本发明涉及医药领域，具体涉及含取代β-咔啉结构的三氟甲基吡唑酰胺及其制备方法和应用。
背景技术：
：恶性肿瘤一直威胁着人类的生命健康。因此，寻找有效的抗癌药物是目前药物化学工作者的任务。β-咔啉是一重要含氮杂环，β-咔啉衍生物在医疗保健方面扮演着重要的角色。三氟甲基吡唑亦为重要的含氮杂环基团，三氟甲基吡唑类化合物在制药工业领域具有广泛的应用，近年来也有文献报道了一些三氟甲基吡唑化合物对肿瘤细胞有良好抑制活性。因此，为了从三氟甲基吡唑化合物中继续寻找出具有优良抗肿瘤活性的药物，合理地将取代β-咔啉单元与三氟甲基吡唑活性片段衔接在一起。本发明公开了一类具有药用价值的含取代β-咔啉结构的三氟甲基吡唑酰胺。技术实现要素：本发明的目的是提供对肿瘤细胞具有良好防治作用的含取代β-咔啉结构的三氟甲基吡唑酰胺。本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。本发明的又一个目的是提供上述化合物在制备抗肿瘤细胞药物方面的用途。为解决上述技术问题，本发明提供含取代β-咔啉结构的三氟甲基吡唑酰胺，其具有通式i结构，优选地，含取代β-咔啉结构的三氟甲基吡唑酰胺，有以下的结构：本发明提供上述含取代β-咔啉结构的三氟甲基吡唑酰胺的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将中间体ⅲ、缚酸剂溶于一定量的有机溶剂，然后加入中间体ⅱ，反应一段时间，蒸去溶剂，所得粗品经过硅胶柱层析分离得到目标化合物i，优选地，含取代β-咔啉结构的三氟甲基吡唑酰胺的制备方法，包括以下步骤：中间体ii参照文献(j.agric.foodchem.2013,61,8730)方法合成得到，中间体iii参照文献(chin.j.org.chem.2016,36,1431)方法合成得到。通式i化合物对肿瘤细胞展现出良好的抗肿瘤活性。本发明公开的含取代β-咔啉结构的三氟甲基吡唑酰胺对肿瘤细胞sgc-7901或a549显示较好的抑制效果，因此可用于制备抗肿瘤细胞药物。具体实施方式为了便于对本发明的进一步了解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。这些实施例仅供叙述而并非用来限定本发明的范围或实施原则。实施例1：在一反应瓶中，加入10mmol中间体ⅲa、50mmol吡啶及50ml氯仿，冰浴条件下向其中滴加中间体ⅱ11mmol，然后室温搅拌10小时。蒸去溶剂所形成的粗品通过硅胶柱层析纯化得目标物ia；1hnmr:δ11.84(s,1h,nh),8.88(t,1h,j＝6.0hz,conh),8.82(s,1h,ar-h),8.49(t,1h,j＝5.6hz,conh),8.41(d,1h,j＝7.6hz,ar-h),8.35(s,1h,pyrazole-h),8.09(d,2h,j＝8.0hz,ar-h),7.70(d,1h,j＝8.4hz,ar-h),7.59(t,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.42(d,2h,j＝8.0hz,ar-h),7.31(t,1h,j＝7.6hz,ar-h),3.92(s,3h,ch3),3.54-3.58(m,2h,ch2),3.43-3.47(m,2h,ch2),2.46(s,3h,ch3).实施例2：在一反应瓶中，加入10mmol中间体ⅲb、3ml三乙胺及35ml三氯甲烷，冰浴条件下向其中滴加中间体ⅱ9mmol，然后室温条件下搅拌8小时。将反应液浓缩至干，所得粗品通过硅胶柱层析纯化得化合物ib；1hnmr:δ11.80(s,1h,nh),8.87(t,1h,j＝6.0hz,conh),8.79(s,1h,ar-h),8.42(t,2h,j＝8.0hz,conhandar-h),8.30(s,1h,pyrazole-h),8.15(d,2h,j＝8.8hz,ar-h),7.69(d,1h,j＝8.4hz,ar-h),7.59(t,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.31(t,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.15(d,2h,j＝8.8hz,ar-h),3.92(s,3h,ch3),3.89(s,3h,ch3),3.52-3.57(m,2h,ch2),3.43-3.47(m,2h,ch2).实施例3：在一反应瓶中，加入8mmol中间体ⅲc、30mmol吡啶及30ml四氢呋喃，冰浴条件下向其中滴加中间体ⅱ9mmol，冰浴条件下继续搅拌6小时。将反应液浓缩至干，所得粗品通过硅胶柱层析纯化得化合物ic；1hnmr:δ11.80(s,1h,nh),8.85(t,1h,j＝6.4hz,conh),8.78(s,1h,ar-h),8.39(d,1h,j＝7.6hz,ar-h),8.29-8.31(m,2h,conhandpyrazole-h),8.17(d,2h,j＝8.8hz,ar-h),7.69(d,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.59(t,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.31(t,1h,j＝7.2hz,ar-h),7.18(d,2h,j＝8.8hz,ar-h),3.92(s,3h,ch3),3.89(s,3h,ch3),3.42-3.46(m,2h,ch2),3.24-3.32(m,2h,ch2),1.75-1.82(m,2h,ch2).实施例4：在一反应瓶中，加入5mmol中间体ⅲd、2ml三乙胺及30ml二氯甲烷，冰浴条件下向其中滴加中间体ⅱ6mmol，然后冰浴条件下继续搅拌4小时。将反应液浓缩至干，所得粗品通过硅胶柱层析纯化得化合物id；1hnmr:δ11.92(s,1h,nh),8.72(t,1h,j＝6.0hz,conh),8.68(s,1h,ar-h),8.34(d,1h,j＝7.6hz,ar-h),8.27-8.29(m,2h,pyrazole-handconh),7.64(d,1h,j＝8.4hz,ar-h),7.58(t,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.28(t,1h,j＝7.6hz,ar-h),3.93(s,3h,ch3),3.40-3.45(m,2h,ch2),3.24-3.29(m,2h,ch2),1.74-1.81(m,2h,ch3),2.84(s,3h,ch3).实施例5：化合物对肿瘤细胞的活性测定利用四甲基氮唑蓝比色法(mtt)测定了化合物的体外抗肿瘤活性。测试对象为人胃癌细胞sgc-7901和人肺癌细胞a549。取处于指数生长期的癌细胞制成4×103个细胞/ml的细胞悬液，接种于96孔板中，在co2培养箱中培养36小时。接着将待测化合物的供试液(10μl)加入测试孔中，每个浓度设平行孔，并使用等量的dmso作空白对照，在co2培养箱中培养24小时，弃上清液，每孔加入10μl5％的mtt，培养4小时，然后吸弃上清液，每孔加入100μldmso，在振动器振荡20分钟，用酶标仪在570nm波长测定od值，计算出细胞抑制率。细胞抑制率＝(阴性对照组od值-受试物组od值)/阴性对照组od值×100％，采用机率单位加权回归法计算出化合物的ic50值。表1.ia-id的抗肿瘤活性数据(ic50,μm)化合物sgc-7901a549ia5.81-ib15.84-ic-7.76id-0.03“-”:表示未测定由表1数据可看出，化合物ia和ib对人胃癌细胞sgc-7901表现出较好的抗肿瘤作用，其ic50值分别为5.81和15.84μm；化合物ic和id对人肺癌细胞a549显示良好抑制活性，其ic50值分别为7.76和0.03μm。以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实例的限制，上述实例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。当前第1页12