背景技术：
2,5-双取代的1,3,4-噻二唑是一类具有较高生物活性的杂环化合物，常作为药物中间体用于合成具有抗菌、抗癌、抗结核和抗炎的药物。如式(a)所示的利尿剂acetazolamide，式(b)所示的抗菌剂cefazedone，式(c)所示的src/abl酪氨酸激酶抑制剂bas0338872等，其结构中均含有1,3,4-噻二唑的关键骨架。
目前合成1,3,4-噻二唑类化合物的方法主要有两种，一种是以羧酸，酰胺或芳基氯化物为原料，与取代硫酰肼通过缩合反应制备得到关键中间体，然后再在lawesson试剂、pocl3、p-tscl、h2so4、ticl4等多种脱水试剂存在下，发生分子内脱水制备得到1,3,4-噻二唑。然而该方法常常用到大量的强酸性脱水试剂，腐蚀性强，操作也不便，因而不利于工业化生产。另外一种制备方法则是在氧化剂如phi/h2o2、br2、fecl3或eosiny/o2存在的情况下，通过硫腙的氧化环化制得。该方法需使用有害的金属催化剂或者具有强氧化性的催化试剂，这些催化剂均存在腐蚀性强、安全性差、环境不友好等缺点，且后处理繁琐。因此，研究开发简便、绿色、高效的1,3,4-噻二唑类化合物合成方法具有重要的应用价值。
技术实现要素：
本发明的一个目的是提供一种简便、绿色、高效的1,3,4-噻二唑类化合物合成方法，所述方法以硫代酰肼类化合物和酰胺类化合物为原料，以温和，便宜易得的硫酸氢钾为可发挥脱水及环合双重作用的催化剂，无溶剂化制备1,3,4-噻二唑类化合物，完全避免了腐蚀性等有害试剂的使用，后处理方便，同时收率可高达85％，适合工业化生产。
本发明的第二个目的是提供使用本发明方法制备的1,3,4-噻二唑类化合物，所述化合物包括2-苄基-5-苯基-1,3,4-噻二唑，2-(呋喃-2-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑，2-甲基-5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑，2-甲基-5-(萘-2-基)-1,3,4-噻二唑。
为实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一方面，本发明提供一种1,3,4-噻二唑类化合物的合成方法，所述方法以式(i)所示的硫代酰肼类化合物和式(ii)所示的酰胺类化合物为原料，以硫酸氢钾为催化剂，反应制得式(iii)所示的1,3,4-噻二唑类化合物，反应方程式如下：
其中，r1选自氢，烷基，芳基，呋喃基，噻吩基，萘基；
r2选自氢，烷基，芳基，芳烷基。
在一些优选的实施方案中，r1选自氢，甲基，乙基，丙基，苯基，呋喃基，噻吩基，萘基；r2选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，苯基，苯乙基。
根据本发明所述的合成方法，所述方法的反应温度为90-130℃，优选地，所述温度为100℃。本发明人发现，温度对反应的收率和纯度存在比较大的影响，当温度低于90℃时，反应不完全，收率明显降低，延迟反应时间也依然反应不完全；而当温度高于130℃，杂质明显增加，收率降低，同时增加纯化难度。当温度为90-130℃，尤其是100℃时，反应完全，且杂质少，收率高。
根据本发明所述的合成方法，所述方法的反应时间为2h-6h。
根据本发明所述的合成方法，所述式(i)化合物和硫酸氢钾的摩尔比分别为1：3～1：7，优选地，所述式(i)化合物和硫酸氢钾的摩尔比分别为1：5。本发明人发现，式(i)化合物和硫酸氢钾的摩尔比影响反应收率，当式(i)化合物和硫酸氢钾的摩尔比高于1：3时，反应收率会大大降低，约为50％左右，当式(i)化合物和硫酸氢钾的摩尔比低于1：7时，继续增加硫酸氢钾的量并不能提高收率，当式(i)化合物和硫酸氢钾的摩尔比为1：5时，反应具有最佳收率投入比。
本发明以硫代酰肼类化合物和酰胺类化合物为原料，使用便宜易得的硫酸氢钾作为催化剂，性质温和，储存方便，反应收率和纯度高，后处理仅通过加水过滤或萃取即可得到目标产物，大大简化了后处理，因而更适宜工业化生产。
另一方面，本发明提供使用本发明方法制备的化合物，所述化合物选自：
本发明提供的上述化合物可以作为中间体合成具有抗菌、抗癌、抗结核和抗炎的药物。
具体实施例
实施例12-苯基-1,3,4-噻二唑的制备
向25ml茄形瓶中加入苯硫酰肼(0.22g，1.5mmol)，n,n-二甲基苯甲酰胺(dmf)2ml，khso4(1.02g，7.5mmol)，加热至100℃并在此温度下搅拌2h。反应完成后，冷却至室温，加入30ml水，乙酸乙酯萃取(30ml*2次)，合并有机相，并依次用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得白色固体0.19g，收率84％，m.p.37-39℃；1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):δ9.12(s,1h),8.06–7.97(m,2h),7.55–7.46(m,3h)；13cnmr(150mhz,cdcl3)(δ,ppm):168.37,151.19,131.33,129.70,129.26,128.21。hrms(esi):m/z[m+na]+calcdforc8h6n2s:185.0131；found:185.0128.
实施例22-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑的制备
以4-甲氧基苯硫酰肼和dmf为原料，操作同实施例1，得白色固体0.22g，收率77％，m.p.74-76℃；1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):9.05(s,1h),7.95(d,j＝8.0hz,2h),7.00(d,j＝8.1hz,2h),3.88(s,3h).；13cnmr(150mhz,cdcl3)(δ,ppm):168.08,162.06,150.45,129.75,122.38,114.62,55.49.hrms(esi):m/z[m+na]+calcdforc9h8n2os:215.0234；found:215.0229.
实施例32-(对甲苯基)-1,3,4-噻二唑的制备
以4-甲基苯硫酰肼和dmf为原料，操作同实施例1，得白色固体0.21g，收率80％，m.p.40-43℃；1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):9.08(s,1h),7.90(d,j＝8.2hz,2h),7.30(d,j＝7.9hz,2h),2.43(s,3h).；13cnmr(150mhz,cdcl3)(δ,ppm):168.47,150.84,141.84,129.93,128.11,126.96,21.92.hrms(esi):m/z[m+na]+calcdforc9h8n2s:199.0287；found:199.0284.
实施例42-(4-氟苯基)-1,3,4-噻二唑的制备
以4-氟苯硫酰肼和dmf为原料，操作同实施例1，得白色固体0.22g，收率85％，m.p.90-92℃；1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):9.12(s,1h),8.06–7.97(m,2h),7.20(t,j＝8.1hz,2h).；13cnmr(150mhz,cdcl3)(δ,ppm):167.19,165.38(d,j＝250.5hz),151.19,130.26(d,j＝9.0hz),126.03(d,j＝3.0hz),116.58(d,j＝22.5hz).hrms(esi):m/z[m+na]+calcdforc8h5fn2s:203.0036；found:203.0033.
实施例52-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑的制备
以4-氯苯硫酰肼和dmf为原料，操作同实施例1，得白色固体0.24g，收率82％，m.p.105-107℃；1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):9.13(s,1h),7.96(d,j＝8.6hz,2h),7.49(d,j＝8.6hz,2h).13cnmr(150mhz,cdcl3)(δ,ppm):167.21,151.34,137.52,129.57,129.37,128.19.hrms(esi):m/z[m+na]+calcdforc8h5cln2s:218.9740；found:218.9736.
实施例62-(间甲苯基)-1,3,4-噻二唑的制备
以3-甲基苯硫酰肼和dmf为原料，操作同实施例1，得黄色液体0.21g，收率78％，1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):9.10(s,1h),7.85(s,1h),7.78(d,j＝7.7hz,1h),7.38(t,j＝7.6hz,1h),7.32(d,j＝7.6hz,1h),2.44(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)(δ,ppm):168.58,151.10,139.16,132.13,129.57,129.15,128.70,125.45,21.32.hrms(esi):m/z[m+na]+calcdforc9h8n2s:199.0287；found:199.0284.
实施例72-(3,4-二甲基苯基)-1,3,4-噻二唑的制备
以3，4-二甲基苯硫酰肼和dmf为原料，操作同实施例1，得白色固体0.21g，收率72％，m.p.73-75℃；1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):9.07(s,1h),7.80(s,1h),7.71(dd,j＝7.8,1.8hz,1h),7.24(d,j＝7.8hz,1h),2.34(s,3h),2.33(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)(δ,ppm):168.61,150.77,140.56,137.72,130.44,129.13,127.26,125.74,19.86,19.72.hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc10h10n2s:191.0622；found:191.0619.
实施例82-(萘-2-基)-1,3,4-噻二唑的制备
以萘硫酰肼和dmf为原料，操作同实施例1，得类白色固体0.22g，收率70％，m.p.92-94℃；1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):9.16(s,1h),8.48(s,1h),8.14(dd,j＝8.5,1.5hz,1h),7.95–7.89(m,2h),7.88–7.86(m,1h),7.62–7.54(m,2h).13cnmr(150mhz,cdcl3)(δ,ppm):168.56,151.22,134.62,133.11,129.17,128.73,128.52,127.94,127.80,127.14,127.06,124.72.hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc12h8n2s:213.0446；found:213.0437.
实施例92-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑的制备
以2-噻吩硫酰肼和dmf为原料，操作同实施例1，得棕黄色固体0.21g，收率82％，m.p.33-35℃；1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):9.05(s,1h),7.60(d,j＝3.7hz,1h),7.52(dd,j＝5.1,1.1hz,1h),7.15(dd,j＝5.1,3.7hz,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)(δ,ppm):131.95,130.00,129.67,128.08.hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc6h4n2s2:168.9878；found:168.9875.
实施例102-(呋喃-2-基)-1,3,4-噻二唑的制备
以2-呋喃苯硫酰肼和dmf为原料，操作同实施例1，得黄色液体0.19g，收率83％，1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):9.08(s,1h),7.62(d,j＝1.0hz,1h),7.25(d,j＝3.5hz,1h),6.61(dd,j＝3.5,1.7hz,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)(δ,ppm):158.50,150.23,145.45,145.16,112.62,111.91.hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc6h4n2os:153.0104；found:153.0106.
实施例112-甲基-5-苯基-1,3,4-噻二唑的制备
以苯硫酰肼和n，n-二甲基乙酰胺为原料，操作同实施例1，得白色固体0.23g，收率86％，m.p.100-102℃；1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):7.96–7.90(m,2h),7.57–7.45(m,3h),2.82(s,3h).；13cnmr(150mhz,cdcl3)(δ,ppm):168.89,164.76,130.91,130.29,129.12,127.86,15.78.hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc9h8n2s:177.0469；found:177.0466.
实施例122-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑的制备
以4-甲氧基苯硫酰肼和n，n-二甲基乙酰胺为原料，操作同实施例1，得白色固体0.24g，收率77％，m.p.102-104℃；1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):7.86(d,j＝8.9hz,2h),6.97(d,j＝8.8hz,2h),3.87(s,3h),2.79(s,3h).；13cnmr(150mhz,cdcl3)(δ,ppm):168.62,163.94,161.74,129.36,123.00,114.48,55.45,15.73.hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc10h11n2os:207.0573；found:207.0569.
实施例132-甲基-5-(对甲苯基)-1,3,4-噻二唑的制备
以4-甲基苯硫酰肼和n，n-二甲基乙酰胺为原料，操作同实施例1，得白色固体0.23g，收率80％，m.p.66-68℃；1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):7.82(d,j＝7.6hz,2h),7.28(d,j＝7.6hz,2h),2.81(s,3h),2.41(s,3h).；13cnmr(150mhz,cdcl3)(δ,ppm):169.00,164.36,141.34,129.80,127.78,127.56,21.48,15.79.hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc10h10n2s:191.0622；found:191.0622.
实施例142-(4-氟苯基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑的制备
以4-氟苯硫酰肼和n，n-二甲基乙酰胺为原料，操作同实施例1，得白色固体0.24g，收率81％，m.p.104-106℃；1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):7.93(dd,j＝8.8,5.2hz,2h),7.17(t,j＝8.6hz,2h),2.82(s,3h).；13cnmr(150mhz,cdcl3)(δ,ppm):167.69,165.13(d,j＝250.5hz),164.80,129.86(d,j＝9.0hz),126.60(d,j＝3.0hz),116.39(d,j＝21hz),15.77.hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc9h7fn2s:195.0374；found:195.0371.
实施例152-(4-氯苯基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑的制备
以4-氯苯硫酰肼和n，n-二甲基乙酰胺为原料，操作同实施例1，得白色固体0.26g，收率83％，m.p.131-133℃；1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):7.89–7.85(m,2h),7.47–7.42(m,2h),2.83(s,3h).；13cnmr(150mhz,cdcl3)(δ,ppm):167.68,165.03,137.03,129.42,129.02,128.75,15.79.hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc9h7cln2s:211.0076；found:211.0073.
实施例162-甲基-5-(间甲苯基)-1,3,4-噻二唑的制备
以3-甲基苯硫酰肼和n，n-二甲基乙酰胺为原料，操作同实施例1，得黄色液体0.21g，收率74％，1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):7.77(s,1h),7.70(d,j＝7.7hz,1h),7.35(t,j＝7.6hz,1h),7.29(d,j＝7.6hz,1h),2.81(s,3h),2.42(s,3h).；13cnmr(150mhz,cdcl3)(δ,ppm):169.10,164.64,138.99,131.72,130.16,129.00,128.32,125.14,21.32,15.77.hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc10h10n2s:191.0622；found:191.0621.
实施例172-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑的制备
以3,4-二甲基苯硫酰肼和n，n-二甲基乙酰胺为原料，操作同实施例1，得类白色固体0.23g，收率77％，m.p.65-67℃；1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):7.73(s,1h),7.62(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),7.21(d,j＝7.8hz,1h),2.80(s,3h),2.33(s,3h),2.31(s,3h).；13cnmr(150mhz,cdcl3)(δ,ppm):169.15,164.25,140.05,137.55,130.30,128.77,127.86,125.43,19.82,19.71,15.75.hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc11h12n2s:205.0782；found:205.0779.
实施例182-甲基-5-(萘-2-基)-1,3,4-噻二唑的制备
以萘硫酰肼和n，n-二甲基乙酰胺为原料，操作同实施例1，得白色固体0.23g，收率70％，m.p.124-126℃；1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):8.37(s,1h),8.07(dd,j＝8.6,1.5hz,1h),7.92(dd,j＝8.9,3.1hz,2h),7.90–7.85(m,1h),7.57–7.53(m,2h),2.85(s,3h).；13cnmr(150mhz,cdcl3)(δ,ppm):169.06,164.81,134.45,133.12,128.99,128.66,128.03,127.91,127.65,127.55,127.01,124.54,15.84.hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc13h10n2s:227.0603；found:227.0593.
实施例192-甲基-5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑的制备
以2-噻吩硫酰肼和n，n-二甲基乙酰胺为原料，操作同实施例1，得棕黄色固体0.21g，收率76％，m.p.73-75℃；1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):7.50(dd,j＝3.7,1.1hz,1h),7.47(dd,j＝5.1,1.1hz,1h),7.11(dd,j＝5.1,3.7hz,1h),2.79(s,3h).；13cnmr(150mhz,cdcl3)(δ,ppm):132.53,129.34,129.00,127.89,15.69.hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc7h6n2s2:183.0034；found:183.0032.
实施例202-(呋喃-2-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑的制备
以2-呋喃硫酰肼和n，n-二甲基乙酰胺为原料，操作同实施例1，得黄色固体0.19g，收率78％，m.p.83-85℃；1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):7.58(dd,j＝1.7,0.6hz,1h),7.14(dd,j＝3.5,0.5hz,1h),6.57(dd,j＝3.5,1.8hz,1h),2.81(s,3h).；13cnmr(150mhz,cdcl3)(δ,ppm):163.87,159.02,145.64,144.70,112.41,111.16,15.52.hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc7h6nos:167.0264；found:167.0262.
实施例212-乙基-5-苯基-1,3,4-噻二唑的制备
以苯硫酰肼和n，n-二甲基丙酰胺为原料，操作同实施例1，得无色液体0.21g，收率75％，1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):7.91–7.79(m,2h),7.44–7.32(m,3h),3.08(q,j＝7.6hz,2h),1.37(t,j＝7.6hz,3h).；13cnmr(150mhz,cdcl3)(δ,ppm):171.43,168.14,130.64,130.14,128.88,127.60,23.69,14.15.hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc10h11n2s:191.0637；found:191.0639.hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc10h10n2s:191.0622；found:191.0622.
实施例222,5-二苯基-1,3,4-噻二唑的制备
以苯硫酰肼和n，n-二甲基苯甲酰胺为原料，操作同实施例1，得白色固体0.24g，收率69％，m.p.136-138℃；1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):8.06–7.99(m,4h),7.54–7.47(m,6h).；13cnmr(150mhz,cdcl3)(δ,ppm):168.13,131.12,130.20,129.19,127.95.hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc14h10n2s:239.0622；found:239.0617.
实施例232-苄基-5-苯基-1,3,4-噻二唑的制备
以苯硫酰肼和n，n-二甲基乙基苯酰胺为原料操作同实施例1，得白色固体0.24g，收率63％，m.p.75-78℃；1hnmr(600mhz,cdcl3)(δ,ppm):7.89(dd,j＝7.9,1.7hz,2h),7.48–7.41(m,3h),7.39–7.33(m,4h),7.32–7.28(m,1h),4.46(s,2h).；13cnmr(150mhz,cdcl3)(δ,ppm):169.75,169.33,137.20,130.97,130.21,129.09,129.04,128.86,127.83,127.54,36.62.hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc15h13n2s:253.0778；found:253.0772.
实施例242-苯基-1,3,4-噻二唑的制备
向25ml茄形瓶中加入苯硫酰肼(0.22g，1.5mmol)，n,n-二甲基苯甲酰胺(dmf)2ml，khso4(1.43g，10.5mmol)，加热至90℃并在此温度下搅拌4h。反应完成后，冷却至室温，加入30ml水，乙酸乙酯萃取(30ml*2次)，合并有机相，并依次用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，柱层析纯化得白色固体，收率80％。
实施例252-苯基-1,3,4-噻二唑的制备
向25ml茄形瓶中加入苯硫酰肼(0.22g，1.5mmol)，n,n-二甲基苯甲酰胺(dmf)2ml，khso4(0.61g，10.5mmol)，加热至130℃并在此温度下搅拌6h。反应完成后，冷却至室温，加入30ml水，乙酸乙酯萃取(30ml*2次)，合并有机相，并依次用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，柱层析纯化得白色固体，收率81％。
实施例262-苯基-1,3,4-噻二唑的制备
向25ml茄形瓶中加入苯硫酰肼(0.22g，1.5mmol)，n,n-二甲基苯甲酰胺(dmf)2ml，khso4(1.02g，7.5mmol)，加热至100℃并在此温度下搅拌6h。反应完成后，冷却至室温，加入30ml水，乙酸乙酯萃取(30ml*2次)，合并有机相，并依次用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，柱层析纯化得白色固体，收率85％。