本发明涉及s-三嗪衍生物及其制备方法和应用。(二)
背景技术：
三嗪类化合物是一类重要的氮杂环类化合物，具有多种生物活性，被广泛应用与医药、农药等领域。因此，三嗪类化合物在有机化学及药物化学领域逐渐成为人们研究的重点。(三)技术实现要素：本发明的目的在于提供一种s-三嗪衍生物及其制备方法和应用。本发明采用如下技术方案：一种如式(ii)所示的s-三嗪衍生物化合物：式(ii)中，r1、r2各自独立为氢、c1～c5烷基或c4～c10芳基，所述的芳基为芳杂环或苯基。进一步，优选地，所述的r1或r2各自独立为氢、甲基、噻吩基、呋喃基或苯基。本发明所述的s-三嗪衍生物化合物具体制备方法如下：将式(i)所示的醇类化合物与二甲双胍盐酸盐混合加入有机溶剂中，在金属催化剂的作用下，在碱性物质的存在下，在80～140℃温度下搅拌反应5～30小时，反应结束后，得到反应液，经后处理制得式(ii)所示的s-三嗪衍生物；所述式(i)所示的醇类化合物与二甲双胍盐酸盐、金属催化剂、碱性物质的物质的量比为1：0.5～1.5：0.01～0.04：1.0～3.0；所述的有机溶剂为醚类；所述金属催化剂为钌催化剂；式(i)中r1、r2如上述。进一步，所述的有机溶剂优选为1，4－二氧六环或2-甲基四氢呋喃。进一步，所述的有机溶剂的体积用量通常以式(i)所示的醇类化合物的物质的量计为5～20ml/mmol。进一步，所述金属催化剂优选为三(三苯基膦)二氯化钌或氧化钌。进一步，所述的碱性物质优选为叔丁醇钾或氢氧化钾。本发明所述制备方法中，所述反应液的后处理可采用如下方法：反应结束后，向所述的反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，经柱层析分离，以体积比为100:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸馏，干燥得到目标化合物式(ii)所示的s-三嗪衍生物。本发明所述的化合物优选为：本发明所述的s-三嗪衍生物可用于制备抗肿瘤药物。进一步，所述的肿瘤为人肺癌。与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明开发了一种s-三嗪衍生物及其制备方法，该工艺反应条件温和，原料易得，操作方便，成本低，有着广泛的工业应用前景。本发明所提供的s-三嗪衍生物显示一定的抗人肺癌细胞活性，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。具体实施方式下面将通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。实施例1：化合物(ⅱ-1)的制备在反应容器中加二甲双胍盐酸盐(82.8mg，0.50mmol)，3-噻吩基丙烯醇(71.7mg，0.50mmol)，三(三苯基膦)二氯化钌(9.0mg，0.01mmol)，叔丁醇钾(115.4mg，1.03mmol)，在1，4－二氧六环(2.5ml)中混合，120℃油浴中搅拌反应22小时；反应结束后，加甲醇和二氯甲烷溶解，过滤，浓缩滤液，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)，收集rf值0.3～0.35的洗脱液，减压蒸馏，干燥得到目标化合物(ⅱ-1)，60.8mg，收率为49％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.11(dd,j＝5.1,1.1hz,1h),6.91(dd,j＝5.1,3.4hz,1h),6.85(dd,j＝3.4hz,1.1hz1h),5.16(br,2h),3.34-3.26(m,2h),3.19(s,3h),3.11(s,3h),2.92-2.84(m,2h)。实施例2：60.8mg，收率为49％。将二甲双胍盐酸盐的量改为(41.4mg，0.25mmol)，温度降低至80℃，1，4－二氧六环改为2-甲基四氢呋喃(10ml)，时间延长至30h，其他操作同实施例1，50mg，收率为40％。实施例3：将二甲双胍的量改为(124.2mg，0.75mmol)，将叔丁醇钾改为氢氧化钾(28.8mg,0.5mmol)，叔丁醇钾的量改为(56.8mg，0.50mmol)，温度升高至140℃，反应时间改为5小时，其他操作同实施例1，44.7mg，收率为36％。实施例4：将三(三苯基膦)二氯化钌改为氧化钌(5.2mg，0.04mmol)，将叔丁醇钾的量改为(168.9mg，1.50mmol)，其他操作同实施例1，74.4mg，收率为60％。实施例5：化合物(ⅱ-2)的制备操作同实施例1，只是将3-噻吩基丙烯醇换成α-甲基肉桂醇(77.1mg，0.50mmol)，制得目标化合物(ⅱ-2)，33.4mg，收率为26％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.27-7.25(m,2h),7.23-7.20(m,2h),7.20-7.15(m,1h),4.97(br,2h),3.25-3.13(m,4h),3.11(s,3h),2.93-2.82(m,1h),2.78-2.67(m,1h),1.29(d,j＝6.9hz,3h)；实施例6：化合物(ⅱ-3)的制备操作同实施例1，只是将3-噻吩基丙烯醇换成3-呋喃基丙烯醇(53.5mg，0.50mmol)，制得目标化合物(ⅱ-3)，51.3mg，收率为44％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.31(dd,j＝1.8,0.7hz,1h),6.28(dd,j＝3.1,1.8hz,1h),6.03(dd,j＝3.1,0.7hz,1h),5.08(br,2h),3.17(s,3h),3.11(s,3h),3.10-3.07(m,2h),2.87-2.84(m,2h)。实施例7：抗肺癌细胞nci-h460生物活性测试体外抗肺癌细胞nci-h460活性测试方法：mtt法实验步骤：1)样品的准备：对于可溶样品，每1mg用20μldmso溶解，取2ul用1000μl培养液稀释，使浓度为100μg/ml，再用培养液连续稀释至使用浓度。2)细胞的培养2.1)培养基的配制:每1000ml培养基中含80万单位青霉素，1.0g链霉素，10％灭活胎牛血清。2.2)细胞的培养：将肿瘤细胞接种于培养基中，置37℃，5％co2培养箱中培养，3～5d传代。3)测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用将细胞用edta-胰酶消化液消化，并用培养基稀释成1×105/ml，加到96孔细胞培养板中，每孔100ul，置37℃，5％co2培养箱中培养。接种24h后，加入用培养基稀释的样品，每孔100μl，每个浓度加3孔，置37℃，5％co2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入5mg/ml的mtt，每孔10μl，置37℃孵育4h，加入dmso，每孔150μl，用振荡器振荡，使甲臢完全溶解，用酶标仪在570nm波长下比色。以同样条件用不含样品，含同样浓度dmso的培养基培养的细胞作为对照，计算样品对肿瘤细胞生长的抑制率，结果如表1所示。以肺癌细胞nci-h460为模型，测定了实施例中制备的s-三嗪衍生物样品体外对肺癌细胞生长的抑制作用(结果详见表1)。表1各化合物对肺癌细胞nci-h460的抑制率化合物抑制率％(ii-1)64(ii-2)45(ii-3)58当前第1页12