1,10a-二氢-2H-吡啶[1,2-d][1,4]硫氮卓类化合物及其制备方法与流程

本发明涉及化学合成领域，具体为1,10a-二氢-2h-吡啶[1,2-d][1,4]硫氮卓类化合物及其制备方法。

背景技术：

氮元素和硫元素广泛存在于自然界和生物体中，含氮化合物具有代表性的就是天然有机生物碱，其在医药领域有着极其重要的作用；含硫化合物则被广泛应用于材料，药品甚至食品中。有机硫化合物由于其优异的性能而在有机化学中占有重要地位。因此，人们致力于开发将硫引入有机骨架的有效方法。七元环系骨架存在于很多天然产物和药物分子骨架中，例如，midazolam,alprazolam和triazolam是与咪唑和三唑稠合的三环1,4-苯并二氮杂卓类药物，被称为精神药物。此外，多环1,4苯并二氮杂生物碱bretazenil和circumdatins从曲霉菌和青霉菌中分离得到，该物种表现出优异的药理活性。同样吡啶硫氮卓类化合物也是一类重要的七元环化合物。因为熵和分子间作用力的不利因素，大环化合物的合成存在一定的难度。2015年，karthikeyan老师课题组开发了通过l-脯氨酸催化的多组分反应，有效地合成吡唑并[3,4-e][1,4]硫氮卓类衍生物(anafficientl-prolinecatalyzedsynthesisofpyrazolo[3,4-e][1,4]thiazepinederivativesandtheirinvitrocytotoxicitystudies,a.srikanth,s.sarveswari,v.vijayakumar,p.gridharanands.karthikeyan,med.chem.res.,2015,24,553)，反应步骤较为繁琐。此外，值得注意的是，通过[5+2]环加成形成七元环只是零星地在文献中报道，并且其中大多数涉及过渡金属催化(transferofchiralityintherhodium-catalyzedintramolecularformalhetero-[5+2]cycloadditionofvinylaziridinesandalkynes:stereoselectivesynthesisoffusedazepinederivatives,j.-j.feng,t.-y.lin,h.-h.wuandj.zhang,j.am.chem.soc.,2015,137,3787；gold-catalyzed[5+2]cycloadditionofquinoliniumzwitterionsandallenamidesasanefficientroutetofused1,4-diazepines,n.de,c.e.song,d.h.ryuande.j.yoo,chem.commun.,2018,54,6911)。因此，开发简洁高效的方法去构筑七元环系一直是有机化学工作者和药物化学工作者研究的重点之一。

技术实现要素：

本发明的目的之一是提供1,10a-二氢-2h-吡啶[1,2-d][1,4]硫氮卓类化合物，其结构式如下式化合物ⅰ所示，

其中，r¹为h、ch(ome)2；r²为苄基、苯基以及烯丙基；ewg¹为甲氧羰基、乙氧羰基、苯甲酰基；ewg²为甲氧羰基、乙氧羰基以及苯甲酰基。

本发明的另一目的是提供一种制备1,10a-二氢-2h-吡啶[1,2-d][1,4]硫氮卓类化合物的方法，其特征在于，制备方法如下式：

目标化合物ⅰ制备步骤为：

s1.将化合物ii、化合物iii溶解于二氯甲烷溶剂中；

s2.待化合物iii消失完全后，将反应混合物减压条件下除去有机溶剂；

s3.使用硅胶柱层析洗脱得到化合物i。

所述s1中，使用化合物ii、化合物iii作为起始反应原料，以二氯甲烷作为溶剂，升温至65℃反应。

化合物ii、化合物iii的摩尔比为ii∶iii＝1.2∶1.0，当化合物ii的当量值增加至1.5当量时，相应反应的产率有所降低，二氯甲烷溶液浓度为0.1m。

所述s3中硅胶柱层析所用的洗脱液为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，且体积比v石油醚:v乙酸乙酯＝6:1～2:1。

所述s3中，所用溶剂可以被乙腈，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯常规溶剂都能替换，产率略低。

所述s3中，所用反应物比例保证联烯酸酯过量都可以得到产物，产率略低。

本发明还提供了一种应用方式，即为：1,10a-二氢-2h-吡啶[1,2-d][1,4]硫氮卓类化合物在有机化学或药物化学中的应用

本发明的有益效果为：本发明涉及的方法是同时使用一类新型有机含硫内鎓盐与联烯作为反应物，反应结束后可以得到1,10a-二氢-2h-吡啶[1,2-d][1,4]硫氮卓类化合物，本发明无需加入其它反应试剂，可以简洁的构建吡啶并硫氮卓骨架，有望于应用在药物分子的合成工作中。

发明涉及的方法可以很容易制备出1,10a-二氢-2h-吡啶[1,2-d][1,4]硫氮卓类化合物，反应原料易得，反应操作简单并且无需加其他贵金属催化剂，后处理方便，底物适用性广且产率普遍很高，且在制备过程中无需惰性气体保护。反应条件温和，可在65℃条件下快速的顺利进行反应，易于大量制备。

附图说明

图1为化合物ⅰ-1(e式)的氢谱；

图2为化合物ⅰ-1(e式)的氢谱；

图3为化合物ⅰ-1(z式)的氢谱；

图4为化合物ⅰ-1(z式)的碳谱。

具体实施方式

下面结合附图并通过具体的实施例进一步的说明本发明的技术方案：

实施例1

实施例1的反应式，具体使用的化合物ii-1和化合物iii-1以及产物ⅰ-1结构见下式，实验表明本发明优选的有机溶剂为二氯甲烷，其反应产物的最高收率为87％，最好的原料摩尔比为化合物ii：化合物iii＝1.2:1.0，当化合物ii的当量值增加至1.5当量时，相应反应的产率有所降低，溶液的最优浓度为0.1m。

具体实验步骤是：将91mg(0.36mmol，1.2当量)的化合物ii-1和52mg(0.30mmol，1.0当量)的化合物iii-1溶于3ml的二氯甲烷中，升温至65℃反应。薄层色谱监测反应物iii-1消失完，将反应混合物在水泵减压下旋转蒸发除去溶剂二氯甲烷。残留物以200-300目硅胶，洗脱液(体积比v石油醚:v乙酸乙酯＝6:1～2:1)柱层析得到ⅰ-1所示化合物128mg(z:e＝6:1)，其产物经过核磁(氢谱、碳谱)、高分辨质谱鉴定。

产物ⅰ-1(e式)为黄色油状，产率为70％.¹hnmr(400mhz,(cd3)2co)δ7.44–7.31(m,5h),6.44(dd,j＝2.4,1.2hz,1h),6.00–5.94(m,2h),5.55–5.50(m,1h),5.44–5.38(m,1h),5.37–5.32(m,1h),5.18(s,2h),4.21–4.12(m,1h),3.76(s,3h),3.71(s,3h),2.62(dt,j＝17.2,2.8hz,1h)；¹³cnmr(100mhz,(cd3)2co)δ165.2(2c),164.6,157.8,145.1,137.1,129.3,129.0,128.9,128.0,125.9,123.8,120.2,108.1,107.6,66.6,57.5,53.4,53.0,36.5；esi-hrmsm/zcalcdforc22h21no6s[m+h]⁺428.1162,found428.1170.

产物ⅰ-1(z式)为黄色油状，产率为13％.¹hnmr(400mhz,(cd3)2co)δ7.47–7.30(m,5h),6.20(d,j＝7.6hz,1h),6.16(s,1h),6.07–6.00(m,1h),5.35–5.26(m,2h),5.20(d,j＝12.4hz,1h),5.16(d,j＝12.4hz,1h),4.65(s,1h),3.84(s,3h),3.75(s,3h),3.17(d,j＝14.8hz,1h),3.01(d,j＝14.4hz,1h)；¹³cnmr(100mhz,(cd3)2co)δ166.4,166.0,164.8,155.9,147.8,137.4,133.0,129.3,129.2,128.9,126.4,120.5,114.6,112.1,106.2,66.4,62.4,53.5,53.1,40.4；esi-hrmsm/zcalcdforc22h21no6s[m+h]⁺428.1162,found428.1169.

制备本发明的其它化合物(化合物ⅰ-2至化合物ⅰ-7)的实施例所用的方法与实施例1相同，反应条件如下：将化合物ii(0.36mmol，1.2当量)和化合物iii(0.30mmol，1.0当量)溶于3ml的二氯甲烷中，升温至65℃反应。薄层色谱监测反应物iii消失完，将反应混合物在水泵减压下旋转蒸发除去溶剂二氯甲烷。残留物以200-300目硅胶，洗脱液(体积比v石油醚:v乙酸乙酯＝6:1～2:1)柱层析得到ⅰ。ⅱ

实施例2

制备化合物ⅰ-2至化合物ⅰ-7的其他相关原料结构如下：

本发明的化合物ⅰ-2至化合物ⅰ-7的化学结构及数据表征：

产物ⅰ-2(e式)为黄色油状，产率为63％.¹hnmr(400mhz,(cd3)2co)δ6.42(dd,j＝2.6,1.0hz,1h),6.02–5.92(m,3h),5.53(dd,j＝9.4,5.4hz,1h),5.44–5.38(m,1h),5.37–5.31(m,2h),5.22(dq,j＝10.4,1.2hz,1h),4.63(dt,j＝5.6,1.4hz,2h),4.23–4.10(m,1h),3.77(s,3h),3.72(s,3h),2.62(dt,j＝17.2,2.6hz,1h)；¹³cnmr(100mhz,(cd3)2co)δ165.2(2c),164.4,157.7,145.2,133.4,128.0,125.8,123.9,120.2,118.2,108.2,107.6,65.5,57.5,53.4,53.0,36.4；esi-hrmsm/zcalcdforc18h19no6s[m+h]⁺378.1006,found378.1012.

产物ⅰ-2(z式)为黄色油状，产率为11％.¹hnmr(400mhz,(cd3)2co)δ6.19(d,j＝7.6hz,1h),6.16(s,1h),6.08–5.92(m,2h),5.38–5.28(m,3h),5.22(dq,j＝10.4,1.2hz,1h),4.68–4.60(m,3h),3.84(s,3h),3.76(s,3h),3.18(dd,j＝14.4,4.4hz,1h),3.04(dd,j＝14.4,3.6hz,1h)；¹³cnmr(100mhz,(cd3)2co)δ166.4,165.8,164.8,155.7,147.7,133.8,133.1,126.4,120.5,118.2,115.1,112.2,106.0,65.3,62.5,53.4,53.1,40.5；esi-hrmsm/zcalcdforc18h19no6s[m+h]⁺378.1006,found378.1013.

产物ⅰ-3(e式)为黄色油状，产率为61％.¹hnmr(400mhz,(cd3)2co)δ7.42(t,j＝7.8hz,2h),7.26(t,j＝7.4hz,1h),7.17(d,j＝8.8hz,2h),6.60(dd,j＝2.4,0.8hz,1h),6.02(d,j＝7.6hz,1h),5.98(dd,j＝9.6,1.6hz,1h),5.53(dd,j＝9.4,5.4hz,1h),5.44–5.30(m,2h),4.21–4.11(m,1h),3.79(s,3h),3.74(s,3h),2.73(dt,j＝17.6,2.6hz,1h)；¹³cnmr(100mhz,(cd3)2co)δ165.2,163.2,160.4,151.5,145.6,130.2,128.2,126.6,124.1,124.0,122.5,120.2,107.7,57.8,53.4,53.0,36.5,(2cmissing)；esi-hrmsm/zcalcdforc21h19no6s[m+h]⁺414.1006,found414.1008.

产物ⅰ-3(z式)为黄色油状，产率为26％.¹hnmr(400mhz,(cd3)2co)δ7.43(t,j＝8.0hz,2h),7.26(t,j＝7.4hz,1h),7.18(d,j＝8.8hz,2h),6.38(s,1h),6.23(d,j＝7.6hz,1h),6.13–6.04(m,1h),5.43–5.32(m,2h),4.69(brs,1h),3.85(s,3h),3.75(s,3h),3.26(dd,j＝14.8,4.4hz,1h),3.14(dd,j＝14.6,3.8hz,1h)；¹³cnmr(100mhz,(cd3)2co)δ166.3,164.8,164.5,158.4,151.7,148.4,133.0,130.2,126.4,122.6,120.6,113.7,111.4,106.5,62.7,53.5,53.1,40.6,(1cmissing)；esi-hrmsm/zcalcdforc21h19no6s[m+h]⁺414.1006,found414.1009.

产物ⅰ-4(e式)为黄色油状，产率为67％.¹hnmr(400mhz,(cd3)2co)δ7.50–7.25(m,5h),6.43(d,j＝1.2hz,1h),6.02–5.94(m,2h),5.51(dd,j＝9.4,5.4hz,1h),5.41–5.30(m,2h),5.18(s,2h),4.32–4.08(m,5h),2.63(dt,j＝17.2,2.6hz,1h),1.28(t,j＝7.2hz,3h),1.24(t,j＝7.2hz,3h)；¹³cnmr(100mhz,cd3)2co)δ164.7,164.6(2c),158.0,145.1,137.1,129.3,128.9(2c),128.2,125.3,123.9,120.0,108.9,107.3,66.6,62.8,62.3,57.7,36.4,14.3,14.1；esi-hrmsm/zcalcdforc24h25no6s[m+h]⁺456.1475,found456.1480.

产物ⅰ-4(z式)为黄色油状，产率为16％.¹hnmr(400mhz,(cd3)2co)δ7.45–7.30(m,5h),6.18(d,j＝8.0hz,1h),6.17(s,1h),6.05–6.00(m,1h),5.31–5.25(m,2h),5.20(d,j＝12.4hz,1h),5.16(d,j＝12.4hz,1h),4.67(brs,1h),4.36–4.16(m,4h),3.17(dd,j＝14.4,4.4hz,1h),3.01(dd,j＝14.8,3.2hz,1h),1.31(t,j＝6.8hz,3h),1.28(t,j＝6.8hz,3h)；¹³cnmr(100mhz,(cd3)2co)δ166.0,165.9,164.2,156.0,147.2,137.5,133.2,129.3,129.2,128.9,126.4,120.4,116.4,112.1,105.6,66.4,63.0,62.6,62.5,40.5,14.3,14.2；esi-hrmsm/zcalcdforc24h25no6s[m+h]⁺456.1475,found456.1482.

产物ⅰ-5(e式)为红色油状，产率为57％.¹hnmr(400mhz,(cd3)2co)δ7.91–7.87(m,2h),7.80–7.76(m,2h),7.57(t,j＝7.6hz,1h),7.84(t,j＝7.6hz,1h),7.47–7.33(m,9h),6.45(dd,j＝2.0,0.8hz,1h),5.93(dd,j＝9.4,5.4hz,1h),5.85(d,j＝7.2hz,1h),5.73–5.67(m,1h),5.61–5.56(m,1h),5.21(s,2h),5.15–5.10(m,1h),4.45–4.32(m,1h),2.90(dt,j＝17.2,2.8hz,1h)；¹³cnmr(100mhz,cd3)2co)δ192.3,191.8,164.7,157.9,149.5,138.4,137.1(2c),134.3,133.4,130.1,129.8,129.4,129.3,129.0(2c),124.7,124.6,122.3,119.4,106.9,66.7,57.8,37.3,(2cmissing)；esi-hrmsm/zcalcdforc32h25no4s[m+h]⁺520.1577,found520.1578.

产物ⅰ-5(z式)为黄色油状，产率为4％.¹hnmr(400mhz,(cd3)2co)δ7.90–7.85(m,2h),7.78–7.73(m,2h),7.64–7.57(m,2h),7.54–7.45(m,4h),7.40–7.31(m,5h),6.23(s,1h),6.08(d,j＝7.6hz,1h),6.06–5.99(m,1h),5.42–5.34(m,1h),5.28–5.20(m,1h),5.13(s,2h),4.78(brs,1h),3.57(dd,j＝14.8,3.6hz,1h),3.28(dd,j＝14.8,4.0hz,1h)；¹³cnmr(100mhz,(cd3)2co)δ193.9,193.5,165.9,155.7,153.6,137.5,137.4,137.2,134.5,134.0,133.1,130.1(2c),129.7,129.4,129.3,129.2,128.9,126.4,122.1,120.1,112.6,106.7,66.4,62.7,40.6；esi-hrmsm/zcalcdforc32h25no4s[m+h]⁺520.1577,found520.1574.

产物ⅰ-6(e式)为黄色油状，产率为30％.¹hnmr(400mhz,(cd3)2co)δ7.88(d,j＝7.2hz,2h),7.64(t,j＝7.4hz,1h),7.53(t,j＝7.6hz,2h),7.42–7.33(m,5h),6.34(d,j＝0.8hz,1h),6.13(d,j＝7.6hz,1h),5.99(dd,j＝9.4,5.4hz,1h),5.44(dd,j＝9.6,4.4hz,1h),5.22–5.17(m,4h),4.37(dd,j＝16.0,7.2hz,1h),3.43(s,3h),2.86–2.80(m,1h)；¹³cnmr(100mhz,(cd3)2co)δ191.2,164.7,163.9,157.0,139.7,137.2(2c),134.2,132.5,129.9,129.6,129.3,129.0,128.9,125.2,121.6,118.3,104.0,66.6,59.2,52.8,35.6,(1cmissing)；esi-hrmsm/zcalcdforc27h23no5s[m+h]⁺474.1370,found474.1379.

产物ⅰ-6(z式)为红色油状，产率为14％.¹hnmr(400mhz,(cd3)2co)δ7.90(d,j＝6.8hz,2h),7.69(t,j＝7.6hz,1h),7.58(t,j＝7.6hz,2h),7.40–7.30(m,5h),6.23(s,1h),6.22(d,j＝7.6hz,1h),6.05–5.97(m,1h),5.23–5.18(m,1h),5.14(s,2h),5.11–5.06(m,1h),4.90–4.85(m,1h),3.59(s,3h),3.35(dd,j＝14.0,4.8hz,1h),3.01(dd,j＝14.6,2.2hz,1h)；¹³cnmr(100mhz,(cd3)2co)δ192.0,165.9,163.9,155.2,141.2,137.2,136.1,135.2,134.6,133.9,130.0,129.8,129.3,129.2,128.9,126.6,119.5,113.4,102.1,66.5,62.0,53.0,41.0；esi-hrmsm/zcalcdforc27h23no5s[m+h]⁺474.1370,found474.1376.

产物ⅰ-7(e式)为黄色油状，产率为62％.¹hnmr(400mhz,(cd3)2co)δ7.42–7.31(m,5h),6.45(d,j＝1.2hz,1h),6.01(d,j＝7.2hz,1h),5.61–5.59(m,1h),5.49–5.43(m,1h),5.37(d,j＝7.6hz,1h),5.18(s,2h),4.74(s,1h),4.15(dd,j＝17.2,10.0hz,1h),3.76(s,3h),3.71(s,3h),3.24(s,6h),2.71–2.63(m,1h)；¹³cnmr(100mhz,(cd3)2co)δ165.1,164.6,157.5,151.5,144.7,137.0,133.7,129.3,128.9,128.3,126.0,123.3,117.9,108.6,106.2,102.4,66.6,57.6,53.4,53.0,52.8,52.7,36.5；esi-hrmsm/zcalcdforc25h27no8s[m+h]⁺502.1530,found502.1537.

产物ⅰ-7(z式)为黄色油状，产率为12％.¹hnmr(400mhz,(cd3)2co)δ7.43–7.33(m,5h),6.23(d,j＝7.6hz,1h),6.20(s,1h),5.38(s,1h),5.32(dd,j＝7.6,1.6hz,1h),5.18(s,2h),4.72(brs,2h),3.83(s,3h),3.76(s,3h),3.23–3.16(m,1h),3.20(s,3h),3.19(s,3h),3.07(dd,j＝14.8,3.6hz,1h)；¹³cnmr(100mhz,(cd3)2co)δ166.4,166.0,164.7,155.8,147.1,137.5,136.2,133.4,129.3,129.1,128.9,118.3,115.9,112.4,104.6,102.5,66.4,62.6,53.5,53.1,52.9,52.6,40.6；esi-hrmsm/zcalcdforc25h27no8s[m+h]⁺502.1530,found502.1539。

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。