h),6.38(s,2h),6.17(s,2h),4.77(d,j=2.0hz,4h),4.17(m,4h),3.51(t,2h),2.71(m,4h),2.63(t,2h),2.61(s,2h)。
实施例6
用1.39g(10mmol)3-溴丙醇代替1.25g(10mmol)2-溴乙醇，用0.89g(5mmol)的二乙胺磷酰二氯代替1.3g(5mmol)的氮芥磷酰二氯，其它操作同实施例1，制得化合物（6），收率77%。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:12.47(s,2h),9.56(s,2h),9.33(s,2h),9.27(s,2h),7.65(s,2h),7.52(d,j=8.6hz,2h),6.87(d,j=8.5hz,2h),6.38(s,2h),6.17(s,2h),4.77(d,j=2.0hz,4h),4.17(m,4h),2.72(m,4h),2.62(t,4h),2.61(s,2h),1.63(m,2h),0.98(m,6h)。
实施例7
对腹水型s180肿瘤的抑制
将接种7天，生长良好的荷s180肿瘤细胞小鼠脱椎处死，于干净工作台腹部碘酒消毒，酒精脱碘后抽取腹水瘤，用生理盐水以l：4(腹水：生理盐水)的比例稀释为细胞悬液（细胞密度2×109/l）。每只小鼠右腋窝碘酒消毒后皮下接种该肿瘤细胞液0.2ml。于接种次日将小鼠随机分为阴性对照组、5-氟尿嘧啶组、槲皮素阳性对照组和槲皮素二聚体衍生物组。各组均连续灌胃给药10天。于末次给药后次日将小鼠脱椎处死，剥取瘤组织，称瘤重及体重(除瘤后)。将实验结果进行统计学处理，计算抑瘤率（表1）。结果显示，与阳性对照组相比，槲皮素二聚体衍生物对荷腹水型s180肿瘤小鼠有显著的抑制作用。
抑癌率(％)=(对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/对照组平均瘤重×100％