本发明涉及医药制造技术领域，具体涉及2,4-二氨基-6-氯嘧啶的合成方法。
背景技术：
2,4-二氨基-6-氯嘧啶(dacp)是合成敏乐啶(minoxidil)的主要原料，同时又用于电解行业的辅助材料，一些制备dacp的已有文献报道的方法，大多收率低，成本高，工序繁琐，据欧洲专利ep0295218的描述是这样的：在酒精中加入甲醇钠，降温后，边搅拌边加入盐酸胍和氰乙酸乙酯，然后加热回流2小时，蒸馏除去溶剂，加入水，然后用盐酸调节ph＝8，冷却过滤、烘干，得到2,4-二氨基-6-羟基嘧啶(dahp)，收率为79.6％。
然后在三氯氧磷中加入2,4-二氨基-6-羟基嘧啶(dahp)，回流5小时，蒸馏除去多余的三氯氧磷，在流动状态下加入水中，再加入碳酸钾调节ph＝8.5-9.0，离心、过滤、干燥，然后用四氢呋喃打浆并过滤，再用丙酮处理，得到2,4-二氨基-6-氯嘧啶(dacp)，收率为47.3％。
韩国专利kr90000e061是这样描述的：将2,4-二氨基-6-羟基嘧啶(dahp)与氢氧化钠反应形成dahp钠盐，然后将dahp钠盐加入二氯甲烷中，再加入三氯氧磷，然后滴加吡啶作缚酸剂，回流2小时，蒸馏除去溶剂，将物料再加入水中，用氨水中和后过滤、烘干。烘干后的固体用丙酮处理，再烘干得dacp，收率88％，然而经实验验证，此工艺即使在实验室都不能成功。
据《山东医药工业》1996年第十五卷第4期《敏乐啶的合成研究》中描述：将甲醇钠、硝酸胍、氰乙酸乙酯加热回流反应2小时，回收甲醇，用乙酸调节ph＝8，结晶，收率81.4％，然后将dahp加入三氯氧磷中回流2小时后，蒸馏出去剩余的三氯氧磷，然后将5倍水加入稀释，再用氨水中和到ph＝8.5，用乙酸乙酯萃取6次，再回收乙酸乙酯，得dacp收率74.8％。
中国专利cn10566230a中描述：15gdahp加入45ml三氯氧磷中得到5.32gdacp，收率为31％，收率极低。
我们在合成dacp时发现，根据以上资料发现普遍存在以下缺点：用dahp制备dacp收率低，操作复杂，尤其是氯化后中和ph＝8。因为产生了6-8倍于dacp的大量磷酸氢盐成磷酸盐，其与产品同时析出，所以杂质与产品的分离是极大的难题，没有一个实验可以很容易稳定地得到产物，大量的使用溶剂，给操作带来麻烦，而且成本很高。我们重复了无数次实验都无法得到理想的效果。
技术实现要素：
针对上述技术问题，本发明提供一种合成dacp成本低、收率显著提高，操作简便，产品易于分离，步骤少，环境友好的2,4-二氨基-6-氯嘧啶的合成方法。将dahp的收率提高到95％，dacp收率提高到81％，不使用任何溶剂，操作简便，安全。
本发明的技术方案为：
一种2，4-二氨基-6-氯嘧啶的合成方法，包括如下步骤：
(1)2,4-二氨基-6-羟基嘧啶(dahp)的合成：
以甲醇为溶剂，在甲醇钠存在条件下，硝酸胍与氰乙酸甲酯在回流状态下环合反应，得到2,4-二氨基-6-羟基嘧啶，同时得到副产物甲醇，回收甲醇循环使用，甲醇可以重复套用，后续不需要增加甲醇，反应式如下：
环合反应完毕，通过蒸馏(真空或常压)将甲醇尽可能蒸出，然后加入水先用盐酸调节ph＝9，再用甲酸或醋酸(乙酸)调节ph＝6.0-7.5，能显著提高收率10％以上，达到95％以上。(文献报道直接调节ph＝8，根据dahp的性质有羟基有氨基，所以它能与酸碱反应，ph＝8时大量的dahp钠盐存在于水中，所以收率低，实验结果表明，在用盐酸调ph＝7时因为析出的dahp易于与盐酸反应形成盐酸盐溶于水中，而在ph＝9时dahp则不易与盐酸反应，所以采用盐酸一步调节ph至8以下的收率不高甚至很低，因此本发明当ph＝9时继续调整ph值选用甲酸或醋酸，此时就不易成盐，能提高收率。
(2)2,4-二氨基-6-氯嘧啶(dacp)的制备：以三乙胺(tea)作为缚酸剂和催化剂，2,4-二氨基-6-羟基嘧啶与三氯氧磷(pocl3)反应，得到2,4-二(二氯磷酰)氨基-6-氯嘧啶，
反应式如下：
三乙胺与2,4-二氨基-6-羟基嘧啶的摩尔比为(1.5-2):1；
三氯氧磷与2,4-二氨基-6-羟基嘧啶的摩尔比为(3-5.5):1，最佳摩尔比为5:1；
以三乙胺(tea)作为缚酸剂和催化剂，能够降低三氯氧磷用量或取消溶剂，调整反应温度，最适宜温度为90-100℃，有利反应的充分进行，反应时间优选1～4小时；
(3)2,4-二(二氯磷酰)氨基-6-氯嘧啶在盐酸溶液中水解得到2,4-二氨基-6氯嘧啶盐酸盐，过滤，再中和得到2,4-二氨基-6氯嘧啶，反应式如下：
水与2,4-二氨基-6-羟基嘧啶的质量比为8:1；
水解温度为50-60℃(更优选为55-60℃)，保温时间为2-2.5小时；
过滤后的滤饼加2-4倍质量的水，溶清，加2,4-二氨基-6氯嘧啶盐酸盐质量5-10％的活性炭，搅拌30分钟，再次过滤。
中和采用氨水，优选质量分数为17％的氨水调整ph＝9。
水解的较佳温度为50-60℃，低于50℃反应很慢，高于60℃明显产生很多杂质，产品纯度明显下降；
水解后发现，水解产生的盐酸与dacp能以盐酸盐形式存在并在体系中析出，大量固体在60℃时析出，当水量为dahp的重量的8倍时，析出量达到最高，所以严格控制水量是解决本工艺技术问题的重要因素。因而水量在7.5-8.5倍时，最佳在8倍时dacp的盐酸盐在水解体系中能充分析出。然后将反应物降温过滤，得到dacp的盐酸盐，再加入2-5倍量的水，升温到80℃溶清，加入5％的活性炭脱色，过滤，再用氨水将调节ph＝9，析出白色固体，过滤烘干，收率达80-82％(欧洲专利ep0295218的收率仅为47％)。
本发明的有益效果在于：
与现有技术相比，本发明避免将整个反应物中和产生大量磷酸盐析出，提高了产品纯度和收率，避免使用溶剂对dacp的精制，大大简化了工艺，降低了成本，提高了收率，具有收率高、操作简单、安全性高的优点，是一条非常有效，适合于工业化大生产的工艺。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明并不限于此。
实施例1：dahp的制备
在四口烧瓶中加入甲醇300ml，硝酸胍110g，甲醇钠55g，加热，搅拌1小时，在回流状态下，滴加氰乙酸甲酯，回流反应4小时后，蒸馏除去回收甲醇(套用)，加入水800ml，用盐酸调节ph＝9，然后用质量分数为50％的乙酸调节ph＝7，降温到5-10℃，过滤，水洗，烘干得到dahp干品120g，收率95％，含量99.10％。
对比例1：
与实施例1不同的是，ph条件不同，具体如下：在四口烧瓶中加入甲醇300ml，硝酸胍110g，甲醇钠55g，加热，搅拌1小时，在回流状态下，滴加氰乙酸甲酯，回流反应4小时后，蒸馏除去回收甲醇(套用)，加入水800ml，用盐酸调节ph＝8，降温到5-10℃，过滤，水洗，烘干得到dahp干品104g，收率81％，含量99.30％。
实施例2：dacp的制备
在250ml三口烧瓶中加入dahp12.6g，三氯氧磷76.5克，边搅拌边滴加三乙胺tea20g，(注意：控制滴加过程的温度不能超过35℃)，加完后升温至95-110℃，反应保温2小时，直至dahp消失。
在500ml四口烧瓶中加入水100ml，降温到5℃，边搅拌边慢慢加入氯化混合物(注意：温度控制在50℃以内)，然后在55-60℃条件下保温2小时，大约1小时后有大量物料析出，取样测定反应终点。到达终点后，降温到0-5℃，保温2小时，过滤，尽量抽干，然后将滤饼加入到50ml水中，升温至70℃，溶清，加入活性炭0.5g，过滤，滤液用17％的氨水调节ph＝9，析出白色固体，降温到0℃，保温2小时，过滤、烘干，得dacp干品11g，收率81％，含量79.5％。
氯化过滤的母液用真空浓缩，可回收盐酸和磷酸，减少了大量环保手续。
实施例1通过调节ph值，取得了很高的收率，使得收率得到了显著提升。
实施例2大大简化了操作过程，产品合成简单易得，降低了成本，提高了收率，是一条相当方便的工艺路线。