一种1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法及中间体与流程

本发明涉及合成化学应用技术领域，具体涉及一种1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法及中间体。

背景技术：

1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟乙酮是用于制备异噁唑啉取代的苯甲酰胺的重要中间体，其化学式如下式所示：

ep1932836al中公开了异噁唑啉苯甲酰胺类化合物具有杀有害生物的活性；中国专利申请201910507840.x公开了异噁唑啉苯甲酰胺类化合物在防治细菌感染、在制备防治细菌感染的药物、在制备杀菌剂或抑菌剂以及在制备ftsz抑制剂药物中的应用，作为制备异噁唑啉取代的苯甲酰胺的重要中间体，1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟乙酮具有良好的市场需求。

wo2017201134公开了通过3,5-二氯-4-氟溴苯做格氏反应，然后与三氟乙酸衍生物偶联得到1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟乙酮，由于该反应涉及到格氏反应，使格氏反应液容易自身偶联而导致收率偏低，杂质多，效果差，不利于工业化生产，而且格氏反应对工业化设备要求高，导致生产成本高；另外，有相关研究通过以氟苯为原料，先通过傅克反应，然后硝化，氯化，再经自由基氯代反得到1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟乙酮，该反应成本较低，但是自由基氯代需在高于180℃反应，而且在酸性条件下，对设备腐蚀性很大，导致工业化困难。

因此，本领域迫切需要提供有效方便合成化合物1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)–2,2,2-三氟乙酮的制备方式，有鉴于此，本申请提供一种1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，该工艺简单，对设备要求低，降低了成本，有利于工业化生产，纯度高、收率好，满足本领域对1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)–2,2,2-三氟乙酮的生产需求。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法及其中间体，可以简单有效地制备化合物1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)–2,2,2-三氟乙酮，纯度高、收率好。

为实现上述发明目的，本发明技术方案如下：

首先，本发明提供一种1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，包括以下步骤：

(1)化合物i(2-氟-3-氯-5-三氟乙酰基硝基苯)加氢还原得到化合物ii(2-氟-3-氯-5-三氟乙酰基苯胺)；

(2)化合物ii(2-氟-3-氯-5-三氟乙酰基苯胺)在酸的作用下与重氮试剂发生重氮反应，然后在盐酸和催化剂作用下发生氯代反应，得到化合物iii(1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟乙酮)，

优选的，步骤(1)的反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自甲醇、乙酸乙酯、乙醇、甲苯中的一种或多种。

优选的，所述化合物i和溶剂的质量比为1：2-6，进一步优选为1：3-5。

优选的，步骤(1)中反应在催化剂的存在下进行，所述催化剂选自铂炭、钯炭、镍，进一步优选为铂炭。

优选的，步骤(1)中，所述化合物i和催化剂的质量比为1：0.009-0.05，进一步优选为1：0.009-0.02。

优选的，步骤(1)中，所述加氢还原的反应温度为30-80℃，进一步优选反应温度为50-60℃。

优选的，步骤(1)中，所述加氢的压力为1-5mpa，进一步优选为1-2mpa。

优选的，步骤(2)中，所述酸选自硫酸、盐酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、醋酸、醋酐，进一步优选为硫酸。

优选的，步骤(2)中，所述重氮试剂为亚硝酸钠或亚硝基硫酸。

优选的，步骤(2)中，所述重氮反应的温度为20-80℃，进一步优选为40-60℃。

优选的，步骤(2)中，所述化合物ii、酸和重氮试剂的摩尔比为1：3-8:1-2，进一步优选为1:5-6:1.2-1.5。

优选的，步骤(2)中，所述催化剂为铜盐，所述铜盐包括硫酸铜、氯化亚铜、氧化亚铜、碳酸铜、硝酸铜，进一步优选为氯化亚铜。

优选的，步骤(2)中，所述氯代反应的反应温度为20-80℃，进一步优选40-50℃。

另一方面，本发明还提供一种中间体化合物，如下式所示：

优选的，上述化合物应用在制备1-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-2，2，2-三氟乙酮中。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

(1)首次获得了新化合物2-氟-3-氯-5-三氟乙酰基苯胺；

(2)提供了一种1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法，该方法制备工艺简单，对设备要求低，降低了成本，纯度和收率皆佳，有利于实现工业化生产。

附图说明

图1为本发明所制备的2-氟-3-氯-5-三氟乙酰基苯胺的f谱；

图2为本发明所制备的2-氟-3-氯-5-三氟乙酰基苯胺的h谱。

具体实施方式

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

下述实施例中，2-氟-3-氯-5-三氟乙酰基硝基苯按照专利cn106795080a记载的方法制备，纯度不低于99％。

实施例1：2-氟-3-氯-5-三氟乙酰基苯胺的制备

1.1

向2l高压釜投入271.5g(1mol)2-氟-3-氯-5-三氟乙酰基硝基苯和900g甲醇，铂炭5g，关闭高压釜，升温至50℃，通氢气压力为1-2mpa，保温8h，取样中控，反应毕，降温至室温，过滤，浓缩，得到2-氟-3-氯-5-三氟乙酰基苯胺225g，纯度95.5％，收率93.2％。

1.2

与实施例1.1不同的是，本实施例用乙酸乙酯替代甲醇，其余皆相同，步骤如下：

2l高压釜投入271.5g(1mol)2-氟-3-氯-5-三氟乙酰基硝基苯和900g乙酸乙酯，铂炭5g，关闭高压釜，升温至50℃，通氢气压力为1-2mpa，保温8h，取样中控，反应毕，降温至室温，过滤，浓缩，得到2-氟-3-氯-5-三氟乙酰基苯胺215g，纯度95％，收率89％。

1.3

与实施例1.1不同的是，本实施例通氢气压力为4-5mpa，其余皆相同，步骤如下：

2l高压釜投入271.5g(1mol)2-氟-3-氯-5-三氟乙酰基硝基苯和900g甲醇，铂炭5g，关闭高压釜，升温至50℃，通氢气压力为4-5mpa，保温8h，取样中控，反应毕，降温至室温，过滤，浓缩，得到2-氟-3-氯-5-三氟乙酰基苯胺210g，纯度93％，收率87％。

1.4

与实施例1.1不同的是，本实施例铂炭用量2.5g，其余皆相同，步骤如下：

2l高压釜投入271.5g(1mol)2-氟-3-氯-5-三氟乙酰基硝基苯和900g甲醇，铂炭2.5g，关闭高压釜，升温至50℃，通氢气压力为1-2mpa，保温8h，取样中控，反应毕，降温至室温，过滤，浓缩，得到2-氟-3-氯-5-三氟乙酰基苯胺200g，纯度88％，收率82.8％。

1.5

与实施例1.1不同的是，本实施例加氢还原反应温度为30℃，其余皆相同，步骤如下：

2l高压釜投入271.5g(1mol)2-氟-3-氯-5-三氟乙酰基硝基苯和900g甲醇，铂炭5g，关闭高压釜，升温至30℃，通氢气压力为1-2mpa，保温8h，取样中控，反应毕，降温至室温，过滤，浓缩，得到2-氟-3-氯-5-三氟乙酰基苯胺205g，纯度92.5％，收率84.9％。

1.6

与实施例1.1不同的是，本实施例加氢还原反应温度为80℃，其余皆相同，步骤如下：

2l高压釜投入271.5g(1mol)2-氟-3-氯-5-三氟乙酰基硝基苯和900g甲醇，铂炭5g，关闭高压釜，升温至80℃，通氢气压力为1-2mpa，保温8h，取样中控，反应毕，降温至室温，过滤，浓缩，得到2-氟-3-氯-5-三氟乙酰基苯胺220g，纯度90.5％，收率91.1％。

本发明所制备的2-氟-3-氯-5-三氟乙酰基苯胺的核磁图谱如图1、图2。

实施例2：1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备

2.1

1l四口瓶投入75％硫酸327g(2.5mol)，在45℃下，加入按照实施例1.1方法制备的2-氟-3-氯-5-三氟乙酰基苯胺121g(0.5mol)，然后滴加40％亚硝基硫酸190.5g(0.6mol)，滴毕保温1小时得到重氮液，另一1l四口瓶投入盐酸182.5g(1.5mol)和氯化亚铜30g，升温至40-50℃，滴加重氮液，滴毕保温2h，静置分层，酸层萃取，合并油层，水洗，碱洗，分层，浓缩，精馏得到1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟乙酮107g，纯度99％，收率82％。

2.2

与实施例2.1不同的是，本实施例亚硝基硫酸用量为0.75mol，其余皆相同，步骤如下：

1l四口瓶投入75％硫酸327g(2.5mol)，在45℃下加入2-氟-3-氯-5-三氟乙酰基苯胺121g(0.5mol)，然后滴加40％亚硝基硫酸238g(0.75mol)，滴毕保温1小时得到重氮液，另一1l四口瓶投入盐酸182.5g(1.5mol)和氯化亚铜30g，升温至40-50℃，滴加重氮液，滴毕保温2h，静置分层，酸层萃取，合并油层，水洗，碱洗，分层，浓缩，精馏得到1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟乙酮105g，纯度99％，收率80.5％。

2.3

与实施例2.1不同的是，本实施例重氮反应的温度为60℃，其余皆相同，步骤如下：

1l四口瓶投入75％硫酸327g(2.5mol)，在60℃下加入2-氟-3-氯-5-三氟乙酰基苯胺121g(0.5mol)，然后滴加40％亚硝基硫酸190.5g(0.6mol)，滴毕保温1小时得到重氮液，另一1l四口瓶投入盐酸182.5g(1.5mol)和氯化亚铜30g，升温至40-50℃，滴加重氮液，滴毕保温2h，静置分层，酸层萃取，合并油层，水洗，碱洗，分层，浓缩，精馏得到1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟乙酮100g，纯度98.5％，收率76.6％。

2.4

与实施例2.1不同的是，本实施例氯化亚铜的用量为50g，其余皆相同，步骤如下：

1l四口瓶投入75％硫酸327g(2.5mol)，在45℃下加入2-氟-3-氯-5-三氟乙酰基苯胺121g(0.5mol)，然后滴加40％亚硝基硫酸190.5g(0.6mol)，滴毕保温1小时得到重氮液，另一1l四口瓶投入盐酸182.5g(1.5mol)和氯化亚铜50g，升温至40-50℃，滴加重氮液，滴毕保温2h，静置分层，酸层萃取，合并油层，水洗，碱洗，分层，浓缩，精馏得到1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟乙酮106g，纯度99％，收率81.2％。

2.5

与实施例2.1不同的是，本实施例氯代反应的温度为70-80℃，其余皆相同，步骤如下：

1l四口瓶投入75％硫酸327g(2.5mol)，在45℃下加入2-氟-3-氯-5-三氟乙酰基苯胺121g(0.5mol)，然后滴加40％亚硝基硫酸190.5g(0.6mol)，滴毕保温1小时得到重氮液，另一1l四口瓶投入盐酸182.5g(1.5mol)和氯化亚铜30g，升温至70-80℃，滴加重氮液，滴毕保温2h，静置分层，酸层萃取，合并油层，水洗，碱洗，分层，浓缩，精馏得到1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟乙酮101g，纯度99％，收率77.4％。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。