本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种akt激酶抑制剂福瑞塞替(afuresertib)的制备方法。
背景技术：
福瑞塞替(afuresertib)是由史克必成公司(smithklinebeecham)研发的一种口服泛akt激酶抑制剂小分子化合物。临床试验表明，该化合物已经显示出对抗血液恶性肿瘤的单药活性和良好的安全性和副作用可控性，用于治疗晚期血液恶性肿瘤患者包括多发性骨髓瘤具有良好的治疗作用。在非霍奇金淋巴瘤，朗格汉斯细胞组织细胞增生症和霍奇金淋巴瘤也已经观察出临床活性。因该药物在我国还未正式上市，还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“福瑞塞替”。
福瑞塞替(afuresertib)的化学名为：n-[(1s)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩苯甲酰胺。
国际专利wo2008098104报道了福瑞塞替及其类似物的制备方法。其主要合成思路为先合成两个重要的中间体a和b，再通过中间体a中的氨基和中间体b中的羧基进行酰胺化反应，从而实现其制备。
中间体a，即2-[(2s)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的合成是以(2s)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸为原料，经过氨基保护、羧基还原、邻苯酰亚胺氨化以及脱保护生成中间体a。
中间体b，即5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸，其合成分别通过2-噻吩甲酸和1-甲基吡唑上的官能团转换以及两个基团之间的suzuki反应制得中间体b。
在制得中间体a和b的基础上，将两个中间体通过酰胺化反应制得目标产物福瑞塞替。
分析目标化合物的结构以及文献的合成路线发现，该化合物制备技术的核心之一是必需引入一个含有氨基的手性中心。同时，我们发现由于在这个手性中心的邻位碳原子上还存在一个氨基，而这两个相邻的氨基势必会产生一系列竞争反应。为了避免这种竞争反应，现有合成路线在中间体a和成品福瑞塞替的合成过程中，均多次采用了氨基的保护和脱保护，使得反应步骤加长，影响最终收率。
所以，如果能够寻求一种更为简化，避免涉及反复出现的保护和脱保护步骤的可替代方法，对于福瑞塞替的合成及工业化具有较现实的意义。
技术实现要素：
为了克服现有技术中的缺陷，本发明按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的福瑞塞替(i)的制备方法。
为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种制备福瑞塞替(afuresertib，n-[(1s)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩苯甲酰胺，i)的方法，
所述制备方法包括如下步骤：3-氟苯乙醛(ii)与(2r)-2-甲氧基甲基-1-氨基-四氢吡咯发生腙化反应生成(2r)-2-甲氧基甲基-n-[2-(3-氟苯基)亚乙基]-1-氨基-四氢吡咯(iii)，所述(2r)-2-甲氧基甲基-n-[2-(3-氟苯基)亚乙基]-1-氨基-四氢吡咯(iii)与三甲基硅腈在四氯化钛的催化作用下发生腈化反应生成(2r)-2-甲氧基甲基-n-[(1s)-2-(3-氟苯基)甲基-2-乙腈基]-1-氨基-四氢吡咯(iv)，所述(2r)-2-甲氧基甲基-n-[(1s)-2-(3-氟苯基)甲基-2-乙腈基]-1-氨基-四氢吡咯(iv)在催化剂作用下发生氢化反应制得(αs)-α-氨基-3-氟苯基丙腈(v)；所述(αs)-α-氨基-3-氟苯基丙腈(v)与5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(vi)在酰化剂的作用下发生酰胺化反应生成n-[(1s)-2-(3-氟苯基)甲基-2-乙腈基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩苯甲酰胺(vii)，所述n-[(1s)-2-(3-氟苯基)甲基-2-乙腈基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩苯甲酰胺(vii)在还原剂和助还原剂作用下发生还原反应制得福瑞塞替(i)。
此外，本发明还包括如下附属技术方案：
所述腙化反应的投料比为3-氟苯乙醛(ii)(1当量)和(2r)-2-甲氧基甲基-1-氨基-四氢吡咯(0.5～1.5当量)，优选3-氟苯乙醛(ii)(1当量)和(2r)-2-甲氧基甲基-1-氨基-四氢吡咯(1当量)。
所述腙化反应的溶剂为苯、甲苯或二甲苯，优选苯。
所述腙化反应的温度为70～150℃，优选80～85℃。
所述腈化反应的投料比为(2r)-2-甲氧基甲基-n-[2-(3-氟苯基)亚乙基]-1-氨基-四氢吡咯(iii)(1当量)、三甲基硅腈(1～2当量)和四氯化钛(1～3当量)，优选(2r)-2-甲氧基甲基-n-[2-(3-氟苯基)亚乙基]-1-氨基-四氢吡咯(iii)(1当量)、三甲基硅腈(1.5当量)和四氯化钛(2当量)。
所述腈化反应的溶剂为乙醚、四氢呋喃、二氧六环或二氯甲烷，优选二氯甲烷。
所述腈化反应的温度为-50～-100℃，优选-78℃。
所述氢化反应的催化剂为钯碳或氢氧化钯碳，优选钯碳。
所述氢化反应的催化剂的投料量为被还原物重量的2～10％，优选5％。
所述氢化反应的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，优选甲醇。
所述氢化反应的温度为0～50℃，优选25～30℃。
所述酰胺化反应的酰化剂为二氯亚砜、碳酰氯、磺酰氯或亚磺酰氯，优选二氯亚砜。
所述酰胺化反应的投料比为(αs)-α-氨基-3-氟苯基丙腈(v)(1当量)和5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(vi)(0.5～1.5当量)，优选(αs)-α-氨基-3-氟苯基丙腈(v)(1当量)和5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(vi)(1当量)。
所述酰胺化反应的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二氧六环、四氢呋喃或氯仿，优选1,2-二氯乙烷。
所述酰胺化反应的温度为30～90℃，优选60～70℃。
所述还原反应的还原剂为硼氢化钠，所述还原反应的助还原剂为二氯化镍。
所述还原反应的投料比为n-[(1s)-2-(3-氟苯基)甲基-2-乙腈基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩苯甲酰胺(vii)(1当量)、还原剂硼氢化钠(3～5当量)和助还原剂二氯化镍(0.05～0.15当量)，优选n-[(1s)-2-(3-氟苯基)甲基-2-乙腈基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩苯甲酰胺(vii)(1当量)、还原剂硼氢化钠(4当量)和助还原剂二氯化镍(0.1当量)。
所述还原反应的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，优选乙醇。
所述还原反应的温度为0～50℃，优选25～30℃。
有益效果
本发明所涉及的福瑞塞替的制备方法，其优点主要是工艺简洁、条件温和、环境优化和质量提高，适合工业化放大的要求。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中原料3-氟苯乙醛(ii)和5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(vi)的制备分别参见文献“journalofmedicinalchemistry,42(4),691-705；1999”和国际专利wo2008098104对相同化合物的制备方法。
实施例一：
于反应瓶中加入3-氟苯乙醛(ii)(6.9g，50mmol)、(2r)-2-甲氧基甲基-1-氨基-四氢吡咯(6.5g，50mmol)和苯100ml，搅拌下，升温至80～85℃，通过分水器至无水滴出现，再反应6小时。降至室温，饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩得浅黄色油状物(2r)-2-甲氧基甲基-n-[2-(3-氟苯基)亚乙基]-1-氨基-四氢吡咯(iii)8.7g，收率为69.6％，ei-msm/z:251[m+h]+。
实施例二：
于无水无氧环境和-78℃下，向反应瓶中加入四氯化钛(40ml，40mmol，1.0m二氯甲烷溶液)、(2r)-2-甲氧基甲基-n-[2-(3-氟苯基)亚乙基]-1-氨基-四氢吡咯(iii)(5.0g，20mmol)和二氯甲烷50ml，搅拌30分钟后，滴加三甲基硅腈(3.0g，30mmol)的30ml二氯甲烷溶液，保持低温下反应12小时，并缓慢升至室温。依次用饱和氯化铵溶液和水洗涤，干燥，减压浓缩得浅黄色油状物((2r)-2-甲氧基甲基-n-[(1s)-2-(3-氟苯基)甲基-2-乙腈基]-1-氨基-四氢吡咯(iv)4.1g，收率为74.0％，ei-msm/z:278[m+h]+。
实施例三：
于氢化反应瓶中加入(2r)-2-甲氧基甲基-n-[(1s)-2-(3-氟苯基)甲基-2-乙腈基]-1-氨基-四氢吡咯(iv)(2.8g，10mmol)、钯碳(0.14g，5％w/w)和甲醇50ml。25～30℃下，按照氢化反应规程常压下通入氢气，搅拌反应4～6小时。过滤回收催化剂，溶液减压浓缩得浅无色油状物(αs)-α-氨基-3-氟苯基丙腈(v)1.5g，收率为91.5％，ei-msm/z:165[m+h]+。
实施例四：
于三口瓶中加入5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(vi)(2.77g，10mmol)和二氯亚砜20ml(二氯亚砜作为酰化剂和溶剂)，升温至60～70℃，搅拌反应4小时。减压蒸出过量二氯亚砜。冷却至室温，在所得残余物中加入(αs)-α-氨基-3-氟苯基丙腈(v)(1.65g，10mmol)和1,2-二氯乙烷50ml，60～70℃反应6小时。冷却至室温后，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏回收溶剂，所得残余物用丙酮重结晶得类白色固体n-[(1s)-2-(3-氟苯基)甲基-2-乙腈基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩苯甲酰胺(vii)3.4g，收率为80.4％，ei-msm/z:423[m+h]+。
实施例五：
氮气保护下，于反应瓶中加入二氯化镍六水合物(0.12g，0.5mmol)、硼氢化钠(0.38g，10mmol)和乙醇25ml，25～30℃下搅拌30分钟后，加入n-[(1s)-2-(3-氟苯基)甲基-2-乙腈基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-噻吩苯甲酰胺(vii)(2.11g，5mmol)的25ml乙醇溶液，25～30℃搅拌反应2小时。补加硼氢化钠(0.38g，10mmol)，继续反应4小时。过滤，减压浓缩。残余物用乙醇重结晶得白色固体福瑞塞替(i)1.9g，收率为89.0％，ei-msm/z:428[m+h]+；1hnmr(ch3od)δ7.65(s,1h),7.57(s,1h),7.30(m,1h),7.08(m,2h),6.96(t,j1＝16.0j2＝8.0hz,1h),4.51(d,j＝8.0hz,1h),3.75(s,3h),3.17(m,2h),3.00(m,2h)。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。