本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种bapa的合成方法。
背景技术：
盐酸头孢卡品酯，化学名称：(6r,7r)-3-(((氨基甲酰)氧)甲基)-7-(((2z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-1-氧代-2-戊烯)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-烯-2-甲酸-2,2-二甲基特戊酰氧甲酯盐酸盐一水合物，其结构式如下式所示。
盐酸头孢卡品酯为头孢菌素类广谱抗菌素，最早是由日本盐野义制药株式会社开发，于1997以商品名flomox首次在日本上市，是半合成的第三代头孢菌素，属于广谱抗生素类药物，该产品主要适用于敏感菌所致的呼吸道感染如肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎、中耳炎、鼻窦炎、尿路感染如淋病、肾盂肾炎、膀胱炎、皮肤与皮肤组织感染、胆道感染等。根据各种感染所做的临床试验，对成人、儿童均取得良好的临床效果及细菌学效果，安全性也无大问题。一般认为，本产品适合成人及儿童各种感染门诊，是疗效高的口服头孢菌素，药理结果研究表明盐酸头孢卡品酯具有抗菌活性强、剂量小等特点。
bapa(2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸)作为盐酸头孢卡品酯的侧链酸，是合成盐酸头孢卡品酯的重要中间体，它的工业化生产也受到了重视。
bapa的正常反应路线如下式所示，以乙酰乙酸甲酯为初始原料，通过溴代，丙烯基化，成环，保护，水解等过程，该过程使用危险试剂溴素，不便操作，同时产生大量酸气不好吸收。
技术实现要素：
针对以上技术现状，本发明提供一种原料易得、反应条件温和且收率高的bapa的合成方法。
为达到上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
一种bapa的合成方法，包括以下步骤：
(1)丙烯基的引入：将4-氯乙酰乙酸甲酯溶解在有机溶剂中，加入冰乙酸、丙醛和催化剂进行反应，反应结束后分离出有机层；
(2)卤素的置换：取上述有机层，加碘化钠，反应结束后水洗，分离出有机层；
(3)与n-boc-硫脲反应：取步骤(2)所得有机层，加入n-boc-硫脲，反应完毕后碱洗，分离出有机层；
(4)碱水解：取步骤(3)所得有机层，加碱液进行水解，反应完毕后调酸析晶，得bapa。
具体反应过程见下式。
优选地，步骤(1)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1,1-二氯乙烷、三氯乙烷、丙酮、乙腈和四氢呋喃中的一种或几种的组合，有机溶剂加入量为4-氯乙酰乙酸甲酯体积的4-5倍；所述催化剂为哌啶；摩尔比4-氯乙酰乙酸甲酯：冰乙酸：丙醛：哌啶＝1：0.05～0.1:0.5～1:0.1～0.5，反应温度-10～-20℃，反应时间5-8h。
进一步优选地，步骤(1)中，反应结束后加入质量浓度1～10％的稀盐酸或稀硫酸，搅拌后分层，分离出有机层。
进一步优选地，步骤(2)中，碘化钠的用量为4-氯乙酰乙酸甲酯摩尔量的1.1～1.5倍，在环境温度下反应6-8h。
进一步优选地，步骤(3)中，n-boc-硫脲的用量为4-氯乙酰乙酸甲酯摩尔量的1.2～1.3倍，反应温度15～20℃，反应时间10-30min。
进一步优选地，步骤(3)中，反应完毕后降温至5～10℃，用碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠的水溶液进行碱洗。
进一步优选地，步骤(4)中，先将步骤(3)所得有机相减压浓缩至原体积的1/5～1/3，再加入有机溶剂，然后加碱液进行水解；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1,1-二氯乙烷、三氯乙烷、丙酮、乙腈和四氢呋喃中的一种，有机溶剂的加入量为步骤(1)中有机溶剂用量的0.4～0.5倍。
进一步优选地，步骤(4)中，所述碱液为碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠的水溶液，碱水解反应温度60～70℃，反应时间5-8h。
进一步优选地，步骤(4)中，所述调酸析晶为：取碱水解反应后的水相，在15-30℃下，将ph调至4.3～4.7，0～10℃下养晶2-3h。
相对于现有技术，本发明的bapa合成方法，先进行丙烯基化反应，再进行卤素置换，避免引入溴，造成环境的不利，而且最终的碘可用于回收，再进行与n-boc-硫脲的反应，反应完毕后直接进行后处理，经过减压浓缩后，加入一种溶媒再滴加稀盐酸析晶，收率大大的提高，反应原料简单易得，工艺周期短，省去中间体干燥，直接一锅法下一步操作、反应条件温和，环境友好，适合大规模推广应用。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
(1)500ml四口瓶中，加入4-氯-乙酰乙酸甲酯32.1g，二氯甲烷100ml，室温搅拌溶解，降温至-15℃，加入冰乙酸0.92ml，丙醛14.7ml，滴加2.4ml哌啶/10ml二氯甲烷的混合溶液，加毕，维持-15℃反应5h，加入预先配制好的1.0％稀盐酸，于10℃搅拌30min，静止分层，下层有机层直接用于下一步反应；
(2)控制温度23～25℃，加碘化钠35.2g，搅拌反应7小时，反应完毕，加入300ml碳酸钠饱和溶液洗涤，分层，有机层直接用于下一步反应；
(3)控制温度15℃，加入n-boc-硫脲41.4g，反应完毕后降温5～10℃，滴加饱和碳酸氢钠水溶液50ml，搅拌30分钟，静止分层，分离有机层；
(4)有机层减压浓缩至1/3体积，加入异丙醇45ml，搅拌溶解，加入3％氢氧化钠水溶液300ml，控制温度65℃反应6小时，反应完毕后降温至20℃，滴加浓盐酸，调整ph为4.3～4.7析晶，10℃养晶2小时后抽滤，减压干燥得bapa约18.5g，收率57.63％，纯度98.39％。
实施例2
(1)500ml四口瓶中，加入4-氯-乙酰乙酸甲酯32.1g，异丙醇120ml，室温搅拌溶解，降温至-20℃，加入冰乙酸1.25ml，丙醛11.5ml，滴加4.0ml哌啶/10ml异丙醇的混合溶液，加毕，维持-20℃反应6h，加入预先配制好的10％稀硫酸，于10℃搅拌30min，静止分层，下层有机层直接用于下一步反应；
(2)控制温度23～25℃，加碘化钠33.2g，搅拌反应8小时，反应完毕，加入300ml碳酸氢钠饱和溶液洗涤，分层，有机层直接用于下一步反应；
(3)控制温度20℃，加入n-boc-硫脲38.8g，反应完毕后降温5～10℃，滴加饱和碳酸氢钠水溶液50ml，搅拌30分钟，静止分层，分离有机层；
(4)有机层减压浓缩至1/5体积，加入异丙醇50ml，搅拌溶解，加入3％氢氧化钠水溶液300ml，控制温度60℃反应8小时，反应完毕后降温至30℃，滴加浓盐酸，调整ph为4.3～4.7析晶，0℃养晶3小时后抽滤，减压干燥得bapa约18.7g，收率58.25％，纯度98.41％。
实施例3
(1)500ml四口瓶中，加入4-氯-乙酰乙酸甲酯32.1g，丙酮100ml，室温搅拌溶解，降温至-10℃，加入冰乙酸1.05ml，丙醛15.3ml，滴加3.5ml哌啶/10ml丙酮的混合溶液，加毕，维持-10℃反应8h，加入预先配制好的1.0％稀盐酸，于10℃搅拌30min，静止分层，下层有机层直接用于下一步反应；
(2)控制温度23～25℃，加碘化钠36.8g，搅拌反应6小时，反应完毕，加入300ml碳酸钠饱和溶液洗涤，分层，有机层直接用于下一步反应；
(3)控制温度15℃，加入n-boc-硫脲42.6g，反应完毕后降温5～10℃，滴加饱和碳酸氢钠水溶液50ml，搅拌30分钟，静止分层，分离有机层；
(4)有机层减压浓缩至1/4体积，加入二氯甲烷45ml，搅拌溶解，加入3％碳酸钠水溶液300ml，控制温度65℃反应6小时，反应完毕后降温至20℃，滴加浓盐酸，调整ph为4.3～4.7析晶，10℃养晶2小时后抽滤，减压干燥得bapa约18.8g，收率58.56％，纯度98.80％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。