本发明属于药物合成领域，具体涉及丙卡巴肼(procarbazine，pcb)的合成方法。
背景技术：
目前，癌症无论在发达国家还是发展中国家都是致人死亡的主要原因之一。在生态环境以及生活方式的变化、人口老龄化以及抽烟、喝酒等不良生活习惯的存在下，全球的癌症人数以及因癌症而死亡的人数还会不断增加。
丙卡巴肼临床上主要用于治疗何杰金氏病，对于其他恶性肿瘤如恶性淋巴瘤、肺癌、多发性骨髓瘤等也有一定的疗效。
中国发明专利zl201611118043.5和文献(chen,h.,etal.bioorg.chem.2019,83,461-467)都涉及pcb的合成方法，其中，发明专利zl201611118043.5关于pcb的合成共6步，起始原料为对甲基苯甲酸，步骤较为冗长，pcb总收率只有45.9％。文献报道的pcb合成方法包括4步，同样以对甲基苯甲酸为起始原料，总收率46.7％，但在步骤iii)使用了强酸和强氧化剂，对生产设备和环境不友好。
技术实现要素：
为了提高收率、节省步骤，更加绿色高效，本发明的目的在于提供一种丙卡巴肼改进的合成方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
丙卡巴肼的合成方法，其合成路线如下式所示：
具体地，包括以下步骤：
a)、以对甲基苯甲醛为起始原料，加入二溴氰尿酸和异丙胺，其中，对甲基苯甲醛、二溴氰尿酸与异丙胺的摩尔比为1.0:(0.5～0.7):(1.0～3.0)，-5℃～30℃下反应2～10h，反应结束后分离纯化，得对甲基苯甲酰异丙胺；
此步骤采用对甲基苯甲酸为原料，价廉易得；反应条件温和，只需在室温下进行，节省能源，后处理简单，反应收率高。
步骤a)中，在加入二溴氰尿酸和异丙胺之后，可以加入缚酸剂；过量的异丙胺亦起到缚酸剂的作用，所以也可以不另加缚酸剂；
所述的缚酸剂优选三乙胺；
步骤a)中的溶剂是二氯甲烷、苯或甲苯中的一种；
步骤a)所述分离纯化的步骤是，往反应产物中加入水，用二氯甲烷萃取若干次，合并有机相，再水洗若干次，无水硫酸钠干燥后，旋干有机溶剂得无色油状液体，硅胶柱色谱纯化，得到对甲基苯甲酰异丙胺；
b)、将对甲基苯甲酰异丙胺溶于有机试剂，加入2-5倍对甲基苯甲酰异丙胺摩尔量的n-溴代丁二酰亚胺，和2～10％对甲基苯甲酰异丙胺摩尔量的引发剂，加热回流10～20h，反应结束后除去溶剂，加入乙腈和水解促进剂，加热回流1～5h，反应结束后分离纯化，得对甲酰基苯甲酰异丙胺；
此步骤采用先溴代再水解的策略，相比于直接氧化法，避免采用强氧化剂和强酸，对环境较为友好，收率良好。
步骤b)所述的有机溶剂是四氯甲烷或二氯甲烷；
步骤b)所述的引发剂是偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰；
步骤b)所述的水解促进剂是硝酸银或碳酸钙，水解促进剂的用量是对甲基苯甲酰异丙胺摩尔量的2-4倍；
步骤b)所述分离纯化的步骤是，反应结束后，反应产物体系过滤截留不溶物，用二氯甲烷洗涤不溶物后，合并滤液和洗涤液，随后加入饱和nacl水溶液，用dcm萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干有机溶剂得粗品，用硅胶柱色谱纯化得对甲酰基苯甲酰异丙胺；
c)、将对甲酰基苯甲酰异丙胺和甲基肼硫酸盐按摩尔比1:(1～5)溶于有机试剂，加入三乙胺，于50-70℃油浴锅中反应5-7h，旋干溶剂，将混合物重新溶于有机试剂中，0℃下缓慢加入氰基硼氢化钠，加料完毕，反应体系逐渐升至室温，反应过夜，反应结束后分离纯化，即得pcb；
步骤c)所述的有机试剂是无水乙醇；
步骤c)中，三乙胺的用量优选为甲基肼硫酸盐的1倍摩尔量；
步骤c)中，氰基硼氢化钠的用量为对甲酰基苯甲酰异丙胺的1～2倍摩尔量；
步骤c)所述分离纯化的步骤是，往反应产物体系加入饱和nacl水溶液，用乙酸乙酯萃取若干次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，合并有机相，旋干得黄色油状液体，硅胶柱色谱分离，得丙卡巴肼。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
1、本发明采用价廉易得的对甲基苯甲醛为起始原料，在室温条件下，高收率地获得对甲基苯甲酰异丙胺。
2、本发明采用先溴化再水解得策略，以良好的收率将对甲基苯甲酰异丙胺转化为对甲酰基苯甲酰异丙胺，避免使用强氧化剂和强酸，环境友好。
3、本发明方法收率高，3步总收率达52.9％。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例
丙卡巴肼的合成方法，包括以下步骤：
a)、对甲基苯甲酰异丙胺的制备
称取对甲基苯甲醛240.2mg(2.0mmol)于25ml的圆底烧瓶中，加入5.0ml干燥二氯甲烷中，称取二溴异氰尿酸343.2mg(1.2mmol)酸加入到体系中，在室温下反应4h，称取三乙胺303.3mg(3mmol)和异丙胺178.2mg(3mmol)用2ml二氯甲烷溶解后，缓慢加入到反应体系中，随后反应10min，tlc点板检测，待反应毕，加入50ml水，用50ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，再用水洗两次，无水硫酸钠干燥后，旋干有机溶剂得无色油状液体。硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯-石油醚，体积比3:1)，得白色固体化合物n-异丙基对甲苯甲酰胺303.1mg，收率89.1％。
产物的结构表征数据如下：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ:7.67(d,j＝3.0hz,1h),7.64(d,j＝3.0hz,1h),7.21(d,j＝3.0hz,1h),7.19(d,j＝3.0hz,1h),4.22～4.33(m,1h),2.38(s,3h),1.26(s,3h),1.24(s,3h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ:166.6,141.5,132.1,129.1,129.1,126.8,126.8,41.7,22.8,21.3,21.3.esi-msm/z:178.2[m+h]+,200.3[m+na]+。
以上数据证明所得白色固体产物为n-异丙基对甲基苯甲酰胺。
b)、对甲酰基苯甲酰异丙胺的制备
称取n-异丙基对甲苯甲酰胺342.2mg(2.0mmol)，n-溴代丁二酰亚胺817.7mg(4.6mmol)和过氧化苯甲酰50mg(0.2mmol)于100ml的圆底烧瓶中，加入30.0ml干燥四氯化碳，加热回流反应15h，待反应液冷却后，用抽滤漏斗过滤去不溶物，用二氯甲烷洗涤后，滤液和洗涤液合并旋干得二溴取代粗品，称取二溴取代粗品332.9mg(1.0mmol)于50ml的圆底烧瓶中，加入15ml乙腈，另称取硝酸银509.6mg(3.0mmol)溶于3ml水中制成硝酸银溶液。将制成的硝酸银溶液加入到反应瓶中，加热回流反应1h，待反应液冷却后，用抽滤漏斗过滤去不溶物，用二氯甲烷洗涤后，合并滤液和洗涤液，随后加入100ml的饱和nacl水溶液，用dcm萃取(3×100ml)，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干有机溶剂得粗品，用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:5)得白色固体173.2mg，收率80.3％。
产物的结构表征数据如下：1hnmr(300mhz,cd3od)δ:10.03(s,1h),7.95(d,j＝9.0hz,2h),7.58(d,j＝9.0hz,2h),4.10～4.30(m,1h),1.26(d,j＝6.0hz,3h),1.24(d,j＝6.0hz,3h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ:193.5,168.4,130.6,129.0,128.1(2),127.2(2),43.4,22.5(2)；esi-ms(m/z):192.3[m+h]+,224.5[m+na]+。
以上数据证明所得白色固体产物为对甲酰基苯甲酰异丙胺。
c)、丙卡巴肼(procarbazine)的制备
称取191mg(1.0mmol)对甲酰基苯甲酰异丙胺和505mg(3.5mmol)甲基肼硫酸盐于250ml反应瓶中，加入无水乙醇20.0ml，搅拌溶解，搅拌20min后，加入三乙胺1.0ml；将反应装置置于60℃油浴锅中反应6h，反应结束，旋干溶剂，加入10.0ml的dmf将其重新溶解，在0℃的低温恒温器中缓慢加入氰基硼氢化钠126mg(2.0mmol)，加料完毕，反应体系逐渐升至室温，反应过夜；反应结束后，加水淬灭反应；加入200.0ml的饱和nacl水溶液，用200.0ml的乙酸乙酯萃取5次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，合并有机相，旋干得黄色油状液体；硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:3)，得丙卡巴肼161.9mg，收率74％。
产物的结构表征数据如下：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ:7.47(d,j＝7.0hz,1h),7.43(d,j＝7.0hz,1h),7.31(d,j＝7.0hz,1h),7.24(d,j＝7.0hz,1h),3.88-3.91(m,1h),3.93(s,2h),2.47(s,3h),1.25(d,j＝6.0hz,3h),1.23(d,j＝6.0hz,3h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ:166.2,144.4,130.1,125.8,125.8,125.7,125.7,55.2,40.4,33.7,22.3,22.3；esi-ms(m/z):222.3[m+h]+,244.3[m+na]+。
以上数据证明所得产物确实为丙卡巴肼(procarbazine，pcb)。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。