本发明属于药物合成领域，具体涉及4-((2s，5r)-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备方法。
背景技术：
瑞利巴坦(relebactam)是一种新型的非β-内酰胺结构的β-内酰胺酶抑制剂，其结构与阿维巴坦类似，瑞利巴坦和亚胺培南-西司他丁钠组合药物在临床二期显示了良好的性能，研究其合成和作用具有重要的意义。其化学名为硫酸单[(1r,2s,5r)-7-氧代-2-[(4-哌啶基氨基)羰基]-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]酯，具体结构如下：
其中，4-((2s，5r)-((卞氧基)氨基)哌啶-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯i是合成瑞利巴坦的关键中间体，其结构如下：
关于瑞利巴坦中间体的合成方法，主要有以下这几篇文献报道，例如:wo2017136254a1，合成路线如下：
wo2014200786a1，合成路线如下：
wo2010126820a2，合成路线如下：
现有报道的方法，有的原料特殊，不容易制备，有的杂质难控，对最终产品质量有影响，有的反应转化率低，提高了成本。
技术实现要素：
为了克服现有技术不足，本发明提供了一种瑞利巴坦中间体的制备方法。该方法具有条件温和，安全性高，操作简便，反应纯度高，杂质少，易于工业化生产等优点。
本发明采用的技术如下：
一种瑞利巴坦中间体的制备方法，将化合物ii((2s,5r)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-甲酸酯)与化合物iii(boc-4-氨基哌啶)在促进剂的存在下于溶剂反应制得化合物i(4-((2s，5r)-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯)，反应如下：
其中，r1为甲基、乙基、苄基、叔丁基、烯丙基中的一种。
所述的制备方法中；所述的促进剂中正离子为锂离子、镓离子、镁离子、铜离子、铁离子、铟离子、锡离子、锗离子、锑离子、银离子、亚铁离子、锰离子、钯离子、铯离子、钙离子、钡离子、锌离子、铝离子、钾离子、钠离子中一种或多种。所述的促进剂中负离子为氯离子、溴离子、碘离子、氟离子、硫酸根离子、硫酸氢根离子、硝酸根离子、乙酸根离子、丙酸根离子、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、碳酸根离子、氢氧根离子中一种或多种。
所述的促进剂与化合物ii的摩尔比为0.05～1:1。；进一步优选为：所述的促进剂与化合物ii的摩尔比为0.2～0.6：1。
所述的化合物ii和化合物iii的摩尔比例为1:1～3。进一步优选为：所述的化合物ii和化合物iii的摩尔比为1：1～2.5。
所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、环己烷、二氯甲烷、甲苯、dmf、dmso、二氧六环中的一种或者多种。作为进一步优选，所述溶剂为乙醇、甲苯、乙腈、甲醇中的一种或多种。
作为优选，所述促进剂为氯化铝、氯化锌和三氯化铁中的一种或多种。所述促进剂与化合物ii的摩尔比为0.3～0.6:1；所述化合物ii和化合物iii的摩尔比例为1：1～2.5。
作为进一步优选，反应结束后，加入氢氧化钠水溶液得到的有机相浓缩，利用析晶剂析晶得到本发明的目标产物；得到的母液去除溶剂后的残留物可以直接回收套用，实验证明，直接回收套用时，既不会影响产物的纯度，且可以充分利用其中未反应的化合物iii，降低化合物iii的消耗量；同时也可以进一步回收其中的产品，进而提高收率。
作为优选，所述析晶剂为石油醚，甲基叔丁基醚，环己烷，正己烷，异丙醚。经过简单的后处理，本发明即可得到hplc纯度为98％以上的最终产品。且收率一般在80％以上。特别是选择氯化铝作为催化剂时，收率均在85％以上，如果考虑母液套用，收率可以提高到95％甚至95％以上。
作为优选，首次反应时，促进剂与化合物iii的摩尔比为1:4～7(催化剂为氯化铝或者氯化铁等三价阳离子盐时，促进剂与化合物iii的摩尔比为1:6～7；催化剂为氯化锌等二价阳离子盐时，促进剂与化合物ii的摩尔比为1:4～5)；母液去除溶剂套用时，促进剂与化合物iii的摩尔比为1:1～4(催化剂为氯化铝或者氯化铁等三价阳离子盐时，促进剂与化合物iii的摩尔比为1:3～4；催化剂为氯化锌等二价阳离子盐时，促进剂与化合物ii的摩尔比为1:2～3)。
所述的温度为0℃～60℃。最优为40℃～60℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明采用在反应体系中加入无机盐作为促进剂，大大提高了反应收率，且该方法反应条件温和，后处理简单，反应纯度高。
本发明的反应母液可以不经过预处理即可直接套用于反应，进一步提高了反应收率，降低了产物的制备成本。
具体实施方式
将化合物ii与化合物iii在催化剂的存在下于溶剂反应制得化合物i，反应如下：
实施例1：(r1为苄基)
反应瓶内投入甲苯30ml，无水氯化铝0.7g(5.3mmol)，化合物iii7.0g(35mmol)，化合物ii5g(14.7mmol)，50℃保温至反应完全(约3小时)，加入50％氢氧化钠水溶液2.0g，过滤，分层，有机相减压至干，用石油醚析晶，抽滤，滤饼用石油醚淋洗烘干，得化合物i5.6g，收率：88％，含量：98.5％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40–7.27(m,5h),6.75(d,j＝8.0hz,1h),4.66(s,2h),4.00(s,2h),3.93–3.82(m,1h),3.29(dd,j＝11.8,2.4hz,1h),3.16(dd,j＝10.4,2.8hz,1h),2.96(t,j＝10.0hz,1h),2.84(t,j＝11.5hz,2h),2.53–2.42(m,1h),2.15–2.05(m,1h),1.88(dd,j＝23.3,8.8hz,3h),1.44(d,j＝3.5hz,10h),1.38–1.20(m,3h)。ms：m+1＝433.28。
母液减压至干，加入甲苯30ml，化合物iii3.8g(19mmol)，无水氯化铝0.7g(5.3mmol)，化合物ii5g(14.7mmol)，50℃保温至反应完全，加入50％氢氧化钠水溶液2.0g，过滤，分层，有机相减压至干，用石油醚析晶，抽滤，滤饼用石油醚淋洗烘干，得化合i6.1g，收率：96％，含量：98.5％。
实施例2：(r1为苄基)
反应瓶内投入乙腈30ml，无水氯化铝0.7g(5.3mmol)，化合物iii7.0g(35mmol)，化合物ii5g(14.7mmol)，50℃保温至反应完全，加入50％氢氧化钠水溶液2.0g，过滤，滤液减压至干，用环己烷析晶，抽滤，滤饼用纯水淋洗，烘干，得化合i5.5g，收率：86％，含量：99.0％。
母液减压至干，加入乙腈30ml，化合物iii3.8g(19mmol)，无水氯化铝0.7g(5.3mmol)，化合物ii5g(14.7mmol)，50℃保温至反应完全，加入50％氢氧化钠水溶液2.0g，过滤，分层，有机相减压至干，用环己烷析晶，抽滤，滤饼用环己烷淋洗烘干，得化合i6.0g，收率：94.5％，含量：98.5％。
实施例3：(r1为苄基)
反应瓶内投入甲苯30ml，无水氯化锌1.02g(7.5mmol)，化合物iii7.0g(35mmol)，化合物ii5g(14.7mmol)，50℃保温至反应完全，加入50％氢氧化钠水溶液2.0g，过滤，分层，有机相减压至干，用石油醚析晶，抽滤，烘干，得化合i5.08g，收率：80％，含量：97.0％。
实施例4：(r1为苄基)
反应瓶内投入甲苯30ml，无水三氯化铁0.86g(5.3mmol)，化合物iii7.0g(35mmol)，化合物ii5g(14.7mmol)，50℃保温至反应完全，加入50％氢氧化钠水溶液2.0g，过滤，分层，有机相减压至干，用石油醚析晶，抽滤，滤饼用石油醚淋洗烘干，得化合i4.5g，收率：70％，含量：95.0％。
实施例5：(r1为乙基)
反应瓶内投入甲苯30ml，无水氯化铝0.73g(5.5mmol)，化合物iii7.0g(35mmol)，化合物ii4.1g(14.7mmol)，50℃保温至反应完全(约10小时)，加入50％氢氧化钠水溶液2.0g，过滤，分层，有机相减压至干，用石油醚析晶，抽滤，滤饼用石油醚淋洗烘干，得化合i5.6g，收率：88％，含量：98.0％。
母液减压至干，加入甲苯30ml，化合物iii3.8g(19mmol)，无水氯化铝0.73g(5.5mmol)，化合物ii4.1g(14.7mmol)，50℃保温至反应完全，加入50％氢氧化钠水溶液2.0g，过滤，分层，有机相减压至干，用石油醚析晶，抽滤，滤饼用石油醚淋洗烘干，得化合i6.0g，收率：94.5％，含量：98.5％。
实施例6：(r1为苄基)
反应瓶内投入乙醇30ml，无水氯化铝0.7g(5.3mmol)，化合物iii7.0g(35mmol)，化合物ii5g(14.7mmol)，50℃保温至反应完全，加入50％氢氧化钠水溶液2.0g，过滤，分层，有机相减压至干，用甲基叔丁基醚析晶，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗烘干，得化合物i5.5g，收率：86％，含量：98.8％。
母液减压至干，加入乙醇30ml，化合物iii3.8g(19mmol)，无水氯化铝0.7g(5.3mmol)，化合物ii5g(14.7mmol)，50℃保温至反应完全，加入50％氢氧化钠水溶液2.0g，过滤，分层，有机相减压至干，用甲基叔丁基醚析晶，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗烘干，得化合i6.0g，收率：94％，含量：98.8％。
对比例1
反应条件同实施例1，区别仅在于不加入无水氯化铝，反应相同时间后，tlc检测几乎没有产物生成。
对比例2
反应条件同实施例1，区别仅在于用dmap替换无水氯化铝，反应相同时间后，tlc检测几乎没有产物生成。
对比例3
反应条件同实施例1，区别仅在于用对甲基苯磺酸替换无水氯化铝，反应相同时间后，tlc检测几乎没有产物生成。