高纯度叶菌唑及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于农药及化工领域，具体涉及一种高纯度叶菌唑及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 叶菌唑（通用名Metconazole), 1986年由日本吴羽（Kureha)化学工业公司研制， 并与美国氰胺公司（现为BASF)共同开发后于1994年上市的三唑类杀菌剂。其纯品为顺 式和反式混合物，白色、结晶状固体，热稳定性和水解稳定性良好，顺式活性高。
[0003] 叶菌唑通过抑制植物病原菌的菌膜组分麦角留醇生化合成的C-14脱甲基化酶 (细胞色素P45014DM)而发挥作用，与其他三唑类杀菌剂相比，活性谱差别较大。两种异构 体均有杀菌活性，但顺式高于反式。主要用于禾类作物防治矮形锈病、叶锈病、黄锈病、冠锈 病、白粉病、颖枯病以及壳针孢、穗镰刀菌等引起的病害。对其它动物毒性较低。大鼠急性 经口LD50661mg/kg大鼠急性经皮LD50>2000mg/kg;大鼠急性吸入LC50(4h)>5.6mg/ L。对兔皮肤无刺激，对兔眼有轻微刺激，无皮肤过敏现象。Ames试验呈阴性。山齿鹑的急 性经口LD50790mg/kg。虹鳟鱼LC50(96h)2. 2 ~4.Omg/L;普通鲤鱼 3. 99mg/L，对蜜 峰无毒。水蚤LC50(48h)3. 6 ~4. 4mg/L。经口LDsq(24h)97mg/L。对!fe丘蝴无毒。
[0004] 叶菌唑的合成方法至今已有多个专利报道。基本都是以1-(4-氯苄基）-2_羟 基-2-羟甲基-3, 3-二甲基环戊烷或2, 2-二甲基-5- (4-氯苄基）环戊酮作为关键中间体。
【主权项】
1. 一种高纯度叶菌唑的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
B、 所述环外双键a，(6-不饱和酮（II)和甲基化试剂发生甲基化反应，得到a'，
C、 所述a'，a 双甲基取代的环外双键a，(6-不饱和酮（III)在催化剂b作用下 和氢气反应得到双键被还原的2,2_二甲基-5-(4-氯苄基）环戊酮（IV); D、 所述 2, 2_ 二甲基 _5_ (4_ 氯苄基）环戊酮（IV)发生Johnson-Corey-Chaykovsky反 应，得到环氧丙烷化合物（V); E、 所述环氧丙烷化合物（V)和1，2,4_三氮唑反应，重结晶后得到所述高纯度叶菌唑。
2. 如权利要求1所述的高纯度叶菌唑的制备方法，其特征在于，所述高纯度叶菌唑中 顺式含量99. 5%以上，反式含量0. 15%以下。
3. 如权利要求1或2所述的高纯度叶菌唑的制备方法，其特征在于，所述步骤A具体 为：环戊酮与对氯苯甲醛、催化剂a混合后在(TC~189°C反应1~12小时；所述环戊酮、对 氯苯甲醛、催化剂的摩尔比为I:(0.8~1.2) :(0.01~0.5)。
4. 如权利要求3所述的高纯度叶菌唑的制备方法，其特征在于，所述反应是在有机溶 齐Ua存在的条件下或无溶剂存在下进行的；所述有机溶剂a为二氯甲烷、丙酮、甲醇、四氢呋 喃、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、二氧六环、甲苯、氯苯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一种 或几种的混合。
5. 如权利要求3所述的高纯度叶菌唑的制备方法，其特征在于，所述催化剂a为吡咯 烷、哌啶、吗啡啉、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、氢氧化钠或氢氧化钾。
6. 如权利要求1或2所述的高纯度叶菌唑的制备方法，其特征在于，所述步骤B具体 为：在环外双键a，(6-不饱和酮（II)中分批依次加入碱和甲基化试剂，在有机溶剂b存在 的条件下，在〇°C~189°C反应1~12小时；所述环外双键a，(6-不饱和酮（II)、碱、甲基 化试剂的摩尔比为I: (2. 0~4. 0) : (2. 5~5. 0)。
7. 如权利要求6所述的高纯度叶菌唑的制备方法，其特征在于，所述碱为氢化钠、氢氧 化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或丁基 锂。
8. 如权利要求6所述的高纯度叶菌唑的制备方法，其特征在于，所述甲基化试剂为碘 甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯。
9. 如权利要求6所述的高纯度叶菌唑的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂b为二 氯甲烷、丙酮、甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、二氧六环、甲苯、氯苯、二甲亚砜、N， N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合。
10. 如权利要求1或2所述的高纯度叶菌唑的制备方法，其特征在于，所述步骤C具体 为：在有机溶剂c存在的条件下，摩尔比为I:(0.0001~0.05)的a'，a 双甲基取代的 环外双键a，0 -不饱和酮（III)与催化剂b在1~IOOatm氢气压力下室温反应1~12 小时。
11. 如权利要求10所述的高纯度叶菌唑的制备方法，其特征在于，所述催化剂b为钯碳 或雷尼镍。
12. 如权利要求10所述的高纯度叶菌唑的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂c为二 氯甲烷、丙酮、甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、二氧六环、甲苯、氯苯、二甲亚砜、N， N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合。
13. 如权利要求1或2所述的高纯度叶菌唑的制备方法，其特征在于，所述重结晶过程 具体为：将反应得到的叶菌唑顺反异构体混合物在40°C~189°C下溶解于有机溶剂d，然后 降温至0~30°C，析出的晶体用冷的重结晶溶剂洗涤后干燥得到高纯度叶菌唑。
14. 如权利要求13所述的高纯度叶菌唑的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂d为二 氯甲烷、丙酮、甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、异丙醇、二氧六环、甲苯、氯苯、二甲亚 砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合物。
【专利摘要】本发明公开了一种高纯度叶菌唑及其制备方法；其制备如下：环戊酮和对氯苯甲醛发生缩合反应后得到环外双键α，β-不饱和酮(II)；然后和甲基化试剂反应得到α’，α’-双甲基取代的环外双键α，β-不饱和酮(III)；接着在催化剂作用下和氢气反应得到双键被还原的2，2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮(IV)；所述还原产物(IV)发生Johnson-Corey-Chaykovsky反应得到环氧丙烷化合物(V)；最后该环氧丙烷化合物(V)和1，2，4-三氮唑反应并经过重结晶后得到高纯度叶菌唑(I)。本发明的制备方法原料廉价易得、路线短、选择性好、总产率高、原子经济性好的优点，非常适合工业化生产。
【IPC分类】C07D249-08
【公开号】CN104710372
【申请号】CN201310686927
【发明人】张万斌, 张振锋, 陈树生, 施冠成
【申请人】上海交通大学, 上海赫腾精细化工有限公司
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2013年12月13日