本发明涉及增溶剂
技术领域：
，具体涉及一种增溶剂的制备方法，尤其涉及一种使聚乙二醇的纯度小于0.5%且维生素e聚乙二醇琥珀酸酯基本无损失的纯化方法。
背景技术：
：维生素e聚乙二醇琥珀酸酯（tpgs)是天然维生索e的水溶性衍生物,由亲水的聚乙二醇(peg)与亲脂的维生素e琥珀酸酯发生酯化反应而得,同时兼具了peg和维生素e的生理活性,常温下是白色或淡黄色蜡状固体，熔点为37-41℃,在空气中能稳定存在。tpgs最早于1950年由美国伊士曼公司开发上市，由于它既有维生素e亲脂基团，又含有聚乙二醇长链的亲水基团,故具有表面活性剂的性质，可以作为乳化剂、增溶剂等。虽然tpgs具有较强的增溶能力，但目前市售tpgs纯度较低，在使用过程中存在一定不确定性。维生素e聚乙二醇琥珀酸酯为维生素e琥珀酸盐和聚乙二醇酯化而成的混合物，主要由维生素e聚乙二醇琥珀酸酯、少量的聚乙二醇和微量的维生素e琥珀酸酯组成。由于合成方法的原因，市面上的维生素e聚乙二醇琥珀酸酯均含有5%-30%的聚乙二醇，并含有少量原料维生素e琥珀酸酯等杂质。以德国basf公司生产的kolliphor-tpgs为例，tpgs纯度仅为70%-87%，杂质主要为peg-1000及微量未反应完的原料维生素e琥珀酸酯，杂质的存在使得tpgs增溶能力降低，进而需要提升其用量。综上，申请人发现现有技术中所采用的tpgs来源均不相同，涵盖了eastman、basf、sigma等。虽然目前的研究结果已经显示出tpgs作为增溶剂的优良价值，但由于参差不齐的纯度，可能会影响其效果。因此，急需开一种tpgs在增溶剂的应用更加稳定高效。技术实现要素：申请人发现，如果将各厂家生产的tpgs中聚乙二醇含量均在0.5%以下（本实施例中通常在0.2-0.5%，保证收率95%以上），就能保证其增溶性。该方法以简单的工艺和低廉的成本纯化维生素e聚乙二醇琥珀酸酯（如市售产品），操作简单，不需要特殊设备，能有效去除产品中的聚乙二醇将其控制在一定范围内；通过该方法，聚乙二醇的纯度可降至0.5wt%以下，维生素e聚乙二醇琥珀酸酯和维生素e琥珀酸酯等有效成分基本保留，有效成分的收率大于95%。其技术方案如下：一方面，本发明提供了一种增溶剂的制备方法，该方法包括：将待纯化的维生素e聚乙二醇琥珀酸酯溶解在有机溶剂中，加热溶解，使用盐水洗涤1-5次，洗涤完后使用干燥剂进行干燥，干燥完成后过滤，蒸出有机溶剂得低聚乙二醇含量的维生素e聚乙二醇琥珀酸酯。其中，本发明中的待纯化的维生素e聚乙二醇琥珀酸酯可以为市售产品，也可以为合成粗品，其聚乙二醇的含量为5-30wt%，其维生素e琥珀酸酯的含量小于0.5wt%。聚乙二醇和tpgs均溶于水和有机溶剂，尤其是tpgs本身是一种表面活性剂，既溶于水又溶于有机溶剂，大部分有机溶剂是很难分层的（容易进入水中，因此现有方法中绝不会采用该方法进行，而是采用过柱），实际上只有非常少数有机溶剂与盐水能实现分离而且保证收率。其中，有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯或甲苯。进一步地，在水洗和干燥过程中为了加快处理速度，可升温至30-70℃。其中，经过前述纯化方法处理后的维生素e聚乙二醇琥珀酸酯中聚乙二醇的含量小于0.5wt%，维生素e琥珀酸酯的含量小于0.5wt%（降低4-10%左右），一定浓度的杂质并不会影响其增溶效果。在本专利中，不管聚乙二醇的含量为5wt%，还是30wt%，处理后均能将其控制在一个很小的范围内，不会影响其增溶性。其中，加热温度为30-70℃，要求能溶解tpgs且在溶剂本身的沸点以下。其中，有机溶剂与待纯化的维生素e聚乙二醇琥珀酸酯的质量比为1-10：1，优选为2-5:1。其中，洗涤过程为：加入盐水，搅拌均匀，静置分层；洗涤次数为1-5次（优选为3次），每次洗涤时，盐水的用量为待纯化的维生素e聚乙二醇琥珀酸酯质量的1-10倍（2-5倍）；盐水为氯化钠溶液、氯化钾溶液、硫酸钠溶液或碳酸氢钠溶液，其质量浓度为5-35%；优选为15-25%的氯化钠溶液。其中，干燥剂选自氧化钙、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁和氧化铝等中的一种或多种，干燥剂与待纯化的维生素e聚乙二醇琥珀酸酯的质量比为0.01-1：1，优选为0.1-0.5:1。优选地，本发明提供的方法包括：(1)洗涤：将待纯化的维生素e聚乙二醇琥珀酸酯加入到2-5倍重量的有机溶剂中，升温至30-70℃溶解，使用15-25wt%的盐水洗涤3次，每次洗涤时盐水的用量为待纯化的维生素e聚乙二醇琥珀酸酯质量的2-5倍；有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯或甲苯。(2)干燥：洗涤完成后，取有机层，向有机层中加入干燥剂，干燥剂的用量为待纯化的维生素e聚乙二醇琥珀酸酯质量的0.1-0.5倍，干燥完成后过滤、减压蒸出有机溶剂得低聚乙二醇含量的维生素e聚乙二醇琥珀酸酯。本发明具有以下优点：1、处理过程只需简单的萃取和干燥过滤，操作简单，适合工业化生产。2、使用的有机溶剂可回收利用，污染小。3、处理过程能显著去除产品中的peg，产品中的有效成分基本不减少。4、可控制不同来源tpgs有效成分的量，减少不同来源tpgs中因聚乙二醇量的不同造成结果的差异，保证其应用效果。具体实施方式为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。实施例1：取市售tpgs150g（含聚乙二醇15wt%，有效成分127.5g，有效成份中维生素e琥珀酸酯0.71g），加入到450g乙酸乙酯中，加热溶解，加入20wt%盐水450g，40℃保温搅拌均匀，静置分层，依法将有机层水洗两次，取有机层，加入氧化钙20g，40℃保温搅拌3小时，过滤、减压蒸出溶剂得无peg-tpgs121.3g（维生素e琥珀酸酯0.67g）,使用elsd检测器（蒸发光散射检测器），液相检测peg含量为0.35%，有效成分收率95%。实施例2：取市售tpgs150g（含聚乙二醇20wt%，维生素e琥珀酸酯的含量3.9wt%，有效成分120g，），加入到600g乙酸丁酯中，加热溶解，加入15wt%盐水50g，60℃保温搅拌均匀，静置分层，依法将有机层水洗五次，取有机层，入无水硫酸钠80g，60℃保温搅拌3小时，过滤、减压蒸出溶剂得无peg-tpgs115.5g,peg含量为0.23%,收率96%。实施例3：取合成得到的tpgs150g（含聚乙二醇6%，有效成分141g），加入到500g甲苯中，加热溶解，加入25wt%盐水300g，30℃保温搅拌均匀，静置分层，依法将有机层水洗三次，取有机层，加入氧化铝60g，30℃保温搅拌3小时，过滤、减压蒸出溶剂得无peg-tpgs134.4g，peg含量为0.32%，收率90.5%。分离对比例对比例1：取市售tpgs150g（含聚乙二醇15wt%，有效成分127.5g，有效成份中维生素e琥珀酸酯0.71g），加入到450g苯中，加热溶解，加入20wt%盐水450g，40℃保温搅拌均匀，静置分层，依法将有机层水洗两次，取有机层，加入氧化钙20g，40℃保温搅拌3小时，过滤、减压蒸出溶剂得无peg-tpgs135.5g（维生素e琥珀酸酯0.53g）,使用elsd检测器（蒸发光散射检测器），液相检测peg含量为3.4%，有效成分收率90.3%。在对比例1中，分层时间比实施例1长很多且分层效果不明显，分液困难；从实施例1和对比例1可以看出，采用苯作为有机溶剂时，少量维生素e聚乙二醇琥珀酸酯会进入水层中，而少量水也会进入有机层中带入聚乙二醇，导致有效成分收率降低且聚乙二醇分离效果不好。对比例2：取市售tpgs150g（含聚乙二醇15wt%，有效成分127.5g，有效成份中维生素e琥珀酸酯0.71g），加入到500g二氯甲烷中，加热溶解，加入20wt%盐水450g，40℃保温搅拌均匀，静置分层，依法将有机层水洗两次，取有机层，加入氧化钙20g，40℃保温搅拌3小时，过滤、减压蒸出溶剂得无peg-tpgs131.9g（维生素e琥珀酸酯0.12g）,使用elsd检测器（蒸发光散射检测器），液相检测peg含量为0.19%，有效成分收率87.9%。在对比例2中，分层效果不明显，从实施例1和对比例2可以看出，采用二氯甲烷作为有机溶剂时，聚乙二醇的处理效果虽好，但是少量tpgs和大量维生素e聚乙二醇琥珀酸酯也被带入水中，导致收率较低。增溶效果对比1：将一定量的tpgs加热至45℃溶解，加入10g鱼油，搅拌均匀，缓慢滴加至50g，45℃的温水中，维持体系温度45℃，边滴加边搅拌，然后取1g用45℃的温水稀释至100ml，观察澄清度，不断增加tpgs用量使溶液澄清。处理1：实施例1未处理的tpgs；处理2：经过柱对实施例1得到的tpgs进行处理，收率79.3%，peg含量为0.1%，维生素e琥珀酸酯0.05%；处理3：实施例1处理后的tpgs；处理4：实施例2处理后的tpgs；其结果如表1所示：表1用量（g）处理1处理2处理3处理420浑浊浑浊浑浊浑浊22浑浊浑浊浑浊浑浊24浑浊浑浊浑浊浑浊26浑浊浑浊浑浊浑浊28浑浊浑浊澄清浑浊30浑浊澄清澄清澄清32浑浊澄清澄清澄清34浑浊澄清澄清澄清36澄清澄清澄清澄清38澄清澄清澄清澄清从表1可以看出，经过本方法处理后的tpgs具有更好的增溶效果，相对于纯的tpgs，增溶效果相当或更好。增溶效果对比2：将鱼油更换为没食子酸酯，处理1在17g时变澄清，处理2-4均在24g时变澄清。以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12