本发明涉及一种螺茚酮化合物的合成方法，还涉及一种由1-茚酮化合物与α-甲基苯乙烯类化合物及二甲亚砜共同构建螺茚酮结构的方法，属于有机合成领域。
背景技术：
螺环化合物在天然产物、药物、农药等生物活性分子中亦广泛存在(chem.soc.rev.2012,41,1060-1074；eur.j.org.chem.2012,1935-1944；org.chem.front.2015,2849-2858；acscatal.2013,3,540-553)，且很多螺环化合物表现出抗肿瘤、抗高血压、抗过敏等突出的生理活性，在临床应用上被广泛应用(j.med.chem.1996,39,4044-4057；med.chem.lett.2007,17,266-271；synthesis-stuttgart.2013,45,1909-1930；j.med.chem.2009,52,6936-6940)。
螺茚酮化合物由于其特殊的螺环骨架表现出多种生物活性和药理活性，而被广泛关注。早期的螺茚酮化合物从天然植物中被发现，如有报道从番荔枝中分离出来的生物碱具有茚酮吡啶骨架，其衍生物被发现具有磷酸二酯酶活性和抑制腺苷a2a受体结合能力，用于治疗神经退行性疾病和炎症相关的疾病(arango,g.j.；cortes,d.；etal.,azafluorenonesfromoxandracf.majorandbiogeneticconsiderations[j].phytochemistry,1987,26,2093-2098)。到目前为止，现有技术中已有报道合成螺茚酮化合物的方法，如比较典型的是1-茚酮和甲醛先进行缩合反应、继而和乙酰基丙二烯反应，可得到含1-茚酮骨架螺环类化合物(tetrahedronlett.2013,54,4425-4428)。又如从1-茚酮出发，与丙烯酸酯经过迈克尔缩合、迪克曼缩合，也可以合成含1-茚酮骨架螺环类化合物(helvchimacta1995,78,857-865)。但这些方法均存在流程长、原料不易得、总收率低、后处理复杂等缺点。中国专利(cn108047007a)公开了一种含1-茚酮骨架螺环类化合物的合成方法，其以芳香羧酸和α,β-不饱和酮为原料，采用伞花烃二氯化钌二聚体等催化剂以及锰、锌等重金属添加剂，通过一步法经历了芳香羧酸邻位c-h键和α,β-不饱和酮的共轭加成反应、分子内脱水环化、与第二分子α,β-不饱和酮的迈克尔加成、分子内羟醛缩合等四步反应合成了1-茚酮骨架螺环类化合物(反应路线如下)，虽然该方法通过一步反应合成1-茚酮骨架螺环类化合物，但是需要采用昂贵的催化剂，且用到重金属添加剂，不利于环保，成本较高。
技术实现要素：
针对现有的构建螺茚酮结构的方法存在步骤复杂，成本高，对环境不友好等缺陷，本发明的目的是在于提供一种由1-茚酮化合物提供α-碳、dmso提供甲基以及α-甲基苯乙烯类化合物提供丙烯基共同构建螺茚酮结构的方法，该合成方法通过一锅法实现，且反应条件温和、无需外加催化剂、选择性好、收率高，有利于工业化生产。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种螺茚酮化合物的合成方法，该方法是将1-茚酮化合物与α-甲基苯乙烯类化合物在含碱金属过硫酸盐的二甲亚砜溶液体系中通过一锅反应，即得螺茚酮化合物；
所述螺茚酮化合物具有式1结构：
所述1-茚酮化合物具有式2结构：
所述α-甲基苯乙烯类化合物具有式3结构：
其中，
r1选自卤素取代基、烷基或烷氧基；
r2选自卤素取代基或烷基。
优选的方案，1-茚酮化合物参与反应的是α碳，由于苯环可以与羰基参与共轭，能够明显增加α碳的活性，而苯环上的各种取代基团对环化反应的电子效应和空间位阻效应影响不明显。1-茚酮化合物的苯环上r1可以含一些常规的取代基，如卤素(氟、氯、溴或碘)或短链烷基(一般碳原子数为c1～c5，如甲基、乙基、丙基等，也可以为含支链的烷基，如异丙基、异丁基等)、烷氧基(c1～c5的烷氧基)等。取代基的位置没有特别要求，相对羰基可以为邻位、对位或间位。如果是环酮或者烷基取代的环酮等，获得螺茚酮化合物的收率明显降低。
本发明的α-甲基苯乙烯类化合物中，r2选自卤素取代基或烷基。卤素取代基如氟、氯、溴、碘等。烷基为c1～c10的烷基；更优选为c1～c5的短链烷基、如甲基、乙基、丙基等，也可以为含支链的烷基，如异丙基、异丁基等。取代基位置最好为对位(相对烯基)。α-甲基苯乙烯类化合物的选择范围局限在选择芳基取代基，芳基取代基提供大共轭体系，能使烯基上的甲基具有足够的活性参与环化。芳基取代基不能随意由其它取代基团替换，如芳杂环、烷基等替换芳基均不能获得目标产物。且取代基可以为弱推电子基团，如烷基，也可以为弱拉电子基团，如卤素。而强推电子基团，如胺基、烷氧基，强拉电子基团，如硝基，难以获得理想的收率。
优选的方案，碱金属过硫酸盐与1-茚酮化合物的摩尔比为1～2:1。较优选为1.3～1.8:1。
优选的方案，1-茚酮化合物与α-甲基苯乙烯类化合物的摩尔比为1:1.5～2.5。
优选的方案，1-茚酮化合物在二甲亚砜溶液体系中的浓度为0.1～0.5mol/l。二甲基亚砜主要起到两方面的作用，一方面起到良性溶剂的作用，另一方面作为反应底物，由两个二甲亚砜提供两个甲基作为螺茚酮结构中环己烯环中的两个碳原子。
较优选的方案，所述反应的条件为：在保护气氛下，于110～160℃温度下，反应18～30h。较优选的方案，所述反应的条件为：在保护气氛下，于130～150℃温度下，反应22～28h。保护气氛一般指氮气或惰性气氛或两者的混合气氛。
本发明以1-茚酮与二甲亚砜及α-甲基苯乙烯共同构建螺茚酮结构来对反应机理进行说明。经过查阅和参考相关文献，设计了一系列的机理研究实验，如下反应方程式(1)～(6)所示。为了证明该反应是否经过自由基的反应历程，设计了反应(1)，在标准反应条件下加入2.0当量(相对1-茚酮)的2,6-二叔丁基对甲酚(bht)，反应12h，结果通过gc-ms仍然能顺利检测到螺茚酮结构目标产物的生成，说明反应并没有被抑制，反应没有经历一个自由基的反应历程。为了证明该反应是否存在反应中间体，将1-茚酮与二甲亚砜及α-甲基苯乙烯在标准反应条件下反应12小时，通过在gc-ms检测，除了检测到目标产物螺环化合物，同时也检测到化合物b和化合物c的存在。为了证明化合物b和c是否为螺茚酮结构构建过程中的中间体，设计了反应(2)和反应(3)，以化合物b为原料替换α-甲基苯乙烯，在标准条件下反应，同时还以化合物c为原料替换化合物1-茚酮，惊喜地发现，通过gc-ms均成功检测到螺茚酮结构，说明化合物b和c为螺茚酮结构合成过程中可能存在的中间体。为了进一步弄清化合物b的来源，进一步设计了反应(4)，将α-甲基苯乙烯与二甲亚砜直接在标准条件下进行反应，通过在gc-ms检测发现了化合物b的存在，同时还获得了化合物a。为了进一步弄清化合物c的来源，进一步设计了反应(5)，将α-甲基苯乙烯与二甲亚砜直接在标准条件下进行反应，通过在gc-ms检测发现了化合物c的存在，同时还获得了化合物d。为了获得更准确的验证二甲亚砜是否参与螺茚酮结构中环己烯环的生成，设计了反应(6)，采用同位素标记的氘代二甲亚砜替换常规的二甲基亚砜在标准条件下反应，成功地在螺茚酮结构的环己烯环中检测到氘的存在，并且在两个碳原子上检测到氘的存在，说明由二甲基亚砜提供了两个甲基。标准反应条件：在n2下，将1-茚酮(0.5mmol)，α-甲基苯乙烯(0.75mmol)和dmso(2ml)，140℃，反应24h。
反应式(1):
反应式(2):
反应式(3)：
反应式(4):
反应式(5)：
反应式(6):
根据上述实验，本发明提出了由1-茚酮与二甲亚砜及α-甲基苯乙烯共同构建螺茚酮结构的合理机理：如下反应方程式所示。首先，采用k2s2o8活化dmso，得到使dmso转化成二甲基硫正离子，同时α-甲基苯乙烯释放氢质子，转化成α-甲基苯乙烯负离子，1-茚酮也释放氢质子，变成1-茚酮负离子，α-甲基苯乙烯负离子和1-茚酮负离子均很容易偶联二甲基硫正离子生成硫甲醚类化合物a和d，硫甲醚类化合物a和d在k2s2o8氧化作用下，经过去甲基化反应脱除小分子甲基硫醇化合物，得到化合物b和c，化合物b与化合物c发生迪尔斯阿尔德反应，最终得到目标产物。
相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：
1)本发明的螺茚酮结构由1-茚酮和环己烯构成，且可以包含丰富的取代基，及可修饰基团，为以螺茚酮结构为母体的药物等合成提供有效的中间体。
2)本发明首次由1-茚酮提供α碳、α-甲基苯乙烯类化合物提供丙烯基以及二甲基亚砜提供甲基成功构建螺茚酮结构，为螺茚酮结构的构建提供了一种全新的合成思路。
3)本发明的螺茚酮化合物的合成过程中无需使用催化剂，相对现有的合成方法，避免了使用昂贵及具有污染性质的催化剂和添加剂，有利于降低成本和环保。
4)本发明的螺茚酮化合物合成过程中采用1-茚酮化合物、α-甲基苯乙烯类化合物以及二甲基亚砜作为基本原料，都为现有的常规化工原料，成本低廉，有利于工业化生产。
5)本发明的螺茚酮化合物的合成过程中采用一锅法反应，且反应条件温和，操作简单，满足工业生产要求。
6)本发明的螺茚酮化合物合成过程中原料利用率高，产物收率可以达到80％以上。
7)本发明的螺茚酮化合物合成过程中对底物原料的适应范围较广，可以构建多种取代基团的螺环化合物，且取代基位置选择性强。
附图说明
【图1】为1-(4-fluorophenyl)spiro[cyclohex[6]ene-4,2'-inden]-1'(3'h)-one的核磁碳谱图。
【图2】为1-(4-fluorophenyl)spiro[cyclohex[6]ene-4,2'-inden]-1'(3'h)-one的核磁氢谱图。
【图3】为1-phenylspiro[cyclohex[6]ene-4,2'-inden]-1'(3'h)-one的核磁碳谱图。
【图4】为1-phenylspiro[cyclohex[6]ene-4,2'-inden]-1'(3'h)-one的核磁氢谱图。
具体实施方式
以下实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。
除另有说明外，所有反应均在schlenk试管中进行。
所有反应原料溶剂从商业来源获得，并且不经进一步纯化而使用。
产品分离采用硅胶色谱柱，硅胶(粒度300目-400目)。
1hnmr(400mhz)、13cnmr(100mhz)和19fnmr(376mhz)检测采用brukeradvanceiii光谱仪，以cdcl3为溶剂，以tms为内标，化学位移以百万分率(ppm)计，以四甲基硅烷的0.0ppm为参考位移。使用以下缩写(或其组合)来解释多重性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。偶合常数j的单位为赫兹(hz)。化学位移以ppm表示，参考氘代氯仿在77.0ppm三重态的中心线或参考氘代dmso在39.52ppm七重态的中心线。
gc-ms采用gc-msqp2010设备检测，hrms采用电子电离(ei)方法测量，质量分析仪类型为tof，ei采用esquire3000plus仪器检测。
1.条件优化实验:
由1-茚酮与二甲亚砜及α-甲基苯乙烯共同构建螺茚酮结构为例，对氧化剂及其用量、反应温度、反应溶剂及添加剂等多个影响因素进行了探讨，以寻求最佳的反应条件。
具体反应过程：将1-茚酮、α-甲基苯乙烯、氧化剂、添加剂和dmso，在n2气氛下，反应24h。
反应路线如下：
表1：不同反应条件下目标产物螺茚酮结构的收率
1)添加剂的选择
从表1中看出，添加剂的使用对反应有很大的影响，大量实验表明，如表1中项目1～6和11，在1-茚酮与二甲亚砜及α-甲基苯乙烯构建螺茚酮结构的反应过程中，还没有发现有利于提高反应效率，增加收率的良性添加剂，如dabco、dbu、k2co3、cs2co3、et3n或naoac等碱性物质作为添加剂使用时，明显抑制反应，基本得不到目标产物螺茚酮化合物。
3)氧化剂的选择
本发明尝试了本领域几种常见的氧化剂，如表1中项目9～16，氧化剂如碱金属过硫酸盐、有机过氧化物、无机双氧水等，发现仅在过硫酸盐作为氧化剂时具有较好的反应效果，当使用叔丁基过氧化氢(tbhp)、dtbp或双氧水(h2o2)作为氧化剂时几乎没有得到目标产物，因此，选择过碱金属硫酸盐作为最优的氧化剂。
4)氧化剂用量的选择
在确定过硫酸钾、过硫酸钠等为最佳氧化剂后，探索不同用量的氧化剂对反应的影响。如表1中项目11、17和18。当氧化剂的用量在0.5～0.75当量之间时，随着氧化剂量的增大，其原料的转化率及产物的产率也随之增大。而当氧化剂的用量大于0.75当量时，其产率下降明显。因此，0.75当量的过硫酸盐为反应的最佳用量。
5)反应温度的选择
反应温度是影响化学反应过程的一个重要因素，为了得到最佳反应温度，研究了在不同温度下该反应的产率，如表1中项目7～11。在小于100℃温度，基本上得不到目标产物，温度达到120℃以上时，反应产率明显提高，升高温度到140℃，反应产率达到最高，而高于140℃，反应副反应明显。因此，140℃为该反应的最适温度。
6)反应溶剂的选择
由于dmso在合成二氢吡喃过程中是同时作为反应底物和溶剂，是其他溶剂不可替换的。本发明的溶剂可以采用dmso，同时也可以采用dmso与其它溶剂的混合溶剂。
2.反应底物的选择范围：
在确定了螺茚酮结构最优合成条件后，对反应的底物范围及适用性进行了探究，实验结果如表2和表3所示。表2为不同的1-茚酮化合物与α-甲基苯乙烯及dmso的反应结果。从表2中可以看出，苯环上含不同取代基的1-茚酮化合物均可以与α-甲基苯乙烯及dmso在标准的反应条件下有效地合成对应的螺茚酮结构，且目标产物的产率在70％左右，最高可达80％以上，收率是比较理想的。并且，大量实验表明1-茚酮化合物取代基对反应的影响不大，由于羰基是连接在共轭体系上，由于羰基可以参与共轭可以明显提高羰基α碳的活性，易于失去氢质子，使其能顺利与α-甲基苯乙烯及dmso构建螺茚酮结构，产率在80％左右。如果环戊酮不是与苯环连接，而连接其他基团，如烷基等，环酮与α-甲基苯乙烯及dmso构建螺环的收率明显降低。表3为不同α-甲基苯乙烯类化合物与1-茚酮及dmso的反应结果，实验结果表明，丙烯上2位取代基必须是具有大共轭体系的基团，如苯基或取代苯基，其他的芳杂环、烷基等均无法满足要求，大共轭体系的芳基有利于提高α-甲基的活性。而苯基上的取代基的选择也是由要求的，不能为推电子或拉电子能力较强的取代基团，如硝基、烷氧基等，而推电子或拉电子能力较若的取代基团，如卤素、烷基等均满足要求。取代基的位置最好是对位。
(1)不同的1-茚酮化合物与2-甲基苯乙烯及dmso的反应方程式如下：
称取过二硫酸钾(k2s2o8)(202.5mg，0.75mmol)，1-茚酮化合物(0.5mmol)置于25ml的施伦克反应管中，再向其中加入二甲亚砜(dmso，2ml)，α-甲基苯乙烯(118mg，1mmol)，充入氮气。140℃下，搅拌24小时。反应完成后，冷却至室温，加水(4ml)，乙酸乙酯萃取(3*5ml)，无水na2so4干燥，减压蒸馏掉溶剂后，硅胶柱(200-300目)分离，得到目标产物螺茚酮结构。
表2.不同的1-茚酮化合物与α-甲基苯乙烯及dmso反应结果
(2)不同α-甲基苯乙烯类化合物与1-茚酮及dmso的反应方程式如下：
称取过二硫酸钾(k2s2o8)(202.5mg,0.75mmol)，1-茚酮(0.5mmol)置于25ml的施伦克反应管中，再向其中加入二甲亚砜(dmso，2ml)，α-甲基苯乙烯类化合物(1mmol)，充入氮气。140℃下，搅拌24小时。反应完成后，冷却至室温，加水(4ml)，乙酸乙酯萃取(3*5ml)，无水na2so4干燥，减压蒸馏掉溶剂后，硅胶柱(200-300目)分离，得到目标产物螺环化合物。
表3不同α-甲基苯乙烯类化合物与1-茚酮及dmso的反应结果
部分螺环化合物的分子结构表征：
1-phenylspiro[cyclohex[6]ene-4,2'-inden]-1'(3'h)-one；
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ211.07,152.80,141.52,136.05,135.90,134.95,128.36,127.52,127.02,126.74,125.06,124.36,122.55,48.17,39.10,35.08,29.30,24.86.
5'-fluoro-1-phenylspiro[cyclohex[6]ene-4,2'-inden]-1'(3'h)-one；
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ209.12,168.70,155.66(d,j＝10.0hz),141.40,136.08,132.25,128.38,127.09,126.64(d,j＝10.5hz),125.05,122.32,115.86(d,j＝23.8hz),113.32(d,j＝22.1hz),48.54,39.00,35.04,29.27,24.76
5'-chloro-1-phenylspiro[cyclohex[6]ene-4,2'-inden]-1'(3'h)-one；
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ209.53,154.25,141.43,141.35,136.08,134.34,128.40,128.37,127.11,126.93,125.48,125.05,122.26,48.46,38.82,35.03,29.28,24.75.
6'-bromo-1-phenylspiro[cyclohex[6]ene-4,2'-inden]-1'(3'h)-one；
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ209.53,151.26,141.35,137.77,137.65,136.10,128.39,128.32,127.27,127.11,125.05,122.23,121.67,48.80,38.72,35.02,29.26,24.77.
4'-methyl-1-phenylspiro[cyclohex[6]ene-4,2'-inden]-1'(3'h)-one；
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ211.40,151.78,141.45,136.00,135.90,135.67,135.39,128.38,127.75,127.05,125.03,122.63,121.74,48.03,37.97,35.22,29.34,24.87,17.91.
6'-methyl-1-phenylspiro[cyclohex[6]ene-4,2'-inden]-1'(3'h)-one；
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ211.17,150.14,141.55,137.44,136.23,136.04,136.01,128.36,127.00,126.43,125.05,124.26,122.63,48.50,38.75,35.14,29.33,24.88,21.15.
5'-methoxy-1-phenylspiro[cyclohex[6]ene-4,2'-inden]-1'(3'h)-one；
3h),3.07(d,j＝17.3hz,1h),2.92(d,j＝17.3hz,1h),2.61(dt,j＝17.7,11.7hz,3h),2.06(ddd,j＝25.3,16.2,5.7hz,2h),1.72–1.65(m,1h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ209.15,165.56,155.66,141.58,135.99,129.07,128.34,126.96,126.02,125.03,122.70,115.45,109.86,55.65,48.31,39.17,35.16,29.38,24.87.
6'-methoxy-1-phenylspiro[cyclohex[6]ene-4,2'-inden]-1'(3'h)-one；
1h),2.66(d,j＝17.6hz,2h),2.59(d,j＝6.5hz,1h),2.09–1.99(m,2h),1.69(dd,j＝12.8,3.5hz,1h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ211.07,159.53,145.59,141.53,137.00,136.01,128.37,127.46,127.02,125.05,124.37,122.60,105.43,55.63,49.04,38.44,35.19,29.37,24.91.
9-phenylspiro[5.5]undec-8-en-1-one；
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ215.34,141.55,135.04,128.22,126.75,124.94,122.10,47.01,38.55,36.62,33.23,29.66,27.91,24.05,20.96.
1-(p-tolyl)spiro[cyclohex[6]ene-4,2'-inden]-1'(3'h)-one；
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ211.14,152.84,138.67,136.70,135.93,135.82,134.92,129.04,127.49,126.73,124.91,124.35,121.68,48.22,39.08,35.07,29.30,24.86,21.09.
1-(4-chlorophenyl)spiro[cyclohex[6]ene-4,2'-inden]-1'(3'h)-one；
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ210.83,152.69,139.92,135.83,135.00,132.69,128.44,127.57,126.74,126.33,124.38,123.18,48.01,39.13,35.02,29.23,24.80.
1-(4-fluorophenyl)spiro[cyclohex[6]ene-4,2'-inden]-1'(3'h)-one；
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ210.92,162.04(d,j＝245.9hz),152.72,137.63,135.86,135.14,134.97,127.55,126.72,126.57(d,j＝7.8hz),124.38,122.45,115.10(d,j＝21.3hz),48.05,39.12,35.00,29.26,25.02.