本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种制备非成瘾性中枢镇咳药磷酸二甲啡烷关键中间体二甲啡烷的方法。
背景技术：
磷酸二甲啡烷是日本藤泽药品工业株式会社研发，1974年最早在日本上市，临床应用多年未见严重不良反应报道，疗效确切，安全可靠。现国内尚未批准上市，也无进口，因此在国内开发本品有一定的市场前景。制备磷酸二甲啡烷的关键在于二甲啡烷的制备，其化学名为(9s,13s,14s)-3,17-二甲基吗喃，化学结构式如下：
参见原研公司文献chem.pharm.bull.1972,20(8),1706-1710和专利us3786054，在日本上市的磷酸二甲啡烷制备工艺是以5,6,7,8-四氢异喹啉为原料，与对甲基苄基氯化镁进行格式加成反应，经硼氢化钠还原，手性拆分，在85％磷酸条件下环合反应生成二甲啡烷，该合成路线如下：
该文献中披露了采用85％磷酸环合制备二甲啡烷的过程中，反应时间长达75h，杂质含量大，产品和两个主要杂质3,17-二甲基异吗喃和10-甲基-n-甲基六氢阿朴啡的比例为83％：7％：9％，需要高真空减压蒸馏除去杂质，对设备要求高，然后再用丙酮重结晶得到二甲啡烷，其中环合步骤收率71％。
中国专利cn102241630a以(s)-1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉-l-扁桃酸盐为起始原料，经中和、甲基化、环合等制得二甲啡烷，该工艺路线如下：
该工艺仍存在上述工艺路线中磷酸环合步骤存在的缺点，其环合步骤收率未披露，以起始原料计反应总收率约60％。
中国专利cn104086486a以2-(2-烯-4-氧代-环己烷基)乙胺为起始原料，经与对甲基苯乙酰氯缩合、三卤氧磷环合、羰基保护、甲基化、脱保护、还原、环合制得二甲啡烷，该工艺路线如下：
该工艺路线步骤较长，其工艺的重点在于通过一种新的工艺路线制得了中间体1-(4-甲基苄基)-n-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，其并未经过拆分即环合制得了磷酸二甲啡烷的消旋体。
grewe环合是现阶段制备吗喃环的主要方法，上述文献均使用此法构建吗喃环。在将(s)-1-(4-甲基苄基)-n-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉经环合制备二甲啡烷的过程难以避免上述两个主要杂质：3,17-二甲基异吗喃和10-甲基-n-甲基六氢阿朴啡的生成，两个杂质的总量约15％，导致分离、纯化复杂。因此解决上述问题显得尤为重要，很大程度上影响的产品收率。
技术实现要素：
本发明公开了一种制备二甲啡烷的方法，不仅制备周期缩短，更重要的是产品收率得到很大提高，杂质含量显著减少。
发明人通过分析上述环合反应的机理推测，该反应过程生成的两个主要杂质3,17-二甲基异吗喃和10-甲基-n-甲基六氢阿朴啡均与环合前的中间体(s)-1-(4-甲基苄基)-n-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉中氮原子上的电子云密度以及环合反应过程有关。据此发明人通过将氮原子进行甲酰化，并且在环合过程加入五氧化二磷或者amberlyst15，所得产品3-甲基-17-甲酰基右吗喃仅含有少量的上述两个类似杂质，纯度达到97％以上，再经过后续还原或水解、甲基化过程即可得到高纯度的二甲啡烷，上述两个杂质总量低于2％，避免了原研公司文献中的高真空精馏以及溶剂结晶纯化的过程。
本发明提供一种高纯度二甲啡烷的制备工艺。该工艺以(s)-1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉-l-扁桃酸盐为起始原料经中和、甲酰化、环合制得3-甲基-17-甲酰基右吗喃，再经过还原或者水解后进行甲基化反应得到二甲啡烷。
本发明制备二甲啡烷的方法，依次包括如下步骤：
a以(s)-1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉-l-扁桃酸盐为起始原料，加入碱中和脱去扁桃酸；
b再加入甲酰化试剂得到中间体(s)-1-(4-甲基苄基)-n-甲酰基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉；
c再加入环合试剂进行环合反应，得中间体3-甲基-17-甲酰基右吗喃；
d再经还原反应或水解后进行甲基化反应，即得二甲啡烷。
反应式如下：
其中a步骤中的碱是碳酸钠。
b步骤中甲酰化试剂优选甲酸或者甲酸乙酯。更优选甲酸乙酯。
c步骤中环合试剂优选85％磷酸和五氧化二磷，或者85％磷酸和磺酸型苯乙烯-二乙烯苯交联共聚物。磺酸型苯乙烯-二乙烯苯交联共聚物优选amberlyst15。
c步骤的反应温度优选90～150℃。更优选110～130℃。
d步骤中的还原反应优选在添加还原剂硼氢化钠或硼氢化钾和氯化锌下进行。水解反应优选在碱性条件下进行水解，甲基化反应优选采用甲醛溶液进行缩合后再经还原剂处理得到甲基化产物二甲啡烷。
d步骤中还原反应的温度优选45～65℃。
d步骤更优选水解后进行甲基化反应得到二甲啡烷的方法。
更优选的制备方法包括：
将起始原料(s)-1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉-l-扁桃酸盐加入水中，经碳酸钠中和反应后加入二氯甲烷萃取、干燥后减压蒸馏除去二氯甲烷得到(s)-1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉；加入甲酸或者甲酸乙酯回流温度进行反应，反应完毕经后处理得到中间体(s)-1-(4-甲基苄基)-n-甲酰基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉；然后加入磷酸和五氧化二磷或磺酸型苯乙烯-二乙烯苯交联共聚物在氮气保护下反应，反应完毕后经中和、甲苯萃取、干燥后减压蒸馏除去甲苯得到中间体3-甲基-17-甲酰基右吗喃；再加入硼氢化钠或硼氢化钾和氯化锌直接还原，或者经氢氧化钠或氢氧化钾水解脱去甲酰基后与甲醛缩合再经硼氢化钠或硼氢化钾还原得到二甲啡烷。所述磷酸优选85％磷酸。
其中水解反应的溶剂优选甲醇、乙醇或异丙醇。
其中甲醛缩合再经硼氢化钠或硼氢化钾还原，其还原温度为0～10℃。
当甲酰化试剂为甲酸时，优选加入带水溶剂回流温度下带除水分进行反应。带水溶剂优选为甲苯。
本发明的制备方法，反应条件温和，后处理简便，关键的grewe环合步骤收率约95％(以起始原料计反应总收率约80％)，明显高于上述文献中的反应收率；同时无需额外高真空精馏等的纯化手段，所得产品二甲啡烷的纯度可达到98％以上。
具体实施方式
实施例1
将起始原料(s)-1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉-l-扁桃酸盐(14.2g，40mmol)、碳酸钠(8.48g，80mmol)加入100ml水中，室温搅拌反应后加入二氯甲烷50ml*2萃取，有机层水洗后干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷得到(s)-1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉。直接加入甲苯100ml和无水甲酸(3.68g，61.3mmol)升温至回流带水直至反应完全。然后加入水20ml终止反应，再加入碳酸钠水溶液中和至溶液ph大于8，分出有机层，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，再经过滤、洗涤后减压浓缩除去甲苯得到中间体(s)-1-(4-甲基苄基)-n-甲酰基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉10.2g，收率94.75％，纯度98.6％。
实施例2
按照实施例1的方法，将甲酸替换为甲酸乙酯进行甲酰化，得到中间体(s)-1-(4-甲基苄基)-n-甲酰基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉10.44g，收率97.0％，纯度99.1％。
实施例3
将上述实验中得到的中间体(s)-1-(4-甲基苄基)-n-甲酰基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(8.0g，29.5mmol)，amberlyst15(4.0g)加入85％磷酸30ml中，氮气保护下升温至110～130℃，hplc检测反应完全后降至室温然后加入氢氧化钠溶液中和反应液至ph8～9之间，加入甲苯50ml*2萃取，有机层水、饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥，再经过滤、洗涤后减压浓缩除去甲苯得到中间体3-甲基-17-甲酰基右吗喃7.61g，收率95.1％，纯度98.4％。
实施例4
将上述实施例3中的反应温度降为90～110℃，收率95.7％，纯度92.5％。
实施例5
将上述实施例3中的反应温度升至130～150℃，收率92.2％，纯度93.8％。
实施例6
按照实施例3的方法，将amberlyst15替换为p2o516g，得到关键中间体3-甲基-17-甲酰基右吗喃7.54g，收率94.3％，纯度97.9％。
实施例7
将氯化锌(2.68g，20mmol)、硼氢化钠(1.5g，39.5mmol)加入20ml四氢呋喃中，升温45℃～回流(约65℃)搅拌30min，滴加上述实验中得到的中间体3-甲基-17-甲酰基右吗喃(5.4g，20.1mmol，20ml四氢呋喃溶解)，滴加完毕保温反应6h，反应完毕后降至室温。滴加10％氢氧化钠水溶液60ml，搅拌反应5h，减压浓缩除去四氢呋喃，然后加入二氯甲烷30ml*2萃取、洗涤、干燥，再浓缩除去二氯甲烷得到二甲啡烷4.33g，收率84.9％，纯度97.6％，经手性柱检测两个主要杂质3,17-二甲基异吗喃和10-甲基-n-甲基六氢阿朴啡的含量分别为1.1％和0.6％。
实施例8
将上述实验中得到的中间体3-甲基-17-甲酰基右吗喃(5.4g，20.1mmol)加入甲醇40ml溶解后加入5mol/l氢氧化钠水溶液(20ml，100mmol)，升温至回流反应过夜，反应完毕降至室温加入甲苯20ml*2萃取、洗涤、干燥，再浓缩除去甲苯得到3-甲基右吗喃。不经纯化直接加入甲醇10ml溶解，然后加入37％甲醛溶液(4ml，46.8mmol)室温搅拌反应1h后冰水浴降温至0～10℃之间，分批加入硼氢化钾(2.16g，40mmol)继续反应6h，反应完全后加入少量稀盐酸淬灭反应至溶液ph为9～10。减压浓缩除去甲醇，然后采用二氯甲烷20ml*2萃取、洗涤、干燥，再浓缩除去二氯甲烷得到3,17-二甲基右吗喃即二甲啡烷4.74g，收率92.5％，纯度98.8％，经手性柱检测两个主要杂质3,17-二甲基异吗喃和10-甲基-n-甲基六氢阿朴啡的含量分别为0.9％和0.5％。