本发明属于医药技术领域，涉及取代的5-氧代吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用，具体涉及5-氧代吡咯烷类衍生物及其在制备神经保护剂中的应用。
背景技术：
脑血管疾病(cerebrovasculardisease)是发生在脑部血管，因颅内血液循环障碍而造成脑组织损害的一组疾病，临床上以急性脑血管疾病发病居多，俗称中风(stroke)或脑卒中。脑卒中是中老年人的常见病，医学界把它同冠心病、癌症并列为威胁人类健康的三大疾病(周世玲,海南医学,2009,20(4):122-127.)。脑卒中分为缺血性和出血性两类，缺血性脑卒中(ischemicstroke)又称脑缺血，是最常见的脑卒中类型，占所有脑卒中的80％(王瑞雪等,世界临床药物,2013,34(12):760-764.)。我国每年因为缺血性脑卒中直接或间接的经济损失高达200亿元，给社会和家庭造成极大的经济和精神负担。然而，由缺血所致的神经元损伤以及脑组织损伤，目前在临床上仍缺少安全有效的治疗药物。因此，对缺血性脑卒中发病机制的深入研究，从根源上寻找预防和治疗缺血性脑血管疾病的合理用药靶点，并从中开发出相应的治疗药物，依然任重而道远(yahiaza,etal.worldneurosurgery,2010,73(6):654-667.)。
缺血性脑卒中的治疗策略主要有两种：一种是早期再灌注以限制脑缺血程度(血管再通)，目的是防止位于缺血部位中心的梗死区域的扩大；另一种是抑制可导致二次损伤的病理级联反应(神经保护)，保护梗死区域周边的半暗带区域。血管再通被认为是治疗急性脑缺血的标准策略，但在某些情况下，血管再通会促进细胞的损伤与凋亡，即再灌注损伤，对大脑产生有害作用。因此，神经保护的治疗策略越来越受到学者们的关注(曹长春.北方药学,2014,11(4):60.程文伟等,山东医药,2014,54(29):95-97.傅瑜等,中国新药杂志,2011,20(11),973-977.)。
神经保护剂能够干预脑缺血级联反应的各个环节，阻断缺血后脑组织损伤涉及的一系列病理过程，保护仍有活力的神经元，延长脑细胞缺血耐受时间和治疗时间窗，逆转半暗带，减小梗死面积。因此，寻找和发现结构新颖的具有神经保护活性的先导化合物，是当前研究和治疗缺血性脑卒中的一个热点(chenxp,etal.currentpsychopharmacology,2012,1(1):103-110.gursoyo,etal.journalofneurochemistry,2012,123(2):2-11.minjy,etal.clinicalinvestigation,2013,3(12):1167-1177.turnerrc,etal.journalofneurosurgery,2013,118(5):1072-1085.)。
由于缺血级联反应的每个环节都是神经保护治疗的靶点，因此神经保护剂的种类繁多，主要分为：兴奋性氨基酸受体拮抗剂、钙通道阻断剂、γ-氨基丁酸受体激动剂、自由基清除剂、抗细胞间黏附因子、神经营养药物等。与脑缺血损伤有关的兴奋性氨基酸(eaa)主要为谷氨酸，在脑缺血病理情况下谷氨酸爆发性释放，过度刺激eaa受体，引起兴奋毒性。eaa受体拮抗剂可分为n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂和非nmda受体拮抗剂。在缺血性脑损伤中，nmda受体介导的兴奋性毒性起关键性作用，是神经元凋亡的启动者和执行者，因此发展nmda受体拮抗剂已经成为了神经性疾病治疗药物的重要研究领域。
综上所述，本发明在大量的文献调研的基础上，设计并合成了一些列新型的5-氧代吡咯烷类衍生物，并进行了初步活性筛选，大部分化合物可以有效的拮抗nmda诱导的细胞损伤，且都有剂量依赖性。
技术实现要素：
本发明的目的在于衍生设计和合成一类新型取代5-氧代吡咯烷类衍生物，该类衍生物可以作为神经保护剂，用于制备抗脑缺血方面的药物。
本发明的另一目的在于提供一种制备取代5-氧代吡咯烷类衍生物的方法。
为了完成本发明之目的，可采用如下技术方案：
本发明提供了通式i所示的取代的5-氧代吡咯烷类化合物或药学上可接受的盐，及其光学异构体：
x为o或nh；
y为o或nh；
n＝0～4，优选为n＝1；
r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10为下列基团中的任意一个基团：(1)h原子，(2)羟基，(3)卤原子，(4)氰基，(5)硝基，(6)卤代c1-c6烷基，(7)c1-6烷基、c3-8环烷基、c2-6链烯基、c2-6链炔基、c1-6烷磺酰氨基、c1-18烷氧羰基、c1-18烷氧磺酰基、c1-6烷氧基、c2-6链烯氧基、c2-6链炔氧基、c1-6烷硫基、c2-6链烯硫基、c2-6链炔硫基、c1-6烷基磺酰基、c2-6链烯基磺酰基、c2-6链炔基磺酰基、c1-6烷基亚磺酰基、c2-6链烯基亚磺酰基、c2-6链炔基亚磺酰基、c3-8环烯基，上述各基团任意被选自h原子、卤原子、羟基、氰基、硝基和氨基中的一种或多种取代基所取代，(8)被各种取代的羰基，其任意被选自h原子、羟基、c1-6烷基、氨基、c1-6烷氨基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基和c3-8环烷基中的一种或多种取代基所取代，(9)被各种取代的氨基，其任意被选自h原子、c1-6烷基、c2-6链烯基、c2-6链炔基、c1-6烷基磺酰基、c2-6链烯基磺酰基、c2-6链炔基磺酰基、c1-6烷基羰基、c2-6链烯基羰基和c2-6链炔基羰基中的一种或多种取代基所取代。
其中吡咯环中含有一个手性中心。
本发明优选通式i所示的取代的5-氧代吡咯烷类化合物或药学上可接受的盐，及其光学异构体：
x为o；
y为o；
n＝0～4；
r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10为下列基团中的任意一个基团：(1)h原子，(2)羟基，(3)卤原子，(4)氰基，(5)硝基，(6)卤代c1-c6烷基，(7)c1-6烷基、c3-8环烷基、c2-6链烯基、c2-6链炔基、c1-6烷磺酰氨基、c1-18烷氧羰基、c1-18烷氧磺酰基、c1-6烷氧基、c2-6链烯氧基、c2-6链炔氧基、c1-6烷硫基、c2-6链烯硫基、c2-6链炔硫基、c1-6烷基磺酰基、c2-6链烯基磺酰基、c2-6链炔基磺酰基、c1-6烷基亚磺酰基、c2-6链烯基亚磺酰基、c2-6链炔基亚磺酰基、c3-8环烯基，上述各基团任意被选自h原子、卤原子、羟基、氰基、硝基和氨基中的一种或多种取代基所取代，(8)被各种取代的羰基，其任意被选自h原子、羟基、c1-6烷基、氨基、c1-6烷氨基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基和c3-8环烷基中的一种或多种取代基所取代，(9)被各种取代的氨基，其任意被选自h原子、c1-6烷基、c2-6链烯基、c2-6链炔基、c1-6烷基磺酰基、c2-6链烯基磺酰基、c2-6链炔基磺酰基、c1-6烷基羰基、c2-6链烯基羰基和c2-6链炔基羰基中的一种或多种取代基所取代。
其中吡咯环中含有一个手性中心。
本发明优选通式i所示的取代的5-氧代吡咯烷类化合物或药学上可接受的盐，及其光学异构体：
x为nh；
y为nh；
n＝0～4；
r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10为下列基团中的任意一个基团：(1)h原子，(2)羟基，(3)卤原子，(4)氰基，(5)硝基，(6)卤代c1-c6烷基，(7)c1-6烷基、c3-8环烷基、c2-6链烯基、c2-6链炔基、c1-6烷磺酰氨基、c1-18烷氧羰基、c1-18烷氧磺酰基、c1-6烷氧基、c2-6链烯氧基、c2-6链炔氧基、c1-6烷硫基、c2-6链烯硫基、c2-6链炔硫基、c1-6烷基磺酰基、c2-6链烯基磺酰基、c2-6链炔基磺酰基、c1-6烷基亚磺酰基、c2-6链烯基亚磺酰基、c2-6链炔基亚磺酰基、c3-8环烯基，上述各基团任意被选自h原子、卤原子、羟基、氰基、硝基和氨基中的一种或多种取代基所取代，(8)被各种取代的羰基，其任意被选自h原子、羟基、c1-6烷基、氨基、c1-6烷氨基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基和c3-8环烷基中的一种或多种取代基所取代，(9)被各种取代的氨基，其任意被选自h原子、c1-6烷基、c2-6链烯基、c2-6链炔基、c1-6烷基磺酰基、c2-6链烯基磺酰基、c2-6链炔基磺酰基、c1-6烷基羰基、c2-6链烯基羰基和c2-6链炔基羰基中的一种或多种取代基所取代。
其中吡咯环中含有一个手性中心。
本发明优选通式i所示的取代的5-氧代吡咯烷类化合物或药学上可接受的盐，及其光学异构体：
x为o；
y为o；
n＝0～4；
r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10为下列基团中的任意一个基团：(1)h原子，(2)羟基，(3)卤原子，(4)氰基，(5)硝基，(6)三卤甲基，(7)c1-4烷基、c3-8环烷基、c1-4烷磺酰氨基、c1-4烷氧基、c1-6烷基亚磺酰基、c3-8环烯基，上述各基团任意被选自h原子、卤原子、羟基、氰基、硝基和氨基中的一种或多种取代基所取代，(8)被各种取代的羰基，其任意被选自h原子、羟基、c1-6烷基、氨基、c1-6烷氨基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基和c3-8环烷基中的一种或多种取代基所取代，(9)被各种取代的氨基，其任意被选自h原子、c1-6烷基、c2-6链烯基、c2-6链炔基、c1-6烷基磺酰基、c2-6链烯基磺酰基、c2-6链炔基磺酰基、c1-6烷基羰基、c2-6链烯基羰基和c2-6链炔基羰基中的一种或多种取代基所取代。
其中吡咯环中含有一个手性中心。
本发明优选通式i所示的取代的5-氧代吡咯烷类化合物或药学上可接受的盐，及其光学异构体：
x为nh；
y为nh；
n＝0～4；
r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10为下列基团中的任意一个基团：(1)h原子，(2)羟基，(3)卤原子，(4)氰基，(5)硝基，(6)三卤甲基，(7)c1-4烷基、c3-8环烷基、c1-4烷磺酰氨基、c1-4烷氧基、c1-6烷基亚磺酰基、c3-8环烯基，上述各基团任意被选自h原子、卤原子、羟基、氰基、硝基和氨基中的一种或多种取代基所取代，(8)被各种取代的羰基，其任意被选自h原子、羟基、c1-6烷基、氨基、c1-6烷氨基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基和c3-8环烷基中的一种或多种取代基所取代，(9)被各种取代的氨基，其任意被选自h原子、c1-6烷基、c2-6链烯基、c2-6链炔基、c1-6烷基磺酰基、c2-6链烯基磺酰基、c2-6链炔基磺酰基、c1-6烷基羰基、c2-6链烯基羰基和c2-6链炔基羰基中的一种或多种取代基所取代。
其中吡咯环中含有一个手性中心。
本发明优选通式i所示的取代的5-氧代吡咯烷类化合物或药学上可接受的盐，及其光学异构体：
其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10可以为下列基团中的任意一个基团：h原子、硝基、羟基、氟原子、甲氧基、甲基、氨基、磺酰氨基。
x为o，y为o；
或者：
x为nh，y为nh；
n＝0～4。
本发明优选如下的取代的5-氧代吡咯烷类化合物或药学上可接受的盐：
本发明还提供了所述的通式i所示的取代的5-氧代吡咯烷类化合物或药学上可接受的盐的制备方法：包括如下步骤：
利用取代的邻硝基苯甲醛和(r)或(s)型的谷氨酸在硼氢化钠的存在下进行还原胺化反应得到中间体a-1，中间体a-1在乙醇中回流，经环合反应得到中间体a-2，中间体a-2在酸催化下和醇反应，得到通式ⅰ中的酯类化合物。如果将中间体a-2和乙醇进行反应，制备乙酯类中间体a-3，a-3和氨水反应制备酰胺类中间体a-4，中间体a-4经过脱水反应，得到腈类中间体a-5，中间体a-5经过pinner反应得到通式ⅰ的脒类化合物。
具体实施方式：
联系如下实施例，将更好地理解本发明的化合物和它们的制备，这些实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
实施例1，(s)-1-苄基-2-苄酯基-5-氧代吡咯烷(a1)
步骤a：(s)-(+)-2-苄胺基-戊二酸(a-1)的制备
室温下将l-谷氨酸(66.2g,450mmol)加入氢氧化钠(3m,300ml)水溶液中，搅拌下滴加苯甲醛(31.8g,300mmol)的乙醇溶液(400ml)，滴毕，室温下反应1h，冰盐浴冷却至0℃，将硼氢化钠(16.7g,450mmol)分批加入到反应液中，此过程控制温度不超过5℃，加毕，室温下反应3h。抽滤，浓缩滤液，以乙醚提取(100ml×3)，水层以浓盐酸调ph至3，抽滤得到白色粉末状固体46.2g，收率65％。
步骤b：(s)-(+)-1-(苄基)-5-氧代吡咯-2-羧酸(a-2)的制备
将(s)-(+)-2-(2-硝基-苄胺基)-戊二酸(a-1)(46.2g,195mmol)加入到乙醇(400ml)中，加热回流3小时。将反应后的悬浊液抽滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得乳白色粉末状固体30.7g，收率72％。
(s)-1-苄基-2-苄酯基-5-氧代吡咯烷(a1)的制备。
将(s)-(+)-1-(苄基)-5-氧代吡咯-2-羧酸(a-2,10g,45.7mmol)和苯甲醇(9.9g,91.4mmol)，溶解于乙腈中，通入一定量盐酸气，室温搅拌5小时，蒸干溶剂，用碳酸钾调节ph值为7左右。之后进行柱层析分离。
得到白色固体7克，收率50％。esi-ms：251.1[m+1]+；1hnmr(cd3od，300mhz)δ:2.18～2.20(m,1h,2-ha),2.47～2.53(m,1h,2-hb),2.82～2.93(m,2h,3-h),4.14～4.18(1h,dd,j1＝9.1hz,j2＝4.5hz,1-h),4.63(1h,d,j＝15.1hz,9-ha),4.88(1h,d,j＝15.0hz，9-hb),6.87(1h,d,j＝8.5hz,5-h),7.29～7.30(1h,d,j＝2.0hz，8-h),7.35～7.38(1h,dd,j1＝8.4hz,j2＝2.2hz,6-h)
实施例2，(s)-1-苄基-2-(4-甲氧基-苄酯基)-5-氧代吡咯烷(a2)的制备
制备方法同上，收率43.1％。esi-ms：340.1[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.32～7.26(5h,m),7.15～7.13(2h,m),6.95～6.93(2h,m),5.04～4.99(4h,q,j＝11.88hz),4.79～4.77(1h,d,j＝15.06hz),4.03～4.01(1h,m),3.95～3.92(1h,d,j＝15.06hz),3.76(3h,s),2.38～2.24(3h,m),1.97～1.91(1h,m).
实施例3，(s)-1-苄基-2-(4-甲基-苄酯基)-5-氧代吡咯烷(a3)的制备
制备方法同上，收率45.3％。esi-ms：324.1[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.32～7.26(5h),7.15～7.13(2h,m),6.95～6.93(2h,m),5.04～4.99(4h,q,j＝11.88hz),4.79～4.77(1h,d,j＝15.06),4.03～4.01(1h,m),3.95～3.92(1h,d,j＝15.06),2.38～2.24(3h,m),2.13(3h,s),1.97～1.91(1h,m).
实施例4，(s)-1-苄基-2-(4-羟基-苄酯基)-5-氧代吡咯烷(a4)的制备
制备方法同上，收率40.1％。esi-ms：326.1[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.88(1h,br),7.32～7.26(5h),7.15～7.12(2h,m),6.95～6.92(2h,m),5.04～4.99(4h,q,j＝11.88hz),4.79～4.77(1h,d,j＝15.06),4.03～4.01(1h,m),3.95～3.92(1h,d,j＝15.06),2.38～2.24(3h,m),1.97～1.91(1h,m).
实施例5，(s)-1-苄基-2-(4-氨基-苄酯基)-5-氧代吡咯烷(a5)的制备
制备方法同上，收率33.0％。esi-ms：325.1[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.32～7.26(5h),7.15～7.13(2h,m),6.95～6.93(2h,m),5.04～4.99(4h,q,j＝11.88hz),4.79～4.77(1h,d,j＝15.06),4.03～4.01(1h,m),3.95～3.92(1h,d,j＝15.06),3.44(2h,br),2.38～2.24(3h,m),1.97～1.91(1h,m).
实施例6，(s)-1-苄基-2-(4-甲磺酰胺基-苄酯基)-5-氧代吡咯烷(a6)的制备
制备方法同上，收率41.1％。esi-ms：403.1[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.32(1h,s),7.32～7.26(5h),7.15～7.13(2h,m),6.95～6.93(2h,m),5.04～4.99(4h,q,j＝11.88hz),4.79～4.77(1h,d,j＝15.06),4.03～4.01(1h,m),3.95～3.92(1h,d,j＝15.06),3.22(3h,s),2.38～2.24(3h,m),1.97～1.91(1h,m).
实施例7，(s)-1-(4-氟-苄基)-2-苄酯基-5-氧代吡咯烷(a7)的制备
制备方法同上，收率43.3％。esi-ms：328.1[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.32～7.26(4h),7.15～7.07(4h),6.95～6.93(2h,m),5.04～4.99(4h,q,j＝11.88hz),4.794.77(1h,d,j＝15.06),4.03～4.01(1h,m),3.95～3.92(1h,d,j＝15.06),2.38～2.24(3h,m),1.97～1.91(1h,m).
实施例8，(s)-1-(4-氟-苄基)-2-(4-甲氧基-苄酯基)-5-氧代吡咯烷(a8)的制备
制备方法同上，收率45.7％。esi-ms：358.1[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.32～7.26(4h),7.15～7.07(4h),6.95～6.93(2h,m),5.04～4.99(4h,q,j＝11.88hz),4.794.77(1h,d,j＝15.06),4.03～4.01(1h,m),3.95～3.92(1h,d,j＝15.06),3.76(3h,s),2.38～2.24(3h,m),1.97～1.91(1h,m).
实施例9，(s)-1-(4-氟-苄基)-2-(4-甲基-苄酯基)-5-氧代吡咯烷(a9)的制备
制备方法同上，收率42.9％。esi-ms：342.1[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.32～7.26(4h),7.15～7.07(4h),6.95～6.93(2h,m),5.04～4.99(4h,q,j＝11.88hz),4.79～4.77(1h,d,j＝15.06),4.03～4.01(1h,m),3.95～3.92(1h,d,j＝15.06),2.38～2.24(3h,m),2.13(3h,s),1.97～1.91(1h,m).
实施例10，(s)-1-(4-氟-苄基)-2-(4-羟基-苄酯基)-5-氧代吡咯烷(a10)的制备
制备方法同上，收率36.1％。esi-ms：344.1[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.88(1h,br),7.32～7.26(4h),7.15～7.07(4h),6.95～6.93(2h,m),5.04～4.99(4h,q,j＝11.88hz),4.79～4.77(1h,d,j＝15.06),4.03～4.01(1h,m),3.95～3.92(1h,d,j＝15.06),2.38～2.24(3h,m),1.97～1.91(1h,m).
实施例11，(s)-1-(4-氟-苄基)-2-(4-氨基-苄酯基)-5-氧代吡咯烷(a11)的制备
制备方法同上，收率30.2％。esi-ms：343.1[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.32～7.26(4h),7.15～7.07(4h),6.95～6.93(2h,m),5.04～4.99(4h,q,j＝11.88hz),4.79～4.77(1h,d,j＝15.06),4.03～4.01(1h,m),3.95～3.92(1h,d,j＝15.06),3.44(2h,br),2.38～2.24(3h,m),1.97～1.91(1h,m).
实施例12，(s)-1-(4-氟-苄基)-2-(4-4-甲磺酰胺基-苄酯基)-5-氧代吡咯烷(a12)的制备
制备方法同上，收率40.1％。esi-ms：421.1[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.32(1h,s),7.32～7.26(4h),7.15～7.07(4h),6.95～6.93(2h,m),5.04～4.99(4h,q,j＝11.88hz),4.79～4.77(1h,d,j＝15.06),4.03～4.01(1h,m),3.95～3.92(1h,d,j＝15.06),3.22(3h,s),2.38～2.24(3h,m),1.97～1.91(1h,m).
实施例13，(s)-1-(4-硝基-苄基)-2-苄酯基-5-氧代吡咯烷(a13)的制备
制备方法同上，收率48.7％。esi-ms：355.1[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.20-8.19(2h,d,j＝8.4hz),7.56～7.55(2h,d,j＝8.4hz),7.33～7.20(5h),5.04～4.99(4h,q,j＝11.88hz),4.79～4.77(1h,d,j＝15.06hz),4.03～4.01(1h,m),3.95～3.92(1h,d,j＝15.06hz),3.76(3h,s),1.97～1.91(1h,m).
实施例14，(s)-1-(4-硝基-苄基)-2-(4-甲氧基-苄酯基)-5-氧代吡咯烷(a14)的制备
制备方法同上，收率45.2％。esi-ms：385.1[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.20-8.19(2h,d,j＝8.4hz),7.56～7.55(2h,d,j＝8.4hz),7.13～7.09(4h),5.04～4.99(4h,q,j＝11.88hz),4.79～4.77(1h,d,j＝15.06hz),4.03～4.01(1h,m),3.95～3.92(1h,d,j＝15.06hz),3.76(3h,s),2.38～2.24(3h,m),1.97～1.91(1h,m).
实施例15，(s)-1-(4-硝基-苄基)-2-(4-甲基-苄酯基)-5-氧代吡咯烷(a15)的制备
制备方法同上，收率41.9％。esi-ms：369.1[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.20-8.19(2h,d,j＝8.4hz),7.56～7.55(2h,d,j＝8.4hz),7.13～7.09(4h),5.04～4.99(4h,q,j＝11.88hz),4.79～4.77(1h,d,j＝15.06),4.03～4.01(1h,m),3.95～3.92(1h,d,j＝15.06),2.38～2.24(3h,m),2.13(3h,s),1.97～1.91(1h,m).
实施例16，(s)-1-(4-硝基-苄基)-2-(4-羟基-苄酯基)-5-氧代吡咯烷(a16)的制备
制备方法同上，收率38.1％。esi-ms：371.1[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.88(1h,br),8.20-8.19(2h,d,j＝8.4hz),7.56～7.55(2h,d,j＝8.4hz),7.13～7.09(4h),5.04～4.99(4h,q,j＝11.88hz),4.79～4.77(1h,d,j＝15.06),4.03～4.01(1h,m),3.95～3.92(1h,d,j＝15.06),2.38～2.24(3h,m),1.97～1.91(1h,m).
实施例17，(s)-1-(4-硝基-苄基)-2-(4-氨基-苄酯基)-5-氧代吡咯烷(a17)的制备
制备方法同上，收率34.3％。esi-ms：370.1[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.20-8.19(2h,d,j＝8.4hz),7.56～7.55(2h,d,j＝8.4hz),7.13～7.09(4h),5.04～4.99(4h,q,j＝11.88hz),4.79～4.77(1h,d,j＝15.06),4.03～4.01(1h,m),3.95～3.92(1h,d,j＝15.06),3.44(2h,br),2.38～2.24(3h,m),1.97～1.91(1h,m).
实施例18，(s)-1-(4-硝基-苄基)-2-(4-4-甲磺酰胺基-苄酯基)-5-氧代吡咯烷(a18)的制备
制备方法同上，收率45.1％。esi-ms：448.1[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.32(1h,s),8.20-8.19(2h,d,j＝8.4hz),7.56～7.55(2h,d,j＝8.4hz),7.13～7.09(4h),5.04～4.99(4h,q,j＝11.88hz),4.79～4.77(1h,d,j＝15.06),4.03～4.01(1h,m),3.95～3.92(1h,d,j＝15.06),3.22(3h,s),2.38～2.24(3h,m),1.97～1.91(1h,m).
实施例19，(s)-1-(4-甲基-苄基)-2-苄酯基-5-氧代吡咯烷(a19)的制备
制备方法同上，收率43.8％。esi-ms：324.1[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.35～7.31(5h),7.12～7.11(2h,d,j＝8.4hz),7.10～7.09(2h,d,j＝8.4hz),5.04～4.99(4h,q,j＝11.88hz),4.79～4.77(1h,d,j＝15.06hz),4.03～4.01(1h,m),3.95～3.92(1h,d,j＝15.06hz),3.76(3h,s),2.19(3h,s),1.97～1.91(1h,m).
实施例20，(s)-1-(4-甲基-苄基)-2-(4-甲氧基-苄酯基)-5-氧代吡咯烷(a20)的制备
制备方法同上，收率45.9％。esi-ms：354.2[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.35～7.31(4h),7.12～7.11(2h,d,j＝8.4hz),7.10～7.09(2h,d,j＝8.4hz),5.04～4.99(4h,q,j＝11.88hz),4.79～4.77(1h,d,j＝15.06hz),4.03～4.01(1h,m),3.95～3.92(1h,d,j＝15.06hz),3.76(3h,s),2.38～2.24(3h,m),1.97～1.91(1h,m).
实施例21，(s)-1-(4-甲基-苄基)-2-(4-甲基-苄酯基)-5-氧代吡咯烷(a21)的制备
制备方法同上，收率42.4％。esi-ms：338.2[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.35～7.31(4h),7.12～7.11(2h,d,j＝8.4hz),7.10～7.09(2h,d,j＝8.4hz),5.04～4.99(4h,q,j＝11.88hz),4.79～4.77(1h,d,j＝15.06),4.03～4.01(1h,m),3.95～3.92(1h,d,j＝15.06),2.38～2.24(3h,m),2.13(3h,s),2.19(3h,s),1.97～1.91(1h,m).
实施例22，(s)-1-(4-甲基-苄基)-2-(4-羟基-苄酯基)-5-氧代吡咯烷(a22)的制备
制备方法同上，收率36.1％。esi-ms：340.1[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.88(1h,br),7.35～7.31(4h),7.12～7.11(2h,d,j＝8.4hz),7.10～7.09(2h,d,j＝8.4hz),7.13～7.09(4h),5.04～4.99(4h,q,j＝11.88hz),4.79～4.77(1h,d,j＝15.06),4.03～4.01(1h,m),3.95～3.92(1h,d,j＝15.06),2.38～2.24(3h,m),2.19(3h,s),1.97～1.91(1h,m).
实施例23，(s)-1-(4-甲基-苄基)-2-(4-氨基-苄酯基)-5-氧代吡咯烷(a23)的制备
制备方法同上，收率31.2％。esi-ms：339.2[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.35～7.31(4h),7.12～7.11(2h,d,j＝8.4hz),7.10～7.09(2h,d,j＝8.4hz),5.04～4.99(4h,q,j＝11.88hz),4.79～4.77(1h,d,j＝15.06),4.03～4.01(1h,m),3.95～3.92(1h,d,j＝15.06),3.44(2h,br),2.38～2.24(3h,m),2.19(3h,s),1.97～1.91(1h,m).
实施例24，(s)-1-(4-甲基-苄基)-2-(4-4-甲磺酰胺基-苄酯基)-5-氧代吡咯烷(a24)的制备
制备方法同上，收率40.3％。esi-ms：417.1[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.32(1h,s),7.35～7.31(4h),7.12～7.11(2h,d,j＝8.4hz),7.10～7.09(2h,d,j＝8.4hz),5.04～4.99(4h,q,j＝11.88hz),4.79～4.77(1h,d,j＝15.06),4.03～4.01(1h,m),3.95～3.92(1h,d,j＝15.06),3.22(3h,s),2.38～2.24(3h,m),2.19(3h,s),1.97～1.91(1h,m).
实施例25，(s)-1-(4-甲氧基-苄基)-2-苄酯基-5-氧代吡咯烷(a25)的制备
制备方法同上，收率43.3％。esi-ms：340.1[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.35～7.31(5h),7.12～7.11(2h,d,j＝8.4hz),7.10～7.09(2h,d,j＝8.4hz),5.04～4.99(4h,q,j＝11.88hz),4.79～4.77(1h,d,j＝15.06hz),4.03～4.01(1h,m),3.95～3.92(1h,d,j＝15.06hz),3.81(3h,s),3.76(3h,s),1.97～1.91(1h,m).
实施例26，(s)-1-(4-甲氧基-苄基)-2-(4-甲氧基-苄酯基)-5-氧代吡咯烷(a26)的制备
制备方法同上，收率43.7％。esi-ms：370.2[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.35～7.31(4h),7.12～7.11(2h,d,j＝8.4hz),7.10～7.09(2h,d,j＝8.4hz),5.04～4.99(4h,q,j＝11.88hz),4.79～4.77(1h,d,j＝15.06hz),4.03～4.01(1h,m),3.95～3.92(1h,d,j＝15.06hz),3.76(3h,s),2.38～2.24(3h,m),1.97～1.91(1h,m).
实施例27，(s)-1-(4-甲氧基-苄基)-2-(4-甲基-苄酯基)-5-氧代吡咯烷(a27)的制备
制备方法同上，收率44.9％。esi-ms：354.2[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.35～7.31(4h),7.12～7.11(2h,d,j＝8.4hz),7.10～7.09(2h,d,j＝8.4hz),5.04～4.99(4h,q,j＝11.88hz),4.79～4.77(1h,d,j＝15.06),4.03～4.01(1h,m),3.95～3.92(1h,d,j＝15.06),3.81(3h,s),2.38～2.24(3h,m),2.19(3h,s),1.97～1.91(1h,m).
实施例28，(s)-1-(4-甲氧基-苄基)-2-(4-羟基-苄酯基)-5-氧代吡咯烷(a28)的制备
制备方法同上，收率37.1％。esi-ms：356.1[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.88(1h,br),7.35～7.31(4h),7.12～7.11(2h,d,j＝8.4hz),7.10～7.09(2h,d,j＝8.4hz),7.13～7.09(4h),5.04～4.99(4h,q,j＝11.88hz),4.79～4.77(1h,d,j＝15.06),4.03～4.01(1h,m),3.95～3.92(1h,d,j＝15.06),3.81(3h,s),2.38～2.24(3h,m),1.97～1.91(1h,m).
实施例29，(s)-1-(4-甲氧基-苄基)-2-(4-氨基-苄酯基)-5-氧代吡咯烷(a29)的制备
制备方法同上，收率30.5％。esi-ms：355.2[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.35～7.31(4h),7.12～7.11(2h,d,j＝8.4hz),7.10～7.09(2h,d,j＝8.4hz),5.04～4.99(4h,q,j＝11.88hz),4.79～4.77(1h,d,j＝15.06),4.03～4.01(1h,m),3.95～3.92(1h,d,j＝15.06),3.81(3h,s),3.44(2h,br),2.38～2.24(3h,m),1.97～1.91(1h,m).
实施例30，(s)-1-(4-甲氧基-苄基)-2-(4-4-甲磺酰胺基-苄酯基)-5-氧代吡咯烷(a30)的制备
制备方法同上，收率41.5％。esi-ms：433.1[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.32(1h,s),7.35～7.31(4h),7.12～7.11(2h,d,j＝8.4hz),7.10～7.09(2h,d,j＝8.4hz),5.04～4.99(4h,q,j＝11.88hz),4.79～4.77(1h,d,j＝15.06),4.03～4.01(1h,m),3.95～3.92(1h,d,j＝15.06),3.81(3h,s),3.22(3h,s),2.38～2.24(3h,m),1.97～1.91(1h,m).
(s)-(+)-1-(苄基)-5-氧代吡咯-2-羧酸乙酯(a-3)制备
取(s)-(+)-1-(苄基)-5-氧代吡咯-2-羧酸(a-2)(30.7g，140mmol)
加入到300ml的乙醇中，于0℃下滴加30ml氯化亚砜，滴毕，室温搅拌6h。浓缩滤液，用5％的k2co3水溶液调ph值为7～8，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗三次，加入无水硫酸钠干燥过夜。次日，过滤，浓缩滤液，至冰箱中冷冻析出产品。抽滤，乙酸乙酯洗两次。得白色固体(21g，87mmol)，收率为62.7％
1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(a-4)的制备
将化合物(s)-(+)-1-(苄基)-5-氧代吡咯-2-羧酸乙酯(a-3)(21g，87mmol)，加入到100ml的氨水中，加热至60℃，剧烈搅拌，反应3h。反应结束后，抽滤，滤饼用蒸馏水洗3次，得到白色固体(10g，48mmol)，收率为55.7％。
苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲腈(a-5)的制备
取1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(a-4)(10g，48mmol)，于250ml茄形瓶中，加入30mldmf，加入10ml三乙胺。冰浴下滴加8ml三氟乙酸酐，滴毕，室温反应3小时结束后，将反应液倒到200ml水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗一次，经硅胶柱层析分离，得到白色固体(7g，35mmol)收率73.4％。
实施例31(s)-n，1-二苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲脒(a31)的制备。
将1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲腈(a-5)(1g，5mmol)溶于无水乙醇中，冰浴下通入干燥的氯化氢气体30分钟，蒸干溶剂，再加入无水乙醇，滴加三乙胺调节ph至弱碱性，加入苄胺，常温反应5小时，蒸干反应液，进行柱层析得到a31(300mg，0.97mmol)收率19.4％。esi-ms：308.2[m+1]+；1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:10.11(1h,s),9.38～9.30(2h,m),7.45～7.41(2h,m),7.39～7.31(6h,m),7.20～7.18(2h,m),4.86～4.82(1h,d,j＝15.2hz),4.48～4.47(2h,m),4.35～4.33(1h,m),3.87～3.83(1h,d,j＝15.2hz),2.50～2.37(3h,m),1.98～1.91(1h,m)。
实施例32(s)-1-苄基-n-(4-甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲脒(a32)
将1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲腈(a-5)(1g，5mmol)溶于无水乙醇中，蒸干溶剂，再加入无水乙醇，滴加三乙胺调节ph至弱碱性，加入对甲氧基苄胺，常温反应5小时，蒸干反应液，进行柱层析得到得到固体(320mg，0.95mmol)收率19％。esi-ms：338.2[m+1]+；1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:10.05(1h,s),9.35～9.28(2h,m),7.38～7.25(5h,m),7.18～7.16(2h,m),6.99～6.97(2h,d,j＝8.8hz),4.85～4.81(1h,d,j＝15.2hz),4.39(2h,s),4.33～4.30(1h,m),3.85～3.81(1h,d,j＝15.2hz),3,77(3h,s),2.48～2.35(3h,m),1.94～1.87(1h,m)。
实施例33(s)-1-苄基-n-(4-甲基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲脒(a33)
制备方法同上,将1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲腈(a-5)(1g，5mmol)溶于无水乙醇中，冰浴下通入干燥的氯化氢气体30分钟，蒸干溶剂，再加入无水乙醇，滴加三乙胺调节ph至弱碱性，加入对甲基苄胺，常温反应5小时，蒸干反应液，进行柱层析得到固体(370mg，1.15mmol)收率23％。。
esi-ms：322.2[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:1.91-1.96(m,1h),δ:2.19(s,3h),δ:2.41-2.47(m,3h),δ:3.83-3.87(d,1h,j＝16hz),δ:4.31-4.35(m,1h),δ:4.46-4.48(m,2h),δ:4.82-4.86(d,1h,j＝16hz),δ:7.18-7.20(m,2h),δ:7.30-7.40(m,5h),δ:7.42-7.47(m,2h).
实施例34(s)-1-苄基-n-(4-羟基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲脒(a34)
制备方法同上将1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲腈(a-5)(1g，5mmol)溶于无水乙醇中，冰浴下通入干燥的氯化氢气体30分钟，蒸干溶剂，再加入无水乙醇，滴加三乙胺调节ph至弱碱性，加入对羟基苄胺，常温反应5小时，蒸干反应液，进行柱层析得到固体(270mg，0.84mmol)收率16.7％。esi-ms：324.2[m+1]+；1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:9.61～9.39(4h,br),7.37～7.30(3h,m),7.18～7.14(4h,m),6.81～6.79(2h,d,j＝8.4hz),4.84～4.81(1h,d,j＝15.2hz),4.31～4.26(3h,m),3.83～3.79(1h,d,j＝15.2hz),2.47～2.34(3h,m),1.95～1.87(1h,m).
实施例35(s)-n-(4-氨基苄基)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲脒(a35)
制备方法同上将1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲腈(a-5)(1g，5mmol)溶于无水乙醇中，冰浴下通入干燥的氯化氢气体30分钟，蒸干溶剂，再加入无水乙醇，滴加三乙胺调节ph至弱碱性，加入4-氨基苄胺，常温反应5小时，蒸干反应液，进行柱层析得到固体(400mg，1.24mmol)收率24.8％。esi-ms：323.2[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:1.91-1.95(m,1h),δ:2.40-2.47(m,3h),δ:3.83-3.87(d,1h,j＝16hz),δ:4.31-4.35(m,1h),δ:4.47-4.48(m,2h),δ:4.83-4.87(d,1h,j＝16hz),δ:4.95(s,2h),δ:7.18-7.20(m,2h),δ:7.31-7.40(m,5h),δ:7.41-7.47(m,2h).
实施例36(s)-1-苄基-n-(4-(甲基磺酰氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲脒(a36)
制备方法同上将1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲腈(a-5)(1g，5mmol)溶于无水乙醇中，冰浴下通入干燥的氯化氢气体30分钟，蒸干溶剂，再加入无水乙醇，滴加三乙胺调节ph至弱碱性，加入n-(4-(氨基甲基)苯基)甲磺酰胺，常温反应5小时，蒸干反应液，进行柱层析得到固体(480mg，1.2mmol)收率24％。
esi-ms：401.2[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:1.91-1.96(m,1h),δ:2.41-2.47(m,3h),δ:3.18-3.23(m,3h),δ:3.83-3.87(d,1h,j＝16hz),δ:4.30-4.33(m,1h),δ:4.45-4.48(m,2h),δ:4.82-4.86(d,1h,j＝16hz),δ:7.19-7.20(m,2h),δ:7.29-7.40(m,5h),δ:7.41-7.47(m,2h).
实施例37(s)-n-苄基-1-(4-氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲脒(a37)
制备方法同上得到固体(450mg，1.38mmol)收率27.7％。
esi-ms：326.2[m+1]+；1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:10.00(1h,s),9.63(1h,s),9.28(2h,s),7.24～7.14(6h,m),6.81～6.79(2h,d,j＝8.8hz),4.77～4.73(1,d,j＝11.2hz),4.32～4.29(3h,m),3.87～3.84(1h,d,j＝11.2hz),2.46～2.32(3h,m),1.93～1.88(1h,m)
实施例38(s)-1-(4-氟苄基)-n-(4-甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲脒
制备方法同上得到固体(420mg，1.18mmol)收率23.7％。esi-ms：356.2[m+1]+；1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:10.17(1h,s),9.42～9.37(2h,m),7.32～7.30(2h,d,j＝8.4hz),7.23～7.14(4h,m),6.98～6.96(2h,d,j＝8.8hz),4.76～4.72(1h,d,j＝14.8hz),4.42～437(3h,m),3.88～3.84(1h,d,j＝15.2hz),3.76(3h,s),2.47～2.33(3h,m),1.95～1.86(1h,m)
实施例39(s)-1-(4-氟苄基)-n-(4-甲基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲脒
制备方法同上得到固体(420mg，1.24mmol)收率24.8％。
esi-ms：340.2[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:1.91-1.93(m,1h),2.19(s,3h),2.39-2.45(m,3h),3.87-3.90(d,1h,j＝12hz),4.34-4.37(m,1h),4.47-4.49(m,2h),4.72-4.78(m,1h),7.12-7.19(m,2h),7.21-7.25(m,2h),7.34-7.36(m,2h),7.41-7.44(m,1h),9.34-9.40(d,2h,j＝24hz),10.17(s,1h).
实施例40(s)-1-(4-氟苄基)-n-(4-羟基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲脒
制备方法同上得到固体(470mg，1.38mmol)收率27.6％。esi-ms：342.2[m+1]+；1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:10.00(1h,s),9.63(1h,s),9.28(2h,s),7.24～7.14(6h,m),6.81～6.79(2h,d,j＝8.8hz),4.77～4.73(1,d,j＝11.2hz),4.32～4.29(3h,m),3.87～3.84(1h,d,j＝11.2hz),2.46～2.32(3h,m),1.93～1.88(1h,m)
实施例41(s)-n-(4-氨基苄基)-1-(4-氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲脒
制备方法同上得到固体(410mg，1.21mmol)收率24％。
esi-ms：341.2[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:1.91-1.93(m,1h),2.39-2.45(m,3h),3.87-3.90(d,1h,j＝12hz),4.34-4.37(m,1h),4.47-4.49(m,2h),4.74-4.78(m,1h),4.92(s,2h),7.14-7.19(m,2h),7.21-7.26(m,2h),7.34-7.36(m,2h),7.41-7.44(m,1h),9.34-9.40(d,2h,j＝24hz),10.17(s,1h).
实施例42(s)-1-(4-氟苄基)-n-(4-(甲基磺酰氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲脒
制备方法同上得到固体(540mg，1.3mmol)收率25.8％。
esi-ms：419.2[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:1.91-1.93(m,1h),2.39-2.45(m,3h),3.17-3.22(m,3h),3.88-3.91(d,1h,j＝12hz),4.30-4.37(m,1h),4.47-4.49(m,2h),4.74-4.78(m,1h),7.14-7.19(m,2h),7.21-7.25(m,2h),7.34-7.36(m,2h),7.41-7.44(m,1h),9.34-9.40(d,2h,j＝24hz),10.17(s,1h).
实施例43(s)-n-苄基-1-(4-硝基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲脒
制备方法同上得到固体(540mg，1.53mmol)收率30.7％。
esi-ms：353.2[m+1]+；1h-nmr(dmso-d6,600mhz)δ:9.47(2h,br),8.21～8.19(2h,d,j＝9.0hz),7.51～7.49(2h,d,j＝8.4hz),7.42～7.40(2h,m),7.36～7.33(3h,m),4.86～4.84(1h,d,j＝16.2hz),4.45～4.42(3h,m),4.16～4.13(1h,d,j＝15.6hz),2.53～2.43(3h,m),2.03～1.95(1h,m)
实施例44(s)-n-(4-甲氧基苄基)-1-(4-硝基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲脒
制备方法同上得到固体(520mg，1.36mmol)收率27.2％。esi-ms：383.2[m+1]+；1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:10.63(2h,s),10.28(1h,s),8.19～8.17(2h,d,j＝8.4hz),7.49～7.47(2h,d,j＝8.4hz),7.31～7.29(2h,d,j＝8.8hz),6.96～6.94(2h,d,j＝8.8hz),4.83～4.79(1h,d,j＝16.0hz),4.52～4.48(1h,m),4.44～4.40(2h,m),4.15～4.11(1h,d,j＝16.0hz),3.76(3h,s),2.54～2.42(3h,m),1.99～1.92(1h,m)
实施例45(s)-n-(4-甲基苄基)-1-(4-硝基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲脒
制备方法同上得到固体(470mg，1.28mmol)收率25.7％。
esi-ms：367.2[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:1.97-2.01(m,1h),δ:2.18(s,3h),δ:2.47-2.51(m,3h),δ:4.13-4.16(d,1h,j＝12hz),δ:4.42-4.45(t,3h),δ:4.85-4.86(d,1h,j＝8hz),δ:7.33-7.37(t,2h),δ:7.40-7.42(m,2h),δ:7.50-7.51(d,2h,j＝4hz),δ:8.19-8.21(d,2h,j＝8hz).
实施例46(s)-n-(4-羟基苄基)-1-(4-硝基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲脒
制备方法同上得到固体(480mg，1.31mmol)收率26.1％。
esi-ms：369.2[m+1]+；1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:8.20～8.18(2h,d,j＝8.8hz),7.48～7.46(2h,d,j＝8.8hz),7.11～7.09(2h,d,j＝8.4hz),6.75～6.73(2h,d,j＝8.4hz),4.86～4.82(1h,d,j＝15.6hz),4.16(3h,s),4.08～4.06(1h,d,j＝15.6hz),2.46～2.31(3h,m),1.99～1.89(1h,m)
实施例47(s)-n-(4-氨基苄基)-1-(4-硝基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲脒
制备方法同上得到固体(440mg，1.2mmol)收率24％。
esi-ms：368.2[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:1.97-2.01(m,1h),δ:2.44-2.51(m,3h),δ:4.13-4.16(d,1h,j＝12hz),δ:4.42-4.45(t,3h),δ:4.93(s,2h),δ:4.85-4.87(d,1h,j＝8hz),δ:7.33-7.37(m,2h),δ:7.40-7.42(t,2h),δ:7.50-7.51(d,2h,j＝4hz),δ:8.19-8.21(d,2h,j＝8hz).
实施例48(s)-n-(4-(甲基磺酰氨基)苄基)-1-(4-硝基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲脒
制备方法同上得到固体(520mg，1.17mmol)收率23.3％。
esi-ms：446.2[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:1.97-2.01(m,1h),δ:2.44-2.51(m,3h),δ:3.17-3.22(m,3h),δ:4.15-4.18(d,1h,j＝12hz),δ:4.42-4.45(t,3h),δ:4.84-4.86(d,1h,j＝8hz),δ:7.33-7.36(m,2h),δ:7.40-7.42(t,2h),δ:7.50-7.51(d,2h,j＝4hz),δ:8.19-8.21(d,2h,j＝8hz).
实施例49(s)-n-苄基-1-(4-甲基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲脒
制备方法同上得到固体(410mg，1.28mmol)收率25.5％。esi-ms：322.2[m+1]+；1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:10.24(1h,s),9.46(2h,s),7.44～7.36(5h,m),7.16～7.14(2h,d,j＝8.0hz),7.06～7.05(2h,d,j＝7.6hz),4.82～4.78(1h,d,j＝14.8hz),4.53(2h,s),4.38～4.36(1h,m),3.78～3.75(1h,d,j＝15.2hz),2.48～2.37(3h,m),2.29(3h,s),1.98～1.88(1h,m)
实施例50(s)-n-(4-甲氧基苄基)-1-(4-甲基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲脒
制备方法同上得到固体(430mg，1.23mmol)收率24.5％。esi-ms：352.2[m+1]+；7.26～7.24(2h,d,j＝8.8hz),7.15～7.13(2h,d,j＝7.6hz),7.06～7.04(2h,d,j＝8.0hz),6.94～6.92(2h,d,j＝8.8hz),4.83～4.79(1h,d,j＝14.8hz),4.07～4.03(1h,m),3.75～3.70(4h,m),2.46～2.21(6h,m),1.90～1.83(1h,m)
实施例51(s)-n，1-双(4-甲基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲脒
制备方法同上得到固体(430mg，1.28mmol)收率25.7％。
esi-ms：336.2[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:1.88-1.96(m,1h),δ:2.15(s,3h),δ:2.29(s,3h),δ:2.38-2.48(m,3h),δ:3.74-3.78(d,1h,j＝16hz),δ:4.36-4.38(m,1h),δ:4.53(s,2h),δ:4.78-4.82(d,1h,j＝16hz),δ:7.04-7.06(d,2h,j＝8hz),δ:7.14-7.16(d,2h,j＝8hz),δ:7.36-7.38(m,2h),δ:7.41-7.44(m,2h).
实施例52(s)-n-(4-羟基苄基)-1-(4-甲基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲脒
制备方法同上得到固体(440mg，1.31mmol)收率26.3％。esi-ms：338.2[m+1]+；1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:9.99(1h,s),9.63(1h,s),9.31～9.26(2h,m),7.17～7.14(4h,m),7.06～7.04(2h,d,j＝8.0hz),6.82～6.80(2h,d,j＝8.4hz),4.81～4.77(1h,d,j＝15.2hz),4.34～4.26(3h,m),3.76～3.72(1h,d,j＝15.2hz),2.46～2.34(3h,m),2.29(3h,s),1.94～1.85(1h,m)
实施例53(s)-n-(4-氨基苄基)-1-(4-甲基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲脒
制备方法同上得到固体(410mg，1.22mmol)收率24.3％。
esi-ms：337.2[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:1.88-1.96(m,1h),δ:2.29(s,3h),δ:2.38-2.48(m,3h),δ:3.74-3.78(d,1h,j＝16hz),δ:4.36-4.38(m,1h),δ:4.53(s,2h),δ:4.78-4.82(d,1h,j＝16hz),δ:4.95(s,2h),δ:7.03-7.05(d,2h,j＝8hz),δ:7.14-7.16(d,2h,j＝8hz),δ:7.36-7.38(m,2h),δ:7.41-7.44(m,2h).
实施例54(s)-1-(4-甲基苄基)-n-(4-(甲基磺酰氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲脒
制备方法同上得到固体(490mg，1.18mmol)收率23.6％。
esi-ms：415.2[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:1.88-1.96(m,1h),δ:2.29(s,3h),δ:2.38-2.48(m,3h),δ:3.18-3.22(m,3h),δ:3.74-3.78(d,1h,j＝16hz),δ:4.36-4.38(m,1h),δ:4.53(s,2h),δ:4.78-4.82(d,1h,j＝16hz),δ:7.04-7.06(d,2h,j＝8hz),δ:7.14-7.16(d,2h,j＝8hz),δ:7.36-7.38(m,2h),δ:7.41-7.44(m,2h).
实施例55(s)-n-苄基-1-(4-甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲脒
制备方法同上得到固体(450mg，1.36mmol)收率26.7％。esi-ms：338.2[m+1]+；1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:9.51(3h,br),7.43～7.41(2h,m),7.36～7.35(3h,m),7.10～7.09(2h,d,j＝5.6hz),6.89～6.88(2h,d,j＝5.6hz),4.77～4.75(1h,d,j＝10.0hz),4.51～4.46(2h,m),4.31～4.29(1h,m),3.77～3.74(4h,m),2.48～2.33(3h,m),1.93～1.88(1h,m)
实施例56(s)-n，1-双(4-甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲脒
制备方法同上得到固体(490mg，1.34mmol)收率26.7％。esi-ms：368.2[m+1]+；1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:10.06(1h,s),9.35～9.31(2h,m),7.32～7.30(2h,d,j＝8.4hz),7.10～7.08(2h,d,j＝8.4hz),6.99～6.97(2h,d,j＝8.4hz),6.90～6.88(2h,d,j＝8.4hz),4.77～4.73(1h,d,j＝14.8hz),4.42～4.40(2h,m),4.31～4.28(1h,m),3.77～3.74(7h,m),2.46～2.33(3h,m),1.92～1.85(1h,m)
实施例57(s)-1-(4-甲氧基苄基)-n-(4-甲基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲脒
制备方法同上得到固体(410mg，1.17mmol)收率23.4％。
esi-ms：352.2[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:1.84-1.93(m,1h),δ:2.20(s,3h),δ:2.31-2.45(m,3h),δ:3.72-3.76(t,4h),δ:4.23-4.25(s,1h),δ:4.32(s,2h),δ:4.74-4.77(d,1h,j＝12hz),δ:6.79-6.81(d,2h,j＝8hz),δ:6.88-6.90(d,2h,j＝8hz),δ:7.08-7.10(d,2h,j＝8hz),δ:7.15-7.17(d,2h,j＝8hz).
实施例58(s)-n-(4-羟基苄基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲脒
制备方法同上得到固体(370mg，1.05mmol)收率21％。esi-ms：354.2[m+1]+；1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ:9.61～9.28(4h,m),7.17～7.15(2h,d,j＝8.4hz),7.10～7.08(2h,d,j＝8.4hz),6.90～6.88(2h,d,j＝8.8hz),6.81～6.79(2h,d,j＝8.4hz),4.77～4.74(1h,d,j＝15.2hz),4.32(2h,s),4.25～4.23(1h,m),3.76～3.72(4h,m),2.45～2.29(3h,m),1.91～1.84(1h,m)
实施例59(s)-n-(4-氨基苄基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲脒
制备方法同上得到固体(440mg，1.25mmol)收率25％。
esi-ms：353.2[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:1.84-1.93(m,1h),δ:2.31-2.45(m,3h),δ:3.72-3.76(t,4h),δ:4.23-4.25(s,1h),δ:4.33(s,2h),δ:4.74-4.77(d,1h,j＝12hz),δ:4.93(s,2h),δ:6.80-6.82(d,2h,j＝8hz),δ:6.88-6.90(d,2h,j＝8hz),δ:7.08-7.10(d,2h,j＝8hz),δ:7.15-7.17(d,2h,j＝8hz).
实施例60(s)-1-(4-甲氧基苄基)-n-(4-(甲基磺酰氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲脒
制备方法同上得到固体(510mg，1.19mmol)收率23.7％。
esi-ms：431.2[m+1]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:1.84-1.93(m,1h),δ:2.31-2.45(m,3h),δ:3.19-3.22(m,3h),δ:3.72-3.76(t,4h),δ:4.23-4.25(s,1h),δ:4.32(s,2h),δ:4.74-4.77(d,1h,j＝12hz),δ:6.79-6.81(d,2h,j＝8hz),δ:6.88-6.90(d,2h,j＝8hz),δ:7.08-7.10(d,2h,j＝8hz),δ:7.15-7.17(d,2h,j＝8hz).
药理活性测试
抗nmda-nr2b活化引发的兴奋性毒性活性化合物筛选
模型细胞1：sh-sy5y
培养条件1：dmem(hyclone)+10％胎牛血清(clark)，37℃，5％co2培养，基于nmda-nr2b激活后会造成的细胞毒性(兴奋性毒性)
试验药物：浓度：常规筛选100μm；
用量：200μl/孔，常规每板设三复孔，进行至少三次试验，通常进行五次
试验方法：mtt法
实验流程：1、消化细胞，铺于96孔板中，每孔约4000-5000个细胞，培养约12h；
2、向培养液中加入适当浓度的无菌药物，作用24h；
3、完全吸出孔中的培养液；
4、向每孔加入无镁缓冲液缓冲液(ecs/lock’s)配制的nmda，2mm，30min进行造模；
5、完全吸出造模液，每孔加入完全培养液及mtt，作用4-6h；
6、进行检测
实验结果(1)
实验结果(2)：
低浓度，中浓度，高浓度分别为0.05、0.5、5微摩尔/升
神经保护率(％)＝[od值(加药组)－od值(nmda组)]/[od值(空白组)－od值(nmda组)]×100％。