本申请涉及化工制药的技术领域，尤其是涉及一种3,5-二卤三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法。
背景技术：
3,5-二卤取代的三氟苯乙酮类化合物是一种重要的化学制药中间体，常用于制备各种用于杀灭有害生物的药物。出于药物改性和修饰的目的，常需要在三氟乙酰基的对位上进行各种基团的修饰。
由于三氟乙酰基和卤原子均为强吸电子基团，因此三氟乙酰基的对位反应较难发生，目前尚缺少一种制备4位取代的一种3,5-二卤三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法。
技术实现要素：
针对现有技术存在的不足，本申请提供了一种3,5-二卤三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法，具有较高的产率和较低的成本，具有大规模运用于工业生产的前景。
在一个实施方案中，本申请提供了一种3,5-二卤三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
s1、将化合物ⅰ经过还原反应，得到化合物ⅱ；
s2、将化合物ⅱ通过卤代反应，得到化合物ⅲ；
s3、将化合物ⅲ通过氨基取代反应，得到化合物ⅳ；
其中，r1选自氯、溴、碘中的一种，r2选自氯、溴中的一种，r3选自氢、氟、氯、溴、羟基中的一种。
化合物ⅰ是一种药物生产中常用的副产物，可直接购买得到，在进行生产过程中也均有产出。对化合物ⅰ经硝基还原至氨基、氨基邻位卤代、氨基重氮化取代三步，制得化合物ⅳ。上述反应既可以在苯环的4位上形成取代基，也可以制备无取代基的3,5-二卤三氟苯乙酮，具有较为广泛的实用性。且在上述过程中，无需使用苛刻的反应条件，各个步骤中使用的溶解和催化剂也均为常规溶剂和催化剂，其生产成本较低，条件温和，可运用于工业生产。
本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：所述步骤s1中，将化合物ⅰ溶解于溶剂ⅰ中，采用铂碳、钯碳、raney镍中的一种作为催化剂，在氢气作用下对硝基进行还原。在一个实施方案中，溶剂ⅰ选自以下物质中的至少一种或两种及以上形成的均相混合体系：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲苯。
本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：r1、r2为氯，在步骤s2中卤代试剂选自氯气、磺酰氯、三氯异氰尿酸、ncs中的一种。
本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：r3为氢原子，s3具体包括如下步骤：s3-1-1、将化合物ⅲ溶解于溶剂ⅲ中，并降温至-10～0℃，加入硫酸酸化后，滴加亚硝酸试剂溶液使氨基重氮化，充分反应得到中间反应液ⅰ；
s3-1-2、将中间反应液ⅰ升温至20～30℃，并加入次磷酸溶液和氧化亚铜，继续反应至完全，随后用碱性无机盐溶液洗涤并保留有机相，干燥后即得到化合物ⅳ；
其中，亚硝酸试剂选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸钙、亚硝酸钡、亚硝酸银、亚硝酸c1～c6烷基酯中的一种，所述溶剂ⅲ选自甲苯、乙醇、异丙醇中的一种，或甲苯、乙醇、异丙醇中任意数种形成的均相体系。
在上述技术方案中，反应过程中副反应较少，且体系中产生的杂质均能较好地溶解于水中，在后续分离时，加水萃取即可快速完成除杂工作，生产成本较低，产率较高，具有良好的经济效应。
本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：r3为氯原子，s3具体包括如下步骤：s3-2-1、将化合物ⅲ加入到盐酸进行酸化，酸化完毕后加入亚硝酸试剂溶液使氨基重氮化，反应完全后得到中间反应液ⅱ；
s3-2-2、配制氯化亚铜的盐酸溶液，升温并充分混合后将步骤s3-2-1中制得的中间反应液ⅱ加入上述体系中，充分反应后对体系分离并保留有机相、干燥并减压蒸馏，得到化合物ⅳ；其中，亚硝酸试剂选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸钙、亚硝酸钡、亚硝酸银、亚硝酸c1～c6烷基酯中的一种。
当r3为氯时，先通过盐酸对氨基进行酸化成盐，此时使用盐酸可以使体系内的氯离子浓度较高，从而抑制氨基脱离后苯环上水解成酚或被还原为氢。随后通过亚铜离子的催化，使氯离子替换重氮基团，从而实现氨基的氯代过程。在该过程中，在盐酸和氯化亚铜溶液形成的酸性体系中，有助于提高反应速率和反应平衡，无需苛刻的反应条件，三废处理也较为简单，适用于工业大规模生产，且具有较好的经济效应。
本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：r3为氟原子，s3具体包括如下步骤：s3-3-1、将化合物ⅲ溶解于含有氟化氢的吡啶溶液中，控制温度为-5～5℃，充分混合并使氨基和氟化氢成盐后加入亚硝酸试剂溶液使氨基重氮化，反应完全后得到中间反应液ⅲ；
s3-3-2、将中间反应液ⅲ升温至60～90℃并继续反应，充分反应后，加入淬灭剂，洗涤干燥并进一步分离后得到化合物ⅳ；
其中，亚硝酸试剂选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸钙、亚硝酸钡、亚硝酸银、亚硝酸c1～c6烷基酯中的一种。
升温反应完毕后，加入淬灭剂后可以快速对反应体系进行降温，从而终止反应，减少副反应发生，并提高反应的安全性。
本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：所述淬灭剂为乙醚和水以(0.8～2.5):1的体积比形成的混合液。
在上述技术方案中，选用水和乙醚作为淬灭剂。水具有较大的比热容，可以使体系快速冷却，从而降低副反应的发生。乙醚与水有一定的混溶性，有助于水在有机溶剂中更加均匀地分散，使水可以实现快速降温的过程，从而使反应快速停止。另外，乙醚也可以使水可以更加充分地溶解有机溶剂中的水溶性杂质，有利于后续的分离步骤。
本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：r3为溴原子，s3具体包括如下步骤：
s3-4-1、将化合物ⅲ溶解于溶剂ⅵ中，升温后加入氢溴酸并充分反应，随后降温至-10～0℃并滴加亚硝酸试剂溶液，充分反应使氨基重氮化，得到中间反应液ⅳ；
s3-4-2、向中间反应液ⅳ中加入溴化亚酮，随后升温至60～80℃，继续充分反应，随后萃取、保留有机相并进一步分离得到化合物ⅵ；
其中，亚硝酸试剂选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸钙、亚硝酸钡、亚硝酸银、亚硝酸c1～c6烷基酯中的一种，所述溶剂ⅵ选自甲苯、乙醇、异丙醇中的任意一种，或其中任意多种形成的均相混合体系。
通过氢溴酸使氨基重氮化，体系中不会引入其他负离子，有助于减少副反应的发生。在溴代过程中，升温至60～80℃，有利于反应快速顺利进行，并使氮气快速排出溶液中。另外，在该温度范围下副反应较少，得到目标产物的纯度和产率均较高，杂质均为水溶性杂质，方便去除，具有较好的经济效应和工业化运用前景。
本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：r3为羟基，s3具体包括如下步骤：
s3-5-1、将硫酸水溶液升温至80℃，并加入化合物ⅲ，充分反应后，降温至0℃并加入亚硝酸试剂溶液，使氨基重氮化，得到中间反应液ⅴ；
s3-5-2、配制硫酸铜溶液，并加入浓硫酸酸化，升温至110℃，将中间反应液ⅴ滴加至上述溶液中，将产品蒸出，并提纯干燥，得到化合物ⅳ；
亚硝酸试剂选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸钙、亚硝酸钡、亚硝酸银、亚硝酸c1～c6烷基酯中的一种。
上述技术方案中，将中间反应液ⅳ滴加入酸化的硫酸铜溶液中，在铜离子的催化下使氨基被水化为羟基，在过程中使用硫酸催化，有助于减少副反应的发生。此外，在上述反应中，使用浓硫酸会使体系中硫酸根离子少而硫酸氢根的浓度增大，有助于进一步降低重氮基团脱离后碳正离子与除水以外的其他基团反应的现象发生，提高该反应的收率和目标产物的纯度，进一步提高经济效应。
本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：所述亚硝酸试剂为亚硝酸钠或亚硝酸钾。
在上述技术方案中，亚硝酸钠和亚硝酸钾具有良好的水溶性，后处理时在有机相中溶解性较小，容易分离，简化了分离的工艺。
具体实施方式
实施例1～16均涉及3,5-二卤-三氟苯乙酮的制备方法，包括如下步骤：
s1、将化合物ⅰ经过还原反应，得到化合物ⅱ；
s2、将化合物ⅱ通过卤代反应，得到化合物ⅲ；
s3、将化合物ⅲ通过氨基取代反应，得到化合物ⅳ；
实施例1
一种3,5-二卤-三氟苯乙酮的制备方法，r1和r2均为氯。
步骤s1具体如下：取化合物ⅰ0.5mol(127g)，在反应釜内溶解于300m无水乙醇(溶剂ⅰ)中，加入5％铂碳催化剂5.0g作为催化剂。反应釜内先用氮气充分置换除去空气，再通入氢气，反复置换三次后，继续通入氢气并开启搅拌。反应过程中氢气的压力维持于0.1mpa，控制温度为40℃。反应结束后，将上述反应液降至室温并过滤，滤液经将乙醇蒸干后，加入甲苯150.0ml，升温至40℃并充分搅拌使体系溶解为澄清透明溶液，再降温至-20℃，静置结晶，过滤保留滤饼没干燥后得到化合物ⅱ。
步骤s2具体如下，取步骤s1中得到的化合物ⅰ0.2mol(44.7g)，溶解于200ml甲苯中，升温至50℃，充分搅拌直至溶液澄清，随后称取33.7g磺酰氯(0.25mol)作为卤代试剂并在90min内滴加完毕，滴加完毕后继续保温反应8h，随后自然降温至20℃，加水200ml漂洗，保留有机相，蒸干后得到化合物ⅲ。
步骤s3具体包括如下步骤：
s3-1-1、取步骤s2中得到的化合物ⅲ0.19mol(49.1g)溶解于150ml甲苯中，降温至-10℃，在30min内向体系中滴加浓度为92.5％的浓硫酸80g，上述过程中控制体系温度低于0℃，滴加完毕后继续反应1h；反应完毕后，在30min内向体系中滴加质量分数为33％的亚硝酸钠溶液87g(含亚硝酸钠0.41mol)作为硝化试剂，并在滴加过程中并保持体系温度低于0℃，滴加完毕后保温反应2h，得到中间反应液ⅰ；
s3-1-2，将中间反应液升温至20℃，加入50％的次磷酸83.0g，并加入0.5g氧化亚铜，保温反应2h，反应结束后分层并使用5％的碳酸氢钠水溶液清洗有机层并调剂ph至中性，通过无水硫酸镁对有机相进行干燥，减压蒸馏后得到化合物3,5-二氯-三氟苯乙酮。
实施例2
一种3,5-二卤-三氟苯乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，化合物ⅰ选用等物质的量的3-溴-4-氨基-三氟苯乙酮。
实施例3
一种3,5-二卤-三氟苯乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，化合物ⅰ选用等物质的量的3-碘-4-氨基-三氟苯乙酮。
实施例4
一种3,5-二卤三氟苯乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，r2为溴。步骤s2具体如下：取步骤s1中得到的化合物ⅰ0.2mol(44.7g)，溶解于150ml氯仿中，升温至70℃，将0.22molnbs(39.2g)和0.02molaibn(3.3g)溶解于50ml氯仿中，在30min内加入到体系中，滴加完毕后保温反应2h，加入100ml氢氧化钠溶液进行淬灭并使体系降至室温，分离得到有机相，蒸干溶剂后得到化合物ⅱ。
实施例5
一种3,5-二卤三氟苯乙酮的制备方法，与实施例2的区别在于，r2为溴。步骤s2具体如下：取步骤s1中得到的化合物ⅰ0.2mol(53.4g)，溶解于150ml氯仿中，升温至70℃，将0.22molnbs(39.2g)和0.02molaibn(3.3g)溶解于50ml氯仿中，在30min内加入到体系中，滴加完毕后保温反应2h，加入100ml质量分数为5％的氢氧化钠溶液进行淬灭并使体系降至室温，分离得到有机相，蒸干溶剂后得到化合物ⅱ。
实施例6
一种3,5-二卤三氟苯乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，步骤s2具体如下：s2、取步骤s1中得到的化合物ⅰ0.2mol(44.7g)，溶解于200ml乙腈，室温搅拌直至溶液澄清，随后称取30.7gncs(0.23mol)作为卤代试剂投入，加热至回流并反应2h，反应结束后浓缩溶剂并烘干，得到化合物ⅲ。
实施例7
一种3,5-二卤三氟苯乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，步骤s2具体如下：
取步骤s1中得到的化合物ⅰ0.2mol(44.7g)，溶解于500ml冰醋酸，升温至40℃，在3h内缓慢通入17.04g氯气(0.24mol)反应并点板监测直至原料点消失，继续通入氮气除去多余的氯气和氯化氢，抽滤后滤饼用冰醋酸洗涤两次，在60℃下真空干燥，得到化合物ⅲ。
实施例8
一种3,5-二卤三氟苯乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤s1中，选用等量5％钯碳作为催化剂。
实施例9
一种3,5-二卤三氟苯乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤s1中，选用等量raney镍作为催化剂。
实施例10
一种3,5-二卤三氟苯乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤s1中，氢气压力为1.0mpa，反应温度为50℃。
实施例11
一种3,5-二卤三氟苯乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤s1中，溶剂ⅰ选用甲苯。
实施例12
一种3,5-二卤三氟苯乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤s3中，溶剂ⅲ为乙醇和异丙醇以体积比1:1形成的混合溶剂。
实施例13
一种3,5-二卤三氟苯乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤s3中，亚硝酸试剂选用等物质的量的亚硝酸钾配制得到的质量分数为30％的水溶液。
实施例14
一种3,5-二卤三氟苯乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤s3中，亚硝酸试剂选用等物质的量的亚硝酸甲酯。
实施例15
一种3,5-二卤三氟苯乙酮的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤s3中，亚硝酸试剂为等物质的量的亚硝酸钙，亚硝酸钙配制成质量分数35％的水溶液加入。
实施例16
一种3,5-二卤三氟苯乙酮的制备方法，对实施例8中的方法进行放大量处理，其中各物质的使用量均为实施例8中使用量的10倍，其他条件与实施例8保持一致。
实施例17
一种3,5-二卤三氟苯乙酮的制备方法，对实施例5中的方法进行放大量处理，其中各物料的使用量均为实施例5中使用量的10倍，其他条件与实施例5保持一致。
通过实施例1～17中的方法生产3,5-二卤-三氟苯乙酮，其产率和纯度如表1所示。
其中，以实施例1为例，最终得到产物核磁数据为1h-nmr(360mhz,cdcl3):δ＝7.7(s,1h),7.9(s,2h)。
通过上述实验数据可知，通过本申请中的方法可以实现3,5-二卤-三氟苯乙酮的制备，其中，在步骤s1中，使用钯碳和raney镍能够提高原料的转化率，加大氢气的压强也有助于提高原料的转化率。r1和r2可以在卤素中合理选择，且当r1、r2的给电子能力增强时，对步骤s1、s2和s3的产率均有提升的效果。
在步骤s3中，选用亚硝酸钙作为亚硝基试剂时，会稍稍降低步骤s3的产率，而采用亚硝酸甲酯则有助于提升s3的产率。但是亚硝酸甲酯油溶性较好，在最后分离时容易残留于体系中，因此会导致最终产物纯度降低。
实施例16和实施例17进行了放大量的反应，其反应产率和纯度均没有明显的改变，证明了上述方法具有进行工业化生产的潜质，具有较好的工业运用前景。
实施例18
一种3,5-二卤-三氟苯乙酮衍生物的制备方法，与实施例8的区别在于，步骤s3具体如下：s3-2-1、取化合物ⅲ51.6g(0.2mol)，加入300ml浓盐酸，升温至60℃，搅拌1h，随后降温至-10℃，一小时内均匀滴加含量为33％的亚硝酸钠(亚硝酸试剂)溶液50.3g(含亚硝酸钠0.24mol)，滴加完毕后继续反应30min，得到中间反应液ⅱ；
s3-2-2、称取29.7g氯化亚铜溶解于300ml盐酸中配制呈氯化亚铜的盐酸溶液，升温至60℃并搅拌1h，之后将步骤s3-2-1中制得的中间反应液ⅱ在1h内均匀滴加到上述氯化亚铜盐酸溶液中，滴加完毕后继续保温反应1h降温至室温，用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，并用污水氯化镁干燥，减压蒸馏溶剂，得到化合物ⅳ，化合物ⅳ中r3为氯。
实施例19
一种3,5-二卤-三氟苯乙酮衍生物的制备方法，与实施例5的区别在于，步骤s3具体如下：s3-2-1、取化合物ⅲ69.4g(0.2mol)，加入300ml浓盐酸，升温至60℃，搅拌1h，随后降温至-10℃，一小时内均匀滴加含量为33％的亚硝酸钠(亚硝酸试剂)溶液50.3g(含亚硝酸钠0.24mol)，滴加完毕后继续反应30min，得到中间反应液ⅱ；
s3-2-2、称取29.7g氯化亚铜溶解于300ml盐酸中配制呈氯化亚铜的盐酸溶液，升温至60℃并搅拌1h，之后将步骤s3-2-1中制得的中间反应液ⅱ在1h内均匀滴加到上述氯化亚铜盐酸溶液中，滴加完毕后继续保温反应1h降温至室温，用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，并用污水氯化镁干燥，减压蒸馏溶剂，得到化合物ⅳ，化合物ⅳ中r3为氯。
实施例20
一种3,5-二卤-三氟苯乙酮衍生物的制备方法，与实施例18的区别在于，在步骤s3中，在步骤s3中，亚硝酸试剂选用等物质的量的亚硝酸甲酯。
实施例21
一种3,5-二卤-三氟苯乙酮衍生物的制备方法，与实施例18的区别在于，亚硝酸试剂为等物质的量的亚硝酸钙，亚硝酸钙配制成质量分数35％的水溶液加入。
实施例22
一种3,5-二卤-三氟苯乙酮衍生物的制备方法，与实施例18的区别在于，将步骤s18中的方法进行了放大量处理，其中，步骤s1和步骤s2与实施例16中的步骤s1和s2相同，步骤s3中各物料的使用量为实施例18中步骤s3中所使用的的量的10倍，其余条件与实施例18相同。
实施例23
一种3,5-二卤-三氟苯乙酮衍生物的制备方法，与实施例19的区别在于，将步骤s19中的方法进行了放大量处理，其中，步骤s1和步骤s2与实施例17中的步骤s1和s2相同，步骤s3中各物料的使用量为实施例19中步骤s3中所使用的的量的10倍，其余条件与实施例19相同。
实施例18～23中，其各步骤收率和纯度如表2所示。
通过上述实验数据可知，当采用实施例18～23中的方法在三氟乙酰基的对位上用氯取代，同样具有较好的收率好较高的最终产物纯度。实施例22和23分别对3，4，5-三氯-三氟苯乙酮(核磁共振氢谱数据为1hnmr(300mhz,cdcl3):δ＝8.05(d,j＝0.8hz,2h))和3,5-二溴-4-氯三氟苯乙酮(核磁共振氢谱数据为1hnmr(300mhz,cdcl3):δ＝8.24(s,2h))进行了放大合成的实验，证明了上述方法具有较好的工业运用前景。
实施例24
一种3,5-二卤-三氟苯乙酮衍生物的制备方法，与实施例18的区别在于，步骤s3具体如下：s3-4-1、取化合物ⅲ51.6g(0.2mol)溶解于300ml乙腈(溶剂ⅳ)中，加热至50℃，随后加入浓度为47％的溴化氢300ml，保温反应1h，随后降温至-10℃并在1h内均匀滴加质量分数为33％的亚硝酸钠溶液50ml(含亚硝酸钠0.24mol)，滴加完毕后继续反应30min，得到中间反应液ⅳ。
s3-4-2、在30min内向中间反应液ⅳ中分批均匀加入43.0g(0.3mol)溴化亚酮，随后升温至60℃，搅拌反应1h，反应完毕后用二氯甲烷萃取并保留有机相，使用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏得到化合物ⅳ。
在上述过程中，化合物ⅳ为3,5-二氯-4-溴三氟苯乙酮。
实施例25
一种3,5-二卤-三氟苯乙酮衍生物的制备方法，对实施例24中的制备方法进行放大量处理，其中，步骤s1和步骤s2与实施例22相同，步骤s3中各物料的使用量为实施例24中步骤s3中所使用的的量的10倍，其余条件与实施例24相同。
实施例26
一种3,5-二卤-三氟苯乙酮衍生物的制备方法，与实施例24的区别在于，在步骤s3-4-1中，溶剂ⅳ选用体积比为0.4:1的乙醇和异丙醇混合体系。
实施例27
一种3,5-二卤-三氟苯乙酮衍生物的制备方法，与实施例18的区别在于，步骤s3具体如下：
s3-3-1、取化合物ⅲ51.6g，在30min内加入到已降温至0℃的300ml氟化氢吡啶溶液中(氟化氢质量分数为70％)，保持温度在0±5℃并搅拌1h，之后再在1h内滴加质量分数为33％的亚硝酸钠溶液50.3g(含亚硝酸钠0.24mol)，继续反应30min，得到中间反应液ⅲ；
s3-3-2、将中间反应液ⅲ升温至60℃并继续反应3h，加入200ml淬灭剂，淬灭剂为乙醚和水以1.6:1的体积混合形成的混合液，分离得到有机层，并用饱和氯化钠溶液洗涤，用200ml甲苯洗脱，干燥后得到化合物ⅳ。
上述过程中，化合物ⅳ中r3为氟，其核磁共振氢谱数据为1hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.06(dd,j＝0.8,6.1hz,2h)。
实施例28～31
一种3,5-二卤-三氟苯乙酮衍生物的制备方法，与实施例27的区别在于，在步骤s3-2-2中,淬灭剂分别为：乙醚和水以0.8:1的体积比形成的混合溶液，乙醚和水以2.5:1的体积比形成的混合溶液，乙醚，水。
实施例32
一种3,5-二卤-三氟苯乙酮衍生物的制备方法，对实施例27中的方法进行了放大量处理，其中，步骤s1和步骤s2与实施例22相同，步骤s3中各物料的使用量为实施例33步骤s3中所使用的的量的10倍，其余条件与实施例27相同。
实施例33
一种3,5-二卤-三氟苯乙酮衍生物的制备方法，与实施例27区别在于，步骤s3具体如下：
s3-5-1、向150ml纯水中滴加46.0g浓硫酸，并控温于80℃，再将51.6g化合物ⅲ加入到上述体系中，搅拌1h后，降温至0℃，在1h内均匀滴加50.3g质量分数为33％的亚硝酸钠溶液(含亚硝酸钠0.24mol)，滴加完毕后继续保温反应1h，得到中间反应液ⅴ；
s3-5-2、取71.5g无水硫酸铜(0.286mol)，加入123.5g纯水配制成硫酸铜溶液，再滴加52.7g浓硫酸进行酸化，搅拌均匀后升温至110℃使上述溶液回流，将步骤s3-5-1中得到的中间反应液ⅴ滴加至上述溶液中，一边滴加一边将产品蒸出，保持体积不变，蒸出的产品用二氯甲烷萃取后合并有机相，干燥得到化合物ⅳ。
在上述过程中，化合物ⅳ为3,5-二氯-4-羟基三氟苯乙酮。
实施例34，一种3,5-二卤-三氟苯乙酮衍生物的制备方法，对实施例33中的方法进行了放大处理，其中，步骤s1和步骤s2与实施例22相同，步骤s3中，各物料的使用量为实施例33步骤s3中所使用的的量的10倍，其余条件与实施例33相同。
实施例24～34中，其各步骤收率和纯度如表3所示。
通过上述实验数据可知，通过本申请中的方法，同样可以实现对3,5-二氯-三氟苯乙酮及其衍生物的制备，且均具有较好的工业运用前景。在制备过程中，选用乙醚和水的混合体系可以有效减少反应结束后副反应发生的可能性，提高步骤s3的产率和纯度。
对于上述实施例,现设置对比例如下。
对比例1
一种3,5-二氯-三氟苯乙酮的制备方法，以3,5-二氯溴苯为原料，将5.0g3,5-二氯溴苯(22.1mmol)溶解于50ml四氢呋喃中，在氮气保护下，将18.7ml1.3m的叔丁基锂滴加到上述溶液中，30min内滴加完毕，混合反应2h后，将3.30g三氟乙酸乙酯(23.2mmol)滴加到上述体系中，继续反应2h，反应完毕后升至室温继续保温反应4h。室温反应完成后，加入50ml饱和氯化铵溶液终止反应，并用乙醚萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂得到无色液体即为3,5-二氯-三氟苯乙酮，产率38.4％，纯度为99.4％。
在采用上述对比例对3,5-二卤-三氟苯乙酮进行合成时，由于卤原子的选择性，其只能对3位和5位均为氯的化合物进行合成，适用性较窄，且容易发生一系列副反应，产率较低。在反应过程中，需要使用-78℃的超低温状态，生产成本较高，且在反应完毕后，由于三氟甲基的强吸电子效应，其对位难以继续发生反应，因此不能用于合成4取代的3,5-二卤-三氟苯乙酮衍生物，在工业运用中有着较大的限制。