嘧啶酮衍生物及其在药物中的应用的制作方法

嘧啶酮衍生物及其在药物中的应用发明领域1.本发明属于药物领域，具体涉及一类作为kras抑制剂的新化合物、制备它们的方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物及其药物组合物在治疗多种疾病中的应用。更具体地说，本发明所述的化合物可以作为krasg12c抑制剂。
背景技术：
：：2.kras是一种鼠类肉瘤病毒基因，ras基因家族与人类肿瘤相关的基因有三种——hras、kras和nras，分别定位在11、12和1号染色体上。kras因编码21kd的ras蛋白又名p21基因。在ras基因中，kras对人类癌症影响最大，占所有ras突变中的86％，它好像分子开关：当正常时能控制调控细胞生长的路径；发生异常时，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。它参与细胞内的信号传递，当kras基因突变时，该基因永久活化，不能产生正常的ras蛋白，使细胞内信号传导紊乱，细胞增殖失控而癌变。3.g12c突变是kras基因突变中比较常见的一个亚型，它是指12号甘氨酸突变为半胱氨酸。krasg12c突变在肺癌中最为常见，根据文献(natrevdrugdiscov2014；13:828-851)报道数据可知，krasg12c突变占所有肺癌患者的10％左右。几十年来，人们一直致力于靶向ras的小分子抑制剂研发，然而至今尚未有相关药物上市。科学家一直希望能够研发出直接作用于ras蛋白的gtp竞争性抑制剂。但是因为gtp与ras之间具有极强的亲和力(pmol/l级)，而细胞中gtp浓度很高(0.5mm)，以及ras蛋白结构中缺乏有利于小分子结合的口袋等原因没有成功。4.近年来，人们利用krasg12c突变体的变构位点进行药物研发取得了一定的进展。2013年，有研究小组报道了krasg12c小分子抑制剂的发现(nature,2013,503,548-551)。他们从krasg12c突变体中鉴定出一个位于分子开关ii区域下方的新型结合口袋，这些抑制剂结合于该变构口袋，并与附近的cys12形成共价结合，从而选择性抑制krasg12c的活化。另一些研究人员报道了具有细胞活性的kras抑制剂(science,2016,351,604-608)。由于krasg12c靶蛋白在病理学上与多种疾病相关，因此目前还需要新型的krasg12c抑制剂用于临床治疗。高选择性高活性的krasg12c抑制剂可以对krasg12c突变导致的癌症等疾病有效治疗，以及具备减少脱靶效应的潜力，因而具有更迫切的临床需求。技术实现要素：5.本发明提供一种化合物，或其药物组合物，其可作为krasg12c抑制剂。本发明进一步涉及所述化合物或其药物组合物用于制备药物的用途，该药物通过所述化合物抑制kras活性来治疗疾病和/或病症。本发明又进一步描述了所述化合物的合成方法。本发明的化合物显示出优良的生物活性及药代动力学性质。6.具体地说：7.一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(i)所示的化合物，或式(i)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，[0008][0009]其中：[0010]x为-l-x1-，其中，l为键或nh，x1为含氮原子的4-8元单环、含氮原子的5-12元稠环、含氮原子的5-12元螺环或含氮原子的5-12元桥环，其中所述的含氮原子的4-8元单环、含氮原子的5-12元稠环、含氮原子的5-12元螺环和含氮原子的5-12元桥环各自独立任选地被m个rx取代；[0011]y为n或ch；[0012]r1为-c(＝o)-cra＝crb-rc、-c(＝o)-c≡c-rc、-s(＝o)2-cra＝crb-rc或-s(＝o)2-c≡c-rc；[0013]ra和rb各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、c1-3烷基、c1-3卤代烷基或c1-3烷氧基；其中，所述的c1-3烷基、c1-3卤代烷基和c1-3烷氧基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代；[0014]rc独立地为氢、氘、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6烷氨基、c3-6环烷基、3-8个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基；其中，所述的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6烷氨基、c3-6环烷基、3-8个原子组成的杂环基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代；[0015]r3为c6-12芳基或5-12个原子组成的杂芳基；其中，所述的c6-12芳基和5-12个原子组成的杂芳基各自独立任选地被n个ry取代；[0016]r2a、r2b和r2c各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6烷氨基、c3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、c6-10芳基或5-12个原子组成的杂芳基；其中，所述的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6烷氨基、c3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、c6-10芳基和5-12个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代；[0017]各rx独立地为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6烷氨基、c3-8环烷基或3-8个原子组成的杂环基；其中，所述的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6烷氨基、c3-8环烷基和3-8个原子组成的杂环基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代；[0018]各ry独立地为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟基烷氧基、c1-6烷氨基、c3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、c6-10芳基或5-12个原子组成的杂芳基；其中，所述的c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟基烷氧基、c1-6烷氨基、c3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、c6-10芳基和5-12个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代；[0019]m为0、1、2、3、4、5、6、7或8；[0020]n为1、2、3、4、5、6或7。[0021]在一些实施方案中，本发明化合物具有式(ii)所示结构：[0022][0023]其中，各y、r1、r2a、r2b、r2c、rx、ry和m均具有本发明所描述的含义。[0024]在一些实施方案中，x为在一些实施方案中，x为其中，所述m和rx具有本发明所述的含义。[0025]在一些实施方案中，ra和rb各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-och2oh和-och2ch2oh的基团所取代；[0026]rc独立地为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-chf2、-cf3、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-ch2cf2chf2、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-ochf2、-ocf3、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3、-och2cf2chf2、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-chf2、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-ch2cf2chf2、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-ochf2、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3、-och2cf2chf2、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、-och2oh、-och2ch2oh和异丙氧基的基团所取代。[0027]在一些实施方案中，r3为c6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中，所述的c6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基独立任选地被n个ry取代；其中n和ry具有如本发明所述的定义。[0028]在一些实施方案中，r3为以下子结构：为以下子结构：为以下子结构：其中，所述的各r3的子结构各自独立任选地被n个ry取代；所述n和ry具有本发明所述的含义。[0029]在一些实施方案中，r2a、r2b和r2c各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c1-4烷氨基、c3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；其中，所述的c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c1-4烷氨基、c3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代。[0030]在一些实施方案中，r2a、r2b和r2c各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-chf2、-cf3、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-ch2cf2chf2、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-ochf2、-ocf3、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3、-och2cf2chf2、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-chf2、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-ch2cf2chf2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、-ochf2、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3、-och2cf2chf2、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-och2oh和-och2ch2oh的基团所取代。[0031]在一些实施方案中，各rx独立地为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c1-4烷氨基、c3-6环烷基或3-6个原子组成的杂环基；其中，所述的c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c1-4烷氨基、c3-6环烷基和3-6个原子组成的杂环基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代。[0032]在一些实施方案中，各rx独立地为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-chf2、-cf3、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-ch2cf2chf2、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-ochf2、-ocf3、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3、-och2cf2chf2、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-chf2、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-ch2cf2chf2、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-ochf2、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3、-och2cf2chf2、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-och2oh和-och2ch2oh的基团所取代。[0033]在一些实施方案中，各ry独立地为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c1-4羟基烷氧基、c1-4烷氨基、c3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；其中，所述的c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c1-4羟基烷氧基、c1-4烷氨基、c3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代。[0034]在一些实施方案中，各ry独立地为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-och2oh、-och2ch2oh、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基或三氮唑基；其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-och2oh、-och2ch2oh、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基和三氮唑基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-och2oh和-och2ch2oh的基团所取代。[0035]一方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物，包含本发明式(i)所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药。[0036]其中一些实施方案是，本发明涉及的药物组合物还包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。[0037]一方面，本发明涉及前面所述的化合物或其药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者由krasg12c介导的疾病的药物的用途。[0038]其中一些实施方案是，本发明所述的由krasg12c介导的疾病为癌症。[0039]其中一些实施方案是，本发明所述的癌症为肺癌、淋巴瘤、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、直肠癌、脑胶质瘤、子宫颈癌、尿路上皮癌、胃癌、子宫内膜癌、肝癌、胆管癌、乳腺癌、结肠癌、阑尾癌、小肠癌、白血病和黑色素瘤。[0040]另一方面，本发明涉及式(i)所示的化合物的制备、分离和纯化的方法。[0041]前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。[0042]本发明的详细说明书[0043]定义和一般术语[0044]现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本技术不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本技术为准。[0045]应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。[0046]除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。[0047]除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表cas版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"organicchemistry",thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito:1999,和"march'sadvancedorganicchemistry”bymichaelb.smithandjerrymarch,johnwiley&sons,newyork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。[0048]除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。[0049]本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。[0050]术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。[0051]“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反异构体)、阻转异构体，等等。[0052]“手性”是指具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。[0053]“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。[0054]“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如hplc来分离。[0055]本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(r)-、(s)-或(r,s)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(r)-或(s)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。[0056]依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(r)-或(s)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为e或z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。[0057]可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(hplc)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考jacques,etal.,enantiomers,racematesandresolutions(wileyinterscience,newyork,1981)；principlesofasymmetricsynthesis(2nded.roberte.gawley,jeffreyaubé,elsevier,oxford,uk,2012)；eliel,e.l.stereochemistryofcarboncompounds(mcgraw-hill,ny,1962)；wilen,s.h.tablesofresolvingagentsandopticalresolutionsp.268(e.l.eliel,ed.,univ.ofnotredamepress,notredame,in1972)；chiralseparationtechniques:apracticalapproach(subramanian,g.ed.,wiley-vchverlaggmbh&co.kgaa,weinheim,germany,2007)。[0058]术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergybarrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropictautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valencetautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1h)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。[0059]术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其它不出现的情况。例如，“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。[0060]术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。术语“任选地被…….所取代”，可以与术语“未取代或被…..所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代；当所述取代基个数大于1时，所述的取代基相互之间可以是相同或不同的。例如，本发明所述的“任选地被1、2、3、4或5个独立选自……的基团所取代”，当所述取代基的个数大于1时，所述取代基可以是相同或者不同的。[0061]除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不止一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，氘、氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、烷氨基、芳氨基、氨基烷基、烷基、烯基、炔基、烷基硫基、羟基烷基、羟基烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、烷基酰氧基、羧基、烷氧基酰基、芳氧基酰基、杂芳氧基酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基酰基、烷氨基酰基、氨基磺酰基、烷氨基磺酰基等。[0062]另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。[0063]在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“c1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。[0064]在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。[0065]本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一些实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。[0066]烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(me、-ch3)，乙基(et、-ch2ch3)，正丙基(n-pr、-ch2ch2ch3)，异丙基(i-pr、-ch(ch3)2)，正丁基(n-bu、-ch2ch2ch2ch3)，异丁基(i-bu、-ch2ch(ch3)2)，仲丁基(s-bu、-ch(ch3)ch2ch3)，叔丁基(t-bu、-c(ch3)3)，正戊基(-ch2ch2ch2ch2ch3)，2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊基(-ch(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)，2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)，正己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)，2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)，3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))，2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)，3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)，4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)，3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)，2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3)，正庚基，正辛基，等等。[0067]术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“trans”的定位，或者"e"和"z"的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-ch＝ch2)、烯丙基(-ch2ch＝ch2)、1-丙烯基(丙烯基，-ch＝ch-ch3)等等。[0068]术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一些实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一些实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一些实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-c≡ch)、炔丙基(-ch2c≡ch)、1-丙炔基(丙炔基，-c≡c-ch3)等等。[0069]术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。[0070]烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(meo、-och3)，乙氧基(eto、-och2ch3)，1-丙氧基(n-pro、n-丙氧基、-och2ch2ch3)，2-丙氧基(i-pro、i-丙氧基、-och(ch3)2)，1-丁氧基(n-buo、n-丁氧基、-och2ch2ch2ch3)，2-甲基-l-丙氧基(i-buo、i-丁氧基、-och2ch(ch3)2)，2-丁氧基(s-buo、s-丁氧基、-och(ch3)ch2ch3)，2-甲基-2-丙氧基(t-buo、t-丁氧基、-oc(ch3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-och2ch2ch2ch2ch3)，2-戊氧基(-och(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊氧基(-och(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-oc(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁氧基(-och(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-och2ch2ch(ch3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-och2ch(ch3)ch2ch3)，等等。[0071]术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基、三氟甲氧基等。[0072]术语“羟基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个羟基所取代，这样的实例包含，但并不限于，-och2oh、-och2ch2oh等。[0073]术语“碳环基”或“碳环”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的非芳香性的饱和或部分不饱和单环、双环或者三环体系。碳双环基包括螺碳双环基、稠合碳双环基和桥碳双环基，合适的碳环基基团包括，但并不限于，环烷基、环烯基和环炔基。碳环基基团的实例进一步包括，环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基，等等。[0074]术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的非芳香性的饱和单环、双环或三环体系。在一些实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一些实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一些实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。环烷基基团的实例包括，但并不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基，等等。所述环烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0075]术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”在此处可交换使用，是指包含3-14个环原子的，单价或多价的单环、双环或者三环体系，其中环上一个或多个原子独立地被杂原子所替换，所述杂原子具有如本发明所述的含义，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但一个芳香性环都不能有。在一些实施方案中，“杂环”，“杂环基”或“杂环的”基团是3-8元环的单环(环原子包含2-6个碳原子和选自n，o，p，s的1-3个杂原子，在此s或p任选地被一个或多个氧原子所取代得到像so，so2，po的基团)，或7-12元的双环(环原子包含4-9个碳原子和选自n，o，p，s的1-3个杂原子，在此s或p任选地被一个或多个氧原子所取代得到像so，so2，po的基团)。在另一些实施方案中，“杂环”，“杂环基”或“杂环的”基团是3-6元环的单环(环原子包含2-4个碳原子和选自n，o，p，s的1-3个杂原子，在此s或p任选地被一个或多个氧原子所取代得到像so，so2，po的基团)。所述杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0076]杂环基可以是碳基或杂原子基；其中，环的-ch2-基团可以任选地被-c(＝o)-替代，环的硫原子可以任选地被氧化成s-氧化物，环的氮原子可以任选地被氧化成n-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于，环氧乙烷基、氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2h-吡喃基，4h-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基，等等。杂环基中-ch2-基团被-c(＝o)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基、嘧啶二酮基，等等。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、硫代吗啉基1,1-二氧化物，等等。所述杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0077]术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0078]术语“杂芳基”或“杂芳环”表示含有5-14个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的，单价或多价的单环、双环或三环体系，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个环包含一个或多个杂原子。杂芳基基团通常，但不必须地通过杂芳基基团的芳香性环与母体分子连接。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一些实施方案中，5-10个环原子组成的杂芳基包含1、2、3或4个独立选自o、s和n的杂原子；在另一些实施方案中，5-6个环原子组成的杂芳基为单环体系且包含1、2、3或4个独立选自o、s和n的杂原子。[0079]杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、n-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、n-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、氮杂喹啉、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。[0080]术语“含氮原子的单环”是指包含1或2个氮原子的4-8个环原子的单环，环可以是完全饱和或包含一个或多个饱和度，但没有芳香性。含氮原子的单环实例包括，但并不限于，氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪等。所述的含氮原子的单环任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。[0081]术语“稠合双环”，“稠环”，“稠合双环基”和“稠环基”在此处可交换使用，都是指包含5-12个环原子的，单价或多价的饱和或部分不饱和的并环体系，所述并环体系是指两个环共用两个邻位环原子形成的非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和体系，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族基团可以作为其上的取代基)。术语“含氮原子的稠环”是指包含1或2个氮原子的稠环，含氮原子的稠环的实例包括，但并不限于，八氢吡咯并[3,4-c]吡咯等。所述稠环任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0082]术语“螺环基”，“螺环”，“螺双环基”或“螺双环”在此处可交换使用，是指包含5-12个环原子的，单价或多价的饱和或部分不饱和的双环体系，其中一个环起源于另一个环上特定的环碳原子。如式(a)所示，环a和环b在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，被称为“螺环”或“螺双环”，而环b和环b’被称为“稠合双环”。螺双环基中的每个环都可以是碳环基或杂环基。术语“含氮原子的螺环”是指包含1或2个氮原子的螺环，含氮原子的螺环的实例包括，但并不限于，2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷，2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷等。所述螺环任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0083][0084]术语“桥环”或“桥环基”表示饱和或部分不饱和的桥环体系，其中桥环体系指两个环共用一个烷链或杂烷链形成的环体系，其中所述的烷链或杂烷链至少包括3个链原子，涉及到非芳香族的双环体系，例如式(b)所示，即环a1与环a2共有一个烷链或一个杂烷链，其中所述烷链或杂烷链上的各x3独立任选地为碳原子或杂原子，j为1、2、3或4。这样的体系包含5-12个环原子，可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。其中每一个环，如a1或a2，包含4-7个原子，术语“含氮原子的桥环”是指包含1或2个氮原子的桥环，含氮原子的桥环这样的实例包括，但并不限于，(1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷等。所述桥环任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0085][0086]术语“j’‑k’个环原子组成的”或“j’‑k’元”在此处可交换使用，表示所述环状基团由j’‑k’个成环原子所组成，所述的环原子包括碳原子和/或o、n、s、p等杂原子。所述j’和k’各自独立地为任意非零的自然数，且k’》j’；所述“j’‑k’”包括j’、k’和两者之间的任意自然数。例如，“3-8个原子组成的或3-8元”、“3-6个原子组成的或3-6元”、“5-10个原子组成的或5-10元”或“5-6个原子组成的或5-6元”表示所述环状基团由3-8(即，3、4、5、6、7或8)、3-6(即，3、4、5或6)、5-10(即，5、6、7、8、9或10)或5-6(即，5或6)个环原子所组成，所述的环原子包括碳原子和/或o、n、s、p等杂原子。具体来说，例如，“5-10个环原子组成的杂芳基”或“5-10元杂芳基”代表其包括5、6、7、8、9或10个环原子组成的杂芳基，其中5、6、7、8、9或10表示成环原子数目，如吡啶基是由6个环原子组成的杂芳基或6元杂芳基。[0087]在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。[0088]术语“杂原子”是指o、s、n、p和si，包括n、s和p任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，n(像3,4-二氢-2h-吡咯基中的n)，nh(像吡咯烷基中的nh)或nr(像n-取代的吡咯烷基中的nr，r为n上的取代基，表示本发明所述的取代基)。[0089]术语“卤素”或“卤原子”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)或碘(i)。[0090]术语“烷基氨基”或“烷氨基”包括“n-烷基氨基”和“n,n-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个c1-6烷基连接到氮原子上形成的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是被一个或两个c1-3的烷基取代的氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，n-甲氨基(甲氨基)，n-乙氨基(乙氨基)，n,n-二甲氨基(二甲氨基)，n,n-二乙氨基(二乙氨基)等等。[0091]如本发明所描述，取代基(rx)m由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表m个取代基rx可以在所在的环上任何可取代的位置或任何合理的位置进行取代。例如，式c代表g环可被m个rx取代，当m大于1时，各rx可独立地选自相同或不同的取代基团。[0092][0093]如本发明所描述，附着点可以在环上任何可连接的位置与分子其余部分连接。例如，式d代表c环或d环上任何可能被连接的位置均可作为连接的点。[0094][0095]如本发明所描述，基团x的子结构上有两个连接位点可与分子其余部分相连，两个连接位点的连接方式可以互换。例如，当x为时，本发明通式(i)表示x上的n连接端连接r1，另一个c连接端连接通式(i)其余部分，如式e所示；或表示x上的c连接端连接r1，另一个n连接端连接通式(i)其余部分，如式f所示。[0096][0097]术语“保护基团”或“pg”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(boc,boc)，苄氧羰基(cbz,cbz)和9-芴亚甲氧羰基(fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-ch2ch2so2ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：tw.greene,protectivegroupsinorganicsynthesis,johnwiley&sons,newyork,1991；andp.j.kocienski,protectinggroups,thieme,stuttgart,2005.[0098]术语“药学上可接受的”是指当给人施用时生理上可耐受的并且一般不产生过敏或相似不适当的反应，例如肠胃不适、眩晕等的分子实体和组合物。[0099]术语“载体”指与所述化合物一同施用的稀释剂、辅剂、赋形剂或基质。这些药物载体可以是无菌液体，例如水和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。适宜的药物载体描述于e.w.martin的“remington′spharmaceuticalsciences”中。[0100]本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(i)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(c1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如，一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：t.higuchiandv.stella,pro-drugsasnoveldeliverysystems,vol.14ofthea.c.s.symposiumseries,edwardb.roche,ed.,bioreversiblecarriersindrugdesign,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987,j.rautioetal.,prodrugs:designandclinicalapplications,naturereviewdrugdiscovery,2008,7,255-270,ands.j.heckeretal.,prodrugsofphosphatesandphosphonates,journalofmedicinalchemistry,2008,51,2328-2345。[0101]“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。[0102]本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：s.m.bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinj.pharmaceuticalsciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，无机酸盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐，如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐等，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。可药用碱加成盐包括，但不限于，无机碱盐，例如铵盐和周期表的i族至xii族的金属盐，和有机碱盐，例如与伯胺、仲胺和叔胺形成的盐。[0103]本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。[0104]如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。[0105]术语“治疗有效量”是指当给药于主体来治疗疾病时，化合物的分量足够对这种疾病的治疗起效。“治疗有效量”可以随着化合物，疾病和严重程度，以及有待治疗的主体的条件，年龄，体重，性别等而改变。[0106]本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如na、ca、mg或k的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“remington′spharmaceuticalsciences”，第20版，mackpublishingcompany，easton，pa.，(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(handbookofpharmaceuticalsalts：properties，selection，anduse)”，stahlandwermuth(wiley-vch，weinheim，germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。[0107]另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇，dmso，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。[0108]本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，如2h，3h，13c，14c，15n，17o，18o，32p，34s，18f，37cl和125i。同位素富集的本发明化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。[0109]除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。[0110]本发明所用的术语“癌症”是指或描述患者中通常以失控的细胞生长为特征的生理学病症。“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌(carcinoma)、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病，或恶性淋巴增殖性疾病(lymphoidmalignancies)。此类癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(如上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(nsclc))、食管癌、腹膜癌、胃癌(gastricorstomachcancer)(包括胃肠癌)、胰腺癌、恶性胶质瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌(livercancer)、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、阑尾癌、小肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌(kidneyorrenalcancer)、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肛门癌、阴茎癌以及头颈癌。[0111]本发明所用的术语“krasg12c抑制剂”是指能与krasg12c结合并抑制其活性的物质。[0112]本发明的化合物详细的描述[0113]本发明提供一种化合物或其药物组合物，其可作为kras特别是krasg12c的抑制剂。本发明进一步涉及所述化合物或其药物组合物用于制备药物的用途，该药物通过用所述化合物抑制krasg12c的活性来治疗疾病和/或病症。本发明又进一步描述了合成所述化合物的方法。本发明的化合物显示出改善的生物活性及药代动力学性质。[0114]一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(i)所示的化合物，或式(i)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，[0115][0116]其中，各x、y、r1、r2a、r2b、r2c和r3均具有本发明所描述的含义。[0117]在一些实施方案中，本发明化合物具有式(ii)所示结构：[0118][0119]其中，各y、r1、r2a、r2b、r2c、rx、ry和m均具有本发明所描述的含义。[0120]在一些实施方案中，x为-l-x1-，其中，l为键或nh，x1为含氮原子的4-8元单环、含氮原子的5-12元稠环、含氮原子的5-12元螺环或含氮原子的5-12元桥环；其中所述的含氮原子的4-8元单环、含氮原子的5-12元稠环、含氮原子的5-12元螺环和含氮原子的5-12元桥环各自独立任选地被m个rx取代；其中rx和m具有本发明所述的含义。其中，本发明所述的含氮原子的4-8元单环、含氮原子的5-12元稠环、含氮原子的5-12元螺环或含氮原子的5-12元桥环是指所述的单环、稠环、螺环和桥环各自独立地含有1或2个氮原子。[0121]在另一些实施方案中，x为在另一些实施方案中，x为其中rx和m具有本发明所述的含义。[0122]在一些实施方案中，y为n或ch。[0123]在一些实施方案中，r1为-c(＝o)-cra＝crb-rc、-c(＝o)-c≡c-rc、-s(＝o)2-cra＝crb-rc或-s(＝o)2-c≡c-rc；其中ra、rb和rc具有本发明所述的含义。[0124]在一些实施方案中，各ra独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、c1-3烷基、c1-3卤代烷基或c1-3烷氧基；其中，所述的c1-3烷基、c1-3卤代烷基和c1-3烷氧基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代。[0125]在另一些实施方案中，各ra独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-och2oh和-och2ch2oh的基团所取代。[0126]在一些实施方案中，各rb独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、c1-3烷基、c1-3卤代烷基或c1-3烷氧基；其中，所述的c1-3烷基、c1-3卤代烷基和c1-3烷氧基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代。[0127]在另一些实施方案中，各rb独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-och2oh和-och2ch2oh的基团所取代。[0128]在一些实施方案中，rc独立地为氢、氘、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6烷氨基、c3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基；其中，所述的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6烷氨基、c3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代。[0129]在另一些实施方案中，rc独立地为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-chf2、-cf3、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-ch2cf2chf2、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-ochf2、-ocf3、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3、-och2cf2chf2、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-chf2、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-ch2cf2chf2、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-ochf2、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3、-och2cf2chf2、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、-och2oh、-och2ch2oh和异丙氧基的基团所取代。[0130]在一些实施方案中，r3为c6-12芳基或5-12个原子组成的杂芳基，其中，所述的c6-12芳基和5-12个原子组成的杂芳基各自独立任选地被n个ry取代；其中，n和ry具有本发明所述的含义。[0131]在另一些实施方案中，r3为c6-10芳基或5-12个原子组成的杂芳基，其中，所述的c6-10芳基和5-12个原子组成的杂芳基各自独立任选地被n个ry取代；其中n和ry具有本发明所述的含义。[0132]在另一些实施方案中，r3为以下子结构：为以下子结构：为以下子结构：其中，所述的各r3的子结构各自独立任选地被n个ry取代；其中，n和ry具有本发明所述的含义。[0133]在一些实施方案中，r2a为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6烷氨基、c3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、c6-10芳基或5-12个原子组成的杂芳基；其中，所述的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6烷氨基、c3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、c6-10芳基或5-12个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代。[0134]在另一些实施方案中，r2a为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c1-4烷氨基、c3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；其中，所述的c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c1-4烷氨基、c3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代。[0135]在另一些实施方案中，r2a为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-chf2、-cf3、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-ch2cf2chf2、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-ochf2、-ocf3、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3、-och2cf2chf2、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-chf2、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-ch2cf2chf2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、-ochf2、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3、-och2cf2chf2、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-och2oh和-och2ch2oh的基团所取代。[0136]在一些实施方案中，r2b为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6烷氨基、c3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、c6-10芳基或5-12个原子组成的杂芳基；其中，所述的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6烷氨基、c3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、c6-10芳基和5-12个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代。[0137]在另一些实施方案中，r2b为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c1-4烷氨基、c3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；其中，所述的c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c1-4烷氨基、c3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代。[0138]在另一些实施方案中，r2b为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-chf2、-cf3、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-ch2cf2chf2、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-ochf2、-ocf3、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3、-och2cf2chf2、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-chf2、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-ch2cf2chf2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、-ochf2、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3、-och2cf2chf2、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-och2oh和-och2ch2oh的基团所取代。[0139]在一些实施方案中，r2c为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6烷氨基、c3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、c6-10芳基或5-12个原子组成的杂芳基；其中，所述的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6烷氨基、c3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、c6-10芳基和5-12个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代。[0140]在另一些实施方案中，r2c为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c1-4烷氨基、c3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；其中，所述的c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c1-4烷氨基、c3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代。[0141]在另一些实施方案中，r2c为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-chf2、-cf3、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-ch2cf2chf2、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-ochf2、-ocf3、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3、-och2cf2chf2、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-chf2、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-ch2cf2chf2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、-ochf2、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3、-och2cf2chf2、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-och2oh和-och2ch2oh的基团所取代。[0142]在一些实施方案中，各rx独立地为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6烷氨基、c3-8环烷基或3-8个原子组成的杂环基；其中，所述的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6烷氨基、c3-8环烷基和3-8个原子组成的杂环基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代。[0143]在另一些实施方案中，各rx独立地为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c1-4烷氨基、c3-6环烷基或3-6个原子组成的杂环基；其中，所述的c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c1-4烷氨基、c3-6环烷基和3-6个原子组成的杂环基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代。[0144]在另一些实施方案中，各rx独立地为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-chf2、-cf3、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-ch2cf2chf2、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-ochf2、-ocf3、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3、-och2cf2chf2、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-chf2、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-ch2cf2chf2、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-ochf2、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3、-och2cf2chf2、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-och2oh和-och2ch2oh的基团所取代。[0145]在一些实施方案中，各ry独立地为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟基烷氧基、c1-6烷氨基、c3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、c6-10芳基或5-12个原子组成的杂芳基；其中，所述的c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟基烷氧基、c1-6烷氨基、c3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、c6-10芳基和5-12个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基或c1-3羟基烷氧基的基团所取代。[0146]在另一些实施方案中，各ry独立地为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c1-4羟基烷氧基、c1-4烷氨基、c3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；其中，所述的c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c1-4羟基烷氧基、c1-4烷氨基、c3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c1-3羟基烷氧基的基团所取代。[0147]在另一些实施方案中，各ry独立地为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-och2oh、-och2ch2oh、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基或三氮唑基；其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-och2oh、-och2ch2oh、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基或三氮唑基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-och2oh和-och2ch2oh的基团所取代。[0148]另一方面，本发明涉及以下其中之一的化合物或以下其中之一的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、水合物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或它的前药，但绝不限于：[0149][0150][0151]另一方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物，包含前面所述的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。[0152]其中一些实施例是，本发明涉及的药物组合物还包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物，或它们的任意组合。[0153]另一方面，本发明涉及前面所述化合物或其药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者由krasg12c介导的疾病的药物中的用途。[0154]其中一些实施例是，由krasg12c介导的疾病为癌症。[0155]其中一些实施方案是，本发明所述的癌症为肺癌、淋巴瘤、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、直肠癌、脑胶质瘤、子宫颈癌、尿路上皮癌、胃癌、子宫内膜癌、肝癌、胆管癌、乳腺癌、结肠癌、阑尾癌、小肠癌、白血病和黑色素瘤。[0156]另一方面，本发明涉及式(i)所示的化合物的制备、分离和纯化的方法。[0157]本发明化合物的药物组合物，制剂，给药和用途[0158]本发明的药物组合物的特点包括式(i)所示的化合物、本发明所列出的化合物或实施例的化合物，和药学上可接受的载体。本发明的药物组合物中化合物的量能有效地治疗或减轻患者由krasg12c介导的疾病。[0159]本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或它的残留物。[0160]像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：inremington:thescienceandpracticeofpharmacy,21stedition,2005,ed.d.b.troy,lippincottwilliams&wilkins,philadelphia,andencyclopediaofpharmaceuticaltechnology,eds.j.swarbrickandj.c.boylan,1988-1999,marceldekker,newyork,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。[0161]可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。[0162]优选地，该化合物与根据施用的形式和常规的药学实践来选择的合适的药物稀释剂，赋形剂，或者载体(在此是指药物制剂)混合施用，施用方式可以是口服片剂，胶囊，酏剂，糖浆等等。[0163]例如，对于以片剂或者胶囊形式口服施用，活性药物组分可以和一种口服的、非毒性的、药学上可接受的惰性填充剂结合，如乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖，甲基纤维素，硬脂酸镁，磷酸二钙，硫酸钙，甘露醇，山梨醇等等；对于以液体形式口服施用，口服药物组分可以和任何口服的、非毒性的、药学上可以接受的惰性润湿剂结合，如乙醇，甘油，水等等。而且，当需要或必需时，合适的粘合剂、滑润剂、分解试剂以及着色剂也可以加入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或者β-乳糖，玉米甜味剂，天然的和合成的树胶如阿拉伯胶，黄芪胶，或者藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙烯乙二醇，蜡等等。在这些剂型中应用的润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等等。分解剂包括，但不限于，淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶，等等。[0164]本发明化合物可以以口服剂的形式被施用，如片剂，胶囊(其中的每一个都包括持续释放或者定时释放的配方)，丸剂，粉剂，粒剂，酏剂，酊剂，悬浮剂，糖浆剂，和乳化剂。它们也可以以静脉内(大丸剂或者输液)，腹膜内，皮下或者肌肉内的形式施用，所有使用的剂量形式都是药学领域的普通技术人员所熟知的。它们可以单独施用，但一般将基于所选择的施用方式和标准的药学实践选择一种药学载体一起施用。[0165]本发明的化合物可以经过合适的鼻内载体的局部使用以鼻内形式施用，或者通过使用经皮药贴以经皮途径施用。当以经皮传递系统的形式施用时，在整个用药期间施用的剂量是连续的而不是间歇的。[0166]本发明化合物也可以以脂质体传递系统的形式施用，如小的单层的囊泡，大的单层的囊泡以及多层囊泡。脂质体可以通过不同的磷脂形成，如胆固醇，硬脂胺，或者磷脂酰胆碱。[0167]本发明化合物也与可溶性的聚合物偶联，该多聚物作为靶向的药物制剂。这样的多聚物包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟基丙基甲基丙烯酸胺-酚，聚羟基乙基天冬酰胺酚，或者用棕榈酰残基取代的聚乙烯氧化物-聚赖氨酸。而且，本发明化合物可以与一类生物可降解的聚合物偶联，用于完成可控制的药物释放，例如，聚乳酸，聚羟基乙酸，聚乳酸和聚羟基乙酸的共聚物，聚ε己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯，和水凝胶的交联的或者两亲性的阻断共聚物。[0168]本发明化合物的给药方案将随已知的各种因素而不同，如特定试剂的药动学特征及其模式和施用途径；接受者的种族，年龄，性别，健康状况，医疗状况和体重；症状的性质和程度；并行的治疗的种类；治疗的频率；施药的途径，病人的肾和肝功能，和希望达到的效果。一个医师或者兽医可以作出决定并开出有效量的药物来预防、抵销或者阻止癌症的发展。[0169]根据一般的指导原则，为了达到指定的效果，所使用的每一种活性成分的日口服剂量的范围为大约0.001到1000mg/kg体重之间。对于静脉内的施用，在常规速率的输液过程中最优选的剂量范围为大约1到大约10mg/kg体重/分钟。本发明化合物可以以每日一次来施用，或者可以以每日分两次，三次或者四次进行施用。[0170]适于施用的剂型(药物组合物)的每一单位剂量，可以含有大约1mg到大约1000mg的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分的重量一般将占组合物的总重量的大约0.5-95％。[0171]当本发明化合物与其他治疗剂一起施用时，一般地，考虑到联合施用时治疗剂的附加的或者协同的效果，在典型的日剂量和典型的剂型中的每一个组分的量，相对于单独施用时的通常剂量，可以有所下降。[0172]本发明涉及的化合物或者其药用盐或其水合物能有效用于预防、治疗或减轻患者由krasg12c介导的疾病，特别是能有效治疗肺癌、淋巴瘤、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、直肠癌、脑胶质瘤、子宫颈癌、尿路上皮癌、胃癌、子宫内膜癌、肝癌、胆管癌、乳腺癌、结肠癌、阑尾癌、小肠癌、白血病和黑色素瘤等。[0173]一般合成过程[0174]为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。[0175]一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如本发明所述。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。[0176]所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。[0177]下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如aldrichchemicalcompany,arcochemicalcompanyandalfachemicalcompany，使用时都没有经过进一步纯化。除非其他方面表明，一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。[0178]无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，n,n-二甲基乙酰胺和n,n-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。[0179]以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿均是经过干燥的。[0180]色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。[0181]1hnmr谱使用bruker400mhz或600mhz核磁共振谱仪记录。1hnmr谱以cdc13、dmso-d6、cd3od或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用tms(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、q(quartet，四重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、brs(broadenedsinglet，宽的单峰)、dd(doubletofdoublets，双二重峰)、ddd(doubletdoubletofdoublets，双双二重峰)、dt(doubletoftriplets，双三重峰)。偶合常数j，用赫兹(hz)表示。[0182]低分辨率质谱(ms)数据的测定条件是：agilent6120四级杆hplc-ms(柱子型号：zorbaxsb-c18,2.1×30mm,3.5微米,6min,流速为0.6ml/min。流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的ch3cn)在(含0.1％甲酸的h2o)中的比例，采用电喷雾电离(esi)，在210nm/254nm下，用uv检测。[0183]纯的化合物使用agilent1260pre-hplc或caleseppump250pre-hplc(柱子型号：novasep50/80mmdac)，在210nm/254nm下，用uv检测。[0184]下面简写词的使用贯穿本发明：[0185][0186]下列合成方案描述了制备本发明化合物的步骤。除非另外说明，其中各y、ra、r2a、r2b、r2c、rx、r3和m具有本发明所述的定义。[0187]合成方案1[0188][0189]式(15)所示的化合物可以通过合成方案1制备得到：式(1)所示化合物和草酰氯、氨水依次反应得到式(2)所示的化合物；式(2)所示的化合物、式(3)所示化合物和式(4)所示的化合物反应得到式(5)所示的化合物；式(5)所示的化合物在二(三甲基硅基)氨基钾的作用下反应得到式(6)所示的化合物；式(6)所示的化合物在三氯氧磷的作用下反应得到式(7)所示的化合物；式(7)所示的化合物和式(8)所示的化合物在n,n-二异丙基乙胺的作用下反应得到式(9)所示的化合物；式(9)所示的化合物和式(10)所示化合物在[1,1′‑[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物和醋酸钾的作用下反应得到式(11)所示的化合物；式(11)所示的化合物在氰化锌、二(三叔丁基膦)钯和三叔丁基膦(或氰化锌和氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii))的作用下可以反应得到式(12)所示的化合物；式(12)所示的化合物在三氟乙酸的作用下可以反应得到式(13)所示的化合物；式(13)所示的化合物和式(14)所示化合物在合适的条件下反应得到式(15)所示的化合物。[0190]以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。实施例[0191]实施例14-((2s,5r)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈[0192][0193]第一步4,6-二环丙基嘧啶-5-胺的合成[0194]向反应瓶中加入4,6-二氯嘧啶-5-胺(0.34g，2.07mmol)、环丙基硼酸(0.89g，10.35mmol)、磷酸钾(1.32g，6.21mmol)、pd2(dba)3(0.17g，0.41mmol)和sphos(0.19g，0.21mmol)，再加入甲苯(18ml)和水(2ml)。反应体系在氮气氛围下，加热至95℃反应1小时。待反应完全后，将反应冷却至室温，加入水(20ml)。混合物用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(pe/etoac(v/v)＝4/1)纯化，得到标题化合物黄色固体(0.36g,收率99.3％)。[0195]ms(esi,pos.ion)m/z:176.2[m+h]+.[0196]第二步2,5,6-三氯烟酰胺的合成[0197]反应瓶中加入2,5,6-三氯烟酸(10.0g,44.2mmol)、二氯甲烷(100ml)和四氢呋喃(100ml)。向体系中缓慢滴入草酰氯(25.5g,0.20mol)，再缓慢滴入dmf(1ml)。体系室温下搅拌反应3小时，然后减压浓缩反应液得到酰氯中间体10.81g(100％)，该中间体直接用于下一步反应。[0198]将上一步得到酰氯中间体(10.81g,44.2mmol)溶于四氢呋喃(50ml)中，0℃下加入浓度为25％的氨水(10ml)，加完后转至室温反应2小时。待反应完全后，减压浓缩反应液，所得残留物中加入乙酸乙酯(50ml)和石油醚(50ml)的混合溶剂，过滤除去不溶物。过滤母液超声后有白色固体析出，抽滤得到标题化合物为白色固体(3.70g,收率37.2％)。[0199]第三步2,5,6-三氯-n-((4,6-二环丙基嘧啶-5-基)氨基甲酰基)吡啶甲酰胺的合成[0200]反应瓶中加入2,5,6-三氯烟酰胺(0.46g,2.04mmol)和四氢呋喃(20ml)，小心滴入草酰氯(0.39g,3.06mmol)。体系加热至回流反应3小时。减压蒸干反应液，所得残留物中加入四氢呋喃(20ml)，降温至0℃，加入4,6-二环丙基嘧啶-5-胺(0.36g,2.04mmol)。体系转至室温反应2小时，反应液中有白色固体析出，抽滤得到米白色固体，用乙酸乙酯(20ml)洗涤滤饼；将过滤得到的母液减压旋干，所得残留物中加入乙酸乙酯(5ml)，超声后有白色固体析出，再次抽滤得到米白色固体，用乙酸乙酯洗涤固体；合并两次过滤得到的固体后，得到标题化合物为米白色固体(0.42g,收率48.3％)。[0201]ms(esi,pos.ion)m/z:425.9[m+h]+.[0202]第四步6,7-二氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮的合成[0203]反应瓶中加入2,5,6-三氯-n-((4,6-二环丙基嘧啶-5-基)氨基甲酰基)吡啶甲酰胺(0.42g,0.98mmol)和四氢呋喃(20ml)。体系降温至-15℃，搅拌下缓缓加入khmds(2.5ml,2.5mmol,1.0mol/l)，加完后转为室温反应1小时。待反应完全后，减压蒸干反应液，所得残留物中加入乙酸乙酯(20ml)，依次经饱和氯化铵(15ml)和饱和食盐水(15ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。减压旋干，得到标题化合物为米白色固体(0.38g,收率99.4％)。[0204]ms(esi,pos.ion)m/z:390.0[m+h]+.[0205]第五步(2r,5s)-4-(6,7-二氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成[0206]反应瓶中加入6,7-二氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(0.38g,0.97mmol)、n,n-二异丙基乙基胺(0.38g,2.91mmol)和乙腈(20ml)，氮气置换反应体系3次，用注射器加入三氯氧磷(0.18ml,1.94mmol)，80℃下搅拌反应5小时。待原料反应完全后，降至室温，减压浓缩得到中间体0.40g(100％)，立即用于下一步反应。[0207]将上一步得到的中间体溶于乙腈(20ml)中，加入dipea(0.63g,4.90mmol)和(2r,5s)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.21g,0.98mmol)。反应体系在55℃下搅拌反应2小时。待反应完全后，减压浓缩一半反应液，加入水(50ml)，用乙酸乙酯(15ml×3)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(pe/etoac(v/v)＝2/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(0.43g,收率75.0％)。[0208]ms(esi,pos.ion)m/z:586.2[m+h]+.[0209]第六步(2r,5s)-4-(6-氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成[0210]反应瓶中加入(2r,5s)-4-(6,7-二氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.24g,0.40mmol)、2-氟苯硼酸(0.12g,0.82mmol)、pd(dppf)cl2的二氯甲烷络合物(0.09g,0.12mmol)、乙酸钾(0.12g,1.26mmol)、1,4-二氧六环(30ml)和水(0.5ml)。氮气置换反应体系3次，加热至95℃下反应6小时。待反应完全后，减压浓缩除掉一半反应液，加入水(50ml)，用乙酸乙酯(15ml×3)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(pe/etoac(v/v)＝2/1)纯化，得到标题化合物为绿色固体(0.26g,收率100.0％)。[0211]ms(esi,pos.ion)m/z:646.4[m+h]+.[0212]第七步(2r,5s)-4-(6-氰基-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成[0213]微波管中加入(2r,5s)-4-(6-氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.28g,0.44mmol)、氰化锌(0.52g,4.40mmol)、二(三叔丁基膦)钯(0.67g,1.32mmol)和三叔丁基膦的正己烷溶液(10％,0.5ml)。反应体系微波135℃下反应7小时。过滤，过滤的母液减压浓缩。所得残留物中加入乙酸乙酯(10ml)，超声后有白色固体析出，过滤除去白色固体，将滤液浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(pe/etoac(v/v)＝2/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(0.20g,收率70.7％)。[0214]ms(esi,pos.ion)m/z:637.2[m+h]+.[0215]第八步4-((2s,5r)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈的合成[0216]反应瓶中加入(2r,5s)-4-(6-氰基-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.20g,0.31mmol)和二氯甲烷(15ml)。室温下滴入三氟乙酸(0.23ml,3.10mmol)，室温下反应3小时，然后减压蒸干。所得残留物中加入二氯甲烷(15ml)和n,n-二异丙基乙基胺(0.08g,0.64mmol)。0℃下向体系中加入丙烯酰氯(0.03g,0.32mmol)，加完后转移至室温反应2小时。待反应完全后，加入水(10ml)，分液。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经硅胶制备板(dcm/meoh(v/v)＝20/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(0.13g,收率68.9％)。ms(esi,pos.ion)m/z:591.2[m+h]+.[0217]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.82(s,1h),8.40(s,1h),7.53(dd,j＝13.7,7.0hz,1h),7.41(t,j＝7.1hz,1h),7.23(dd,j＝17.3,9.1hz,2h),6.61(ddd,j＝35.3,16.6,10.5hz,1h),6.41(t,j＝14.9hz,1h),5.83(t,j＝9.0hz,1h),5.31(s,2h),5.13(d,j＝38.6hz,1h),4.53–4.31(m,1h),4.15–3.97(m,1h),3.89(d,j＝10.8hz,1h),3.80–3.40(m,1h),2.92(d,j＝30.1hz,1h),1.48(dd,j＝12.8,6.7hz,3h),1.44–1.36(m,3h),1.29(dd,j＝15.3,6.0hz,8h).[0218]实施例24-((2s,5r)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-5-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈[0219][0220]第一步(2r,5s)-4-(6-氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-5-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成[0221]向反应瓶中加入(2r,5s)-4-(6,7-二氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.24g,0.40mmol)，2-氟-5-甲基苯硼酸(0.15g,0.97mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.08g,0.10mmol)，乙酸钾(0.12g,1.23mmol)，1,4-二氧六环(30ml)和水(0.5ml)。反应体系在氮气保护下，加热至95℃反应7小时。反应完成后，冷却至室温。反应体系减压浓缩，然后加入水(50ml)，经乙酸乙酯(15ml×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(pe/etoac(v/v)＝2/1)纯化，得到标题化合物为绿色固体(0.26g,收率99.6％)。[0222]ms(esi,pos.ion)m/z:660.2[m+h]+.[0223]第二步(2r,5s)-4-(6-氰基-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-5-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成[0224]向微波管中加入(2r,5s)-4-(6-氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-5-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.26g,0.40mmol)，氰化锌(0.47g,4.00mmol)，二(三叔丁基膦)钯(0.61g,1.20mmol)，dmf(5.0ml)和三叔丁基膦的正己烷溶液(10％,0.5ml)。置于微波反应器中，135℃下反应7小时。反应完成后，降至室温，过滤。滤液减压旋干，再加入乙酸乙酯(10ml)，超声10min后，过滤。滤液减压旋干。残余物经硅胶柱层析(pe/etoac(v/v)＝2/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(0.26g,收率98.7％)。[0225]ms(esi,pos.ion)m/z:651.3[m+h]+.[0226]第三步4-((2s,5r)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-5-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈的合成[0227]向反应瓶中加入(2r,5s)-4-(6-氰基-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-5-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.26g,0.39mmol)和二氯甲烷(15ml)。室温下滴加三氟乙酸(0.29ml,3.90mmol)。体系室温下反应6小时，然后减压蒸干。残余物中加入二氯甲烷(15ml)，dipea(0.10mg,0.76mmol)，冷却至0℃，加入丙烯酰氯(0.03g,0.39mmol)。滴加完毕后，体系转移至室温反应1小时。然后反应液经水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干。残余物经硅胶柱层析(etoac)纯化得到标题化合物为黄色固体(0.13g,收率53.3％)。5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.10g,0.15mmol)，氰化锌(0.19g,1.59mmol)，二(三叔丁基膦)钯(0.24g,0.47mmol)，dmf(5ml)，三叔丁基膦的正己烷溶液(10％,0.5ml)。置于微波反应器中，135℃下反应7小时。反应完成后，降至室温，过滤。母液减压旋干，残余物中加入乙酸乙酯(10ml)，超声10min后，过滤。母液减压旋干。残余物经硅胶柱层析(pe/etoac(v/v)＝1/2)纯化，得到标题化合物为黄色固体(0.09g,收率96.7％)。[0249]ms(esi,pos.ion)m/z:652.7[m+h]+.[0250]第三步4-((2s,5r)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3-氟苯基)-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈的合成[0251]反应瓶中加入(2r,5s)-4-(7-(2-氨基-3-氟苯基)-6-氰基-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.09g,0.14mmol)，二氯甲烷(15ml)。室温下滴入三氟乙酸(0.10ml,1.40mmol)。体系室温下反应6小时，然后减压蒸干。残余物中加入二氯甲烷(15ml)，dipea(0.04g,0.28mmol)，冷却至0℃，加入丙烯酰氯(0.01g,0.14mmol)。滴加完毕后，体系转移至室温反应1小时。然后反应液经水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。残余物经硅胶柱层析(dcm/meoh(v/v)＝20/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(0.05g,收率51.3％)。[0252]ms(esi,pos.ion)m/z:606.2[m+h]+.[0253]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)9.07-8.87(m,2h),7.87(d,j＝8.0hz,1h),7.43-7.34(m,1h),7.25-7.13(m,1h),6.74-6.53(m,2h),6.40(t,j＝15.3hz,1h),5.83(d,j＝11.6hz,1h),5.38(s,1h),5.10(s,1h),4.53-4.36(m,1h),4.31(d,j＝10.9hz,0.5h),4.15(d,j＝13.4hz,0.5h),4.09-3.94(m,1h),3.82-3.63(m,1h),2.11-2.00(m,2h),1.53-1.33(m,6h),1.31-1.25(m,8h).[0254]实施例54-((2s,5r)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈[0255][0256]第一步(2r,5s)-4-(6-氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成[0257]向反应瓶中加入(2r,5s)-4-(6,7-二氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.37g,0.66mmol)，(2-氟-5-甲氧基苯基)硼酸(0.11g,0.62mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.01g,0.02mmol)，乙酸钾(0.12g,1.24mmol)，1,4-二氧六环(4ml)和水(1ml)。反应体系氮气保护下，加热至回流反应3h。反应完成后，冷却至室温，向其中加入水(30ml)和乙酸乙酯(30ml)，分液。水相经乙酸乙酯(30ml×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(60ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。残余物经硅胶柱层析(pe/etoac(v/v)＝2/1)纯化，得到标题化合物为黄绿色固体(0.18g,收率86.0％)。[0258]ms(esi,pos.ion)m/z:676.5[m+h]+.[0259]第二步(2r,5s)-4-(6-氰基-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成[0260]向微波管中加入(2r,5s)-4-(6-氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.18g,0.27mmol)，氰化锌(0.16g,1.35mmol)，二(三叔丁基膦)钯(0.07g,0.14mmol)，三叔丁基膦四氟硼酸盐(7.8mg,0.03mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(3ml)。反应体系氮气置换后，置于微波反应器中，140℃下反应7小时。反应完成后，降至室温，过滤。母液减压旋干。残余物经硅胶柱层析(pe/etoac(v/v)＝2/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(0.11g,收率62.0％)。[0261]ms(esi,pos.ion)m/z:667.6[m+h]+.[0262]第三步4-((2s,5r)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈[0263]向反应瓶中加入(2r,5s)-4-(6-氰基-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.11g,0.16mmol)，二氯甲烷(2ml)和三氟乙酸(0.5ml)。反应体系室温反应1h，然后减压旋干。残余物中加入二氯甲烷(2ml)，三乙胺(0.05g,0.48mmol)，混合物降温至-10℃，向其中滴入丙烯酰氯(0.03g,0.32mmol)。滴完后混合物转移至室温搅拌1h。向上述混合物中依次加入二氯甲烷(20ml)，水(20ml)，所得混合物分液。水相经二氯甲烷(10ml×3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。残余物经硅胶柱层析(dcm/meoh(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为黄绿色固体(56.0mg,收率54.7％)。[0264]ms(esi,pos.ion)m/z:621.3[m+h]+.[0265]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.81(s,1h),8.35(s,1h),7.15-7.06(m,1h),7.06-6.98(m,1h),6.86-6.82(m,1h),6.69-6.50(m,1h),6.46-6.34(m,1h),5.86-5.76(m,1h),5.22-4.90(m,2h),4.52-4.30(m,1h),4.08-3.94(m,1h),3.92-3.80(m,1h),3.77-3.68(m,4h),1.51-1.43(m,4h),1.42-1.27(m,4h),1.23-1.14(m,4h),1.03-0.93(m,2h),0.90-0.80(m,2h).[0266]实施例64-((2s,5r)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(5-氯-2-氟苯基)-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈[0267][0268]第一步(2r,5s)-4-(6-氯-7-(5-氯-2-氟苯基)-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成[0269]向反应瓶中加入(2r,5s)-4-(6,7-二氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.22g,0.37mmol)，(5-氯-2-氟苯基)硼酸(0.13g,0.74mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.02g,0.02mmol)，乙酸钾(0.15g,1.48mmol)，1,4-二氧六环(5ml)和水(1ml)。反应体系氮气保护下，加热至回流反应过夜。反应完成后，冷却至室温，向其中加入水(30ml)，乙酸乙酯(30ml)，分液。水相经乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(60ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。残余物经硅胶柱层析(pe/etoac(v/v)＝2/1)纯化，得到标题化合物为黄绿色固体(0.23g,收率90.1％)。[0270]ms(esi,pos.ion)m/z:680.2[m+h]+.[0271]第二步(2r,5s)-4-(7-(5-氯-2-氟苯基)-6-氰基-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成[0272]向微波管中加入(2r,5s)-4-(6-氯-7-(5-氯-2-氟苯基)-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.22g,0.32mmol)，氰化锌(0.19g,1.60mmol)，二(三叔丁基膦)钯(0.08g,0.16mmol)，三叔丁基膦四氟硼酸盐(0.02g,0.06mmol)，n,n-二甲基甲酰胺(3ml)。反应体系氮气置换后，置于微波反应器中，140℃下反应7小时。反应完成后，降至室温，过滤。母液减压旋干。残余物经硅胶柱层析(pe/etoac(v/v)＝2/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(33mg,收率15.2％)。[0273]ms(esi,pos.ion)m/z:671.2[m+h]+.[0274]第三步4-((2s,5r)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(5-氯-2-氟苯基)-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈的合成[0275]向反应瓶中加入(2r,5s)-4-(7-(5-氯-2-氟苯基)-6-氰基-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(33mg,0.05mmol)，二氯甲烷(2ml)，三氟乙酸(0.5ml)。混合物室温反应0.5h后，减压旋干。残余物中加入二氯甲烷(2.5ml)，三乙胺(0.02g,0.14mmol)，混合物降温至-10℃，向其中滴入丙烯酰氯(0.03g,0.32mmol)，滴完后混合物转移至室温搅拌1h。向上述混合物中依次加入二氯甲烷(20ml)，水(20ml)，分液，水相经二氯甲烷(10ml×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。残余物经硅胶柱层析(dcm/meoh(v/v)＝30/1)纯化，得标题化合物为黄绿色固体(15.0mg,收率49％)。[0276]ms(esi,pos.ion)m/z:625.2[m+h]+.[0277]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.83(s,1h),8.35(s,1h),7.49-7.44(m,1h),7.43-7.39(m,1h),7.21-7.13(m,1h),6.69-6.51(m,1h),6.47-6.35(m,1h),5.87-5.78(m,1h),5.21-4.89(m,2h),4.69(s,1h),4.53-4.31(m,1h),3.91-3.82(m,1h),3.77-3.70(m,1h),1.52-1.44(m,4h),1.25(s,6h),0.99(s,2h),0.92-0.80(m,4h).[0278]实施例74-((2s,5r)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪基-1-基)-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-5-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈[0279][0280]第一步4,6-二(丙-1-烯-2-基)嘧啶-5-胺的合成[0281]向反应瓶中加入4,6-二氯嘧啶-5-胺(2.00g,12.20mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(6.15g,36.60mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.89g,1.22mmol)，碳酸钠(3.88g,36.60mmol)，1,4-二氧六环(30.0ml)和水(6.0ml)。反应体系氮气保护下，加热至回流反应过夜。反应完成后，冷却至室温，过滤。向母液中加入水(30ml)，经乙酸乙酯(50ml×3)萃取。有机相经饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。残余物经硅胶柱层析(pe/etoac(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为淡黄绿色油状物(1.50g,收率70.2％)。[0282]ms(esi,pos.ion)m/z:176.1[m+h]+.[0283]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.59(s,1h),5.56(s,2h),5.44(s,2h),4.20(s,2h),2.16(s,6h).[0284]第二步4,6-二异丙基嘧啶-5-胺的合成[0285]向反应瓶中加入4,6-二(丙-1-烯-2-基)嘧啶-5-胺(1.50g,8.56mmol)，乙酸乙酯(10.0ml)，10％钯碳(1.82g)。反应体系氢气氛围下室温反应过夜。待反应完全后，过滤，母液减压旋干，得到标题化合物为淡黄色固体(1.35g,收率87.98％)。[0286]ms(esi,pos.ion)m/z:180.3[m+h]+.[0287]第三步2,5,6-三氯-n-((4,6-二异丙基嘧啶-5-基)氨基甲酰基)烟酸酰胺的合成[0288]向反应瓶中加入2,5,6-三氯烟酸酰胺(0.60g,2.66mmol)，1,2-二氯乙烷(8.0ml)，草酰氯(0.51g,3.99mmol)。反应体系氮气保护下，加热至80℃反应1h。降温，减压旋干。残余物中加入乙腈(6.0ml)，然后降温至-10℃，向其中滴加4,6-二异丙基嘧啶-5-胺(0.48g,2.66mmol)的乙腈(3.0ml)溶液。滴完后混合物转移至室温搅拌过夜。反应完全后，减压旋干，得到标题化合物为色固体(1.35g,收率100.00％)，直接用于下一步反应。[0289]ms(esi,pos.ion)m/z:430.1[m+h]+.[0290]第四步6,7-二氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮的合成[0291]向反应瓶中加入2,5,6-三氯-n-((4,6-二异丙基嘧啶-5-基)氨基甲酰基)烟酸酰胺(1.14g,2.65mmol)，四氢呋喃(12.0ml)和叔丁醇钠(0.64g,6.63mmol)。反应体系室温反应2h。反应完成后，向体系中加入水(30ml)和乙酸乙酯(40ml)。分液，水相经饱和柠檬酸调节至ph＝7，经乙酸乙酯(40ml×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(60ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。残余物经硅胶柱层析(pe/etoac(v/v)＝3/1)纯化，得到标题化合物淡黄色固体(0.81g,收率77.22％)。[0292]ms(esi,pos.ion)m/z:394.3[m+h]+.[0293]第五步6-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-5-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮的合成[0294]向反应瓶中加入6,7-二氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(400.0mg,1.01mmol)，(2-氟-5-甲基苯基)硼酸(0.34g,2.22mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.04g,0.05mmol)，乙酸钾(0.40g,4.04mmol)，1,4-二氧六环(8.0ml)和水(2.0ml)。反应体系氮气保护下，加热至100℃反应3h。将上述体系冷却至室温，过滤，所得白色固体经混合物溶剂(pe/etoac(v/v)＝3/1,6ml)洗涤，真空干燥得标题化合物为白色固体(0.29g,收率61.36％)。[0295]ms(esi,pos.ion)m/z:468.4[m+h]+.[0296]第六步(2r,5s)-4-(6-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-5-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成[0297]向反应瓶中加入6-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-5-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(0.29g,0.62mmol)，乙腈(5.0ml)，二异丙基乙胺(0.24g,1.86mmol)和三氯氧磷(0.29g,1.86mmol)。反应体系加热至80℃反应3h，然后冷却至室温，减压旋干。残余物中加入乙腈(6.0ml)，二异丙基乙胺(0.17g,1.28mmol)，(2r,5s)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.14g,0.67mmol)。体系加热至80℃反应4h。反应完全后，冷却至室温，向其中加入水(30ml)，乙酸乙酯(30ml)，分液。水相经乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(60ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。残余物经硅胶柱层析(pe/etoac(v/v)＝1/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(0.28g,收率65.87％)。[0298]ms(esi,pos.ion)m/z:664.1[m+h]+.[0299]第七步(2r,5s)-4-(6-氰基-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-5-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成[0300]向微波管中加入(2r,5s)-4-(6-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-5-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.15g,0.23mmol)，氰化锌(0.14g,1.19mmol)，二(三叔丁基膦)钯(0.06g,0.12mmol)，三叔丁基膦四氟硼酸盐(0.01g,0.02mmol)，n,n-二甲基甲酰胺(2.5ml)。反应体系氮气置换后，置于微波反应器中，140℃下反应7小时。反应完成后，降至室温，过滤。母液中加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)，分液。水相经乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(40ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。残余物经硅胶柱层析(pe/etoac(v/v)＝1/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(0.11g,收率71.78％)。[0301]ms(esi,pos.ion)m/z:655.3[m+h]+.[0302]第八步4-((2s,5r)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪基-1-基)-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-5-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈的合成[0303]向反应瓶中加入(2r,5s)-4-(6-氰基-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-5-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.11g,0.16mmol)，二氯甲烷(2.5ml)和三氟乙酸(0.5ml)。反应体系室温反应0.5h，然后减压旋干。残余物中加入二氯甲烷(2.5ml)，三乙胺(0.05g,0.48mmol)。体系降温至-10℃，向其中滴入丙烯酰氯(0.03g,0.32mmol)。滴完后混合物转移至室温反应30min。待反应结束后，向体系中加入二氯甲烷(15ml)和水(20ml)，分液。水相经二氯甲烷(10ml×3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。残余物经硅胶柱层析(dcm/meoh(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(41.5mg,收率42.61％)。[0304]ms(esi,pos.ion)m/z:609.2[m+h]+.[0305]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)9.15(s,1h),8.37(s,1h),7.26(s,1h),7.07-6.97(m,2h),6.69-6.48(m,1h),6.45-6.33(m,1h),5.84-5.75(m,1h),5.19-4.86(m,2h),4.50-4.28(m,1h),4.03(s,1h),3.92-3.81(m,1h),3.75-3.42(m,1h),2.71-2.55(m,2h),2.27(s,3h),1.51-1.29(m,6h),1.23-1.19(m,6h),1.08-0.97(m,6h).[0306]实施例84-((2s,5r)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(5-氰基-2-(二甲基氨基)苯基)-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈[0307][0308]第一步(2r,5s)-4-(6-氰基-7-(5-氰基-2-(二甲基氨基)苯基)-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成[0309]向反应瓶中加入(2r,5s)-4-(7-(5-氯-2-氟苯基)-6-氰基-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二羟基吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.22g,0.32mmol)，氰化锌(0.19g,1.60mmol)，二(三叔丁基膦)钯(0.08g,0.16mmol)，三叔丁基膦四氟硼酸盐(0.02g,0.06mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(3ml)。反应体系氮气置换后，置于微波反应器中，140℃下反应7小时。反应完成后，降至室温，过滤。母液减压旋干。残余物经硅胶柱层析(pe/etoac(v/v)＝2/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(75.0mg,收率33.78％)。[0310]ms(esi,pos.ion)m/z:687.2[m+h]+.[0311]第二步4-((2s,5r)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(5-氰基-2-(二甲基氨基)苯基)-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈[0312]向反应瓶中加入(2r,5s)-4-(6-氰基-7-(5-氰基-2-(二甲基氨基)苯基)-6-氰基-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(75.0mg,0.11mmol)，二氯甲烷(2.5ml)和三氟乙酸(0.5ml)。反应体系室温反应0.5h，然后减压旋干。残余物中加入二氯甲烷(2.5ml)，三乙胺(0.03g,0.33mmol)。混合物降温至-10℃，向其中滴入丙烯酰氯(0.02g,0.22mmol)。滴完后混合物转移至室温反应20min。待反应完全后，向体系中加入二氯甲烷(10ml)和水(10ml)，分液。水相经二氯甲烷(10ml×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。残余物经硅胶柱层析(dcm/meoh(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为黄绿色固体(36.0mg,收率51.08％)。ms(esi,pos.ion)m/z:641.5[m+h]+.[0313]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.80(s,1h),8.36(s,1h),7.55-7.47(m,1h),7.43-7.33(m,1h),7.25-7.17(m,1h),6.59(s,1h),6.44-6.37(m,1h),5.85-5.79(m,1h),5.21-4.23(m,3h),3.96-2.99(m,3h),1.77-1.44(m,10h),1.26-1.11(m,7h),0.97(s,2h),0.90-0.77(m,3h).[0314]实施例94-((2s,5r)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈[0315][0316]第一步6-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-4-羟基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1h)-酮的合成[0317]向反应瓶中加入6,7-二氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(400.0mg,1.01mmol)，2-氟苯硼酸(0.34g,2.22mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.04g,0.05mmol)，乙酸钾(0.40g,4.04mmol)，1,4-二氧六环(8.0ml)和水(2.0ml)。反应体系氮气保护下，加热至100℃反应3h。将上述体系冷却至室温，向其中加入水(20ml)，经乙酸乙酯(20ml×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。残余物经硅胶柱层析(pe/etoac(v/v)＝3/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(0.39g,收率84.61％)。[0318]ms(esi,pos.ion)m/z:454.3[m+h]+.[0319]第二步(2r,5s)-4-(6-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成[0320]向反应瓶中加入6-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-4-羟基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1h)-酮(0.39g,0.62mmol)，乙腈(8.0ml)，二异丙基乙胺(0.33g,2.55mmol)和三氯氧磷(0.39g,2.54mmol)。反应体系加热至回流反应2h，然后冷却至室温，减压旋干。残余物中加入乙腈(8.0ml)，二异丙基乙胺(0.33g,2.55mmol)，(2r,5s)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.18g,0.85mmol)。反应体系加热至回流反应2h。反应完全后，冷却至室温，向其中加入水(20ml)，乙酸乙酯(20ml)，分液。水相经乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。残余物经硅胶柱层析(pe/etoac(v/v)＝3/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(0.33g,收率59.3％)。[0321]ms(esi,pos.ion)m/z:650.5[m+h]+.[0322]第三步(2r,5s)-4-(6-氰基-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成[0323]向微波管中加入(2r,5s)-4-(6-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.33g,0.50mmol)，氰化锌(0.23g,2.00mmol)，二(三叔丁基膦)钯(0.10g,0.20mmol)，三叔丁基膦四氟硼酸盐(0.03g,0.10mmol)，n,n-二甲基甲酰胺(2.5ml)。反应体系氮气置换后，置于微波反应器中，140℃下反应6小时。反应完成后，降至室温，过滤。滤液中加入乙酸乙酯(30ml)，经饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。残余物经硅胶柱层析(pe/etoac(v/v)＝4/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色油状物(0.14g,收率44.5％)。[0324]ms(esi,pos.ion)m/z:641.7[m+h]+.[0325]第四步4-((2s,5r)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈的合成[0326]向反应瓶中加入(2r,5s)-4-(6-氰基-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.14g,0.22mmol)，二氯甲烷(2.5ml)和三氟乙酸(0.5ml)。反应体系室温反应0.5h，然后减压旋干。残余物中加入二氯甲烷(3.0ml)，三乙胺(0.07g,0.66mmol)。体系降温至-10℃，向其中滴入丙烯酰氯(0.04g,0.44mmol)，滴完后混合物转移至室温反应30min。待反应结束后，向体系中加入二氯甲烷(20ml)和水(20ml)，分液。水相经二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(40ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。残余物经硅胶柱层析(dcm/meoh(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为黄绿色固体(56mg,收率43.0％)。[0327]ms(esi,pos.ion)m/z:595.5[m+h]+.[0328]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)9.17(s,1h),8.37(s,1h),7.53-7.45(m,1h),7.25-7.15(m,3h),6.69-6.49(m,1h),6.47-6.34(m,1h),5.85-5.76(m,1h),5.19-4.89(m,2h),4.54-4.32(m,1h),4.07-3.97(m,1h),3.94-3.82(m,1h),3.79-3.42(m,1h),2.74-2.54(m,2h),1.54-1.40(m,4h),1.35-1.29(m,2h),1.24-1.20(m,6h),1.06-0.98(m,6h).[0329]实施例104-((2s,5r)-4-丙烯酰-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-4-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈[0330][0331]第一步(2r,5s)-4-(6-氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-4-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成[0332]反应瓶中加入(2r,5s)-4-(6,7-二氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.20g,0.34mmol)，2-氟-4-甲基苯硼酸(0.08g,0.51mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.06g,0.07mmol)，乙酸钾(0.10g,1.02mmol)，1,4-二氧六环(30ml)和水(0.5ml)。反应体系氮气保护下，加热至95℃反应7小时。反应完成后，冷却至室温。反应体系减压浓缩除去一半反应液，然后加入水(50ml)，经乙酸乙酯(15ml×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析法(pe/etoac(v/v)＝2/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(0.16g,收率72.6％)。[0333]ms(esi,pos.ion)m/z:660.1[m+h]+.[0334]第二步(2r,5s)-4-(6-氰基-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-4-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成[0335]微波管中加入(2r,5s)-4-(6-氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-4-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.16g,0.25mmol)，氰化锌(0.29g,2.50mmol)，二(三叔丁基膦)钯(0.38g,0.75mmol)，dmf(5ml)，三叔丁基膦的正己烷溶液(10％,0.5ml)。置于微波反应器中，135℃下反应7小时。反应完成后，降至室温，过滤。母液减压旋干，残余物中加入乙酸乙酯(10ml)，超声10min后，过滤。母液减压旋干。残余物经硅胶柱层析(pe/etoac(v/v)＝2/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(0.12g,收率75.0％)。[0336]ms(esi,pos.ion)m/z:651.3[m+h]+.[0337]第三步4-((2s,5r)-4-丙烯酰-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-4-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈的合成[0338]反应瓶中加入(2r,5s)-4-(6-氰基-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-4-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.12g,0.19mmol)，二氯甲烷(15ml)和三氟乙酸(0.21ml,2.85mmol)。反应体系室温下反应6小时，减压蒸干。残余物中加入二氯甲烷(15ml)，dipea(0.05g,0.64mmol)，冷却至0℃，加入丙烯酰氯(0.02g,0.18mmol)。滴加完毕后，体系转移至室温反应1小时。然后反应液经水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。残余物经硅胶柱层析(etoac)纯化，得到标题化合物为米白色固体(0.09g,收率75.7％)。[0339]ms(esi,pos.ion)m/z:605.5[m+h]+.[0340]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.82(s,1h),8.36(s,1h),7.28(s,1h),7.09-6.99(m,2h),6.71-6.52(m,1h),6.42(t,j＝14.5hz,1h),5.88-5.78(m,1h),5.27-4.90(m,2h),4.53-4.32(m,1h),4.11-3.98(m,1h),3.89(s,1h),3.75(d,j＝14.2hz,0.5h),3.48(d,j＝13.3hz,0.5h),2.42(s,3h),1.83-1.73(m,2h),1.46-1.38(m,3h),1.29-1.25(m,3h),1.20-1.13(m,2h),1.02-0.96(m,2h),0.90-0.84(m,4h).[0341]实施例11(s)-4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈[0342][0343]第一步(s)-4-(6-氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成[0344]向反应瓶中加入6-氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(0.20g,0.44mmol)，乙腈(4.0ml)，三氯氧磷(0.27g,1.76mmol)，二异丙基乙胺(0.23g,1.76mmol)。反应体系氮气保护下，加热至回流反应7h，然后冷却至室温，减压旋干。残余物中加入乙腈(6.0ml)，滴加三乙胺至体系ph＝9。向上述混合物中加入(s)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.09g,0.44mmol)。体系加热至回流反应2h。加完后混合物升温至回流搅拌2h。反应完全后，冷却至室温，向其中加入水(20ml)，乙酸乙酯(20ml)，分液。水相经乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。残余物经硅胶柱层析(pe/etoac(v/v)＝1/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(0.18g,收率66.1％)。[0345]ms(esi,pos.ion)m/z:632.1[m+h]+.[0346]第二步(s)-4-(6-氰基-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成[0347]向微波管中加入(s)-4-(6-氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(183.7mg,0.29mmol)，氰化锌(0.14g,1.16mmol)，二(三叔丁基膦)钯(59mg,0.12mmol)，三叔丁基膦四氟硼酸盐(8.4mg,0.03mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(3.0ml)。反应体系氮气置换后，置于微波反应器中，140℃下反应7小时。反应完成后，降至室温，过滤，滤液减压旋干。残余物经硅胶柱层析(pe/etoac(v/v)＝3/1)纯化，得到标题化合物为黄绿色固体(0.11g,收率60.9％)。ms(esi,pos.ion)m/z:623.2[m+h]+.[0348]第三步(s)-4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈[0349]向反应瓶中加入(s)-4-(6-氰基-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(75mg,0.12mmol)，二氯甲烷(2.0ml)和三氟乙酸(0.5ml)。反应体系室温反应0.5h，然后减压旋干。残余物中加入二氯甲烷(3.0ml)，三乙胺(34mg,0.33mmol)。体系降温至-10℃，向其中滴入丙烯酰氯(20mg,0.22mmol)，滴完后混合物转移至室温反应0.5h。待反应结束后，向体系中加入二氯甲烷(20ml)和水(20ml)，分液。水相经二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(40ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。残余物经硅胶柱层析(dcm/meoh(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为黄绿色固体(45.3mg,收率70.4％)。[0350]ms(esi,pos.ion)m/z:577.1[m+h]+.[0351]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.81(s,1h),8.35(s,1h),7.55-7.46(m,1h),7.41-7.36(m,1h),7.25-7.17(m,2h),6.59(s,1h),6.44-6.37(m,1h),5.84-5.78(m,1h),4.77(s,1h),4.61-4.25(m,2h),3.94-3.55(m,3h),3.34-3.01(m,1h),1.59-1.42(m,6h),1.20-1.11(m,2h),1.02-0.91(m,2h),0.91-0.76(m,3h).实施例124-((2r,6s)-4-丙烯酰基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈[0352][0353]第一步(3s,5r)-4-(6-氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成[0354]向反应瓶中加入6-氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(0.20g,0.44mmol)，乙腈(6.0ml)，三氯氧磷(0.27g,1.76mmol)和二异丙基乙胺(0.23g,1.76mmol)。反应体系氮气保护下，加热至回流反应2h，然后冷却至室温，减压旋干。残余物中加入乙腈(6.0ml)，滴加三乙胺至体系ph＝9。向上述混合物中加入(3s,5r)-3,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.09g,0.44mmol)。体系加热至回流反应4h。反应完全后，冷却至室温，向其中加入水(20ml)，乙酸乙酯(20ml)，分液。水相经乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。残余物经硅胶柱层析(pe/etoac(v/v)＝1/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(116mg,收率40.8％)。ms(esi,pos.ion)m/z:646.2[m+h]+.[0355]第二步(3s,5r)-4-(6-氰基-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成[0356]向微波管中加入(3s,5r)-4-(6-氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(116mg,0.18mmol)，氰化锌(0.08g,0.72mmol)，二(三叔丁基膦)钯(37.0mg,0.07mmol)，三叔丁基膦四氟硼酸盐(5.2mg,0.02mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(2.0ml)。反应体系氮气置换后，置于微波反应器中，140℃下反应6小时。反应完成后，降至室温，过滤。滤液减压旋干。残余物经硅胶柱层析(pe/etoac(v/v)＝3/1)纯化，得到标题化合物为黄绿色固体(57mg,收率49.7％)。[0357]ms(esi,pos.ion)m/z:637.2[m+h]+.[0358]第三步4-((2r,6s)-4-丙烯酰基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈的合成[0359]向反应瓶中加入(3s,5r)-4-(6-氰基-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(57mg,0.09mmol)，二氯甲烷(2.5ml)和三氟乙酸(0.5ml)。反应体系室温反应0.5h，然后减压旋干。残余物中加入二氯甲烷(4.0ml)，三乙胺(27mg,0.27mmol)。体系降温至-10℃，向其中滴入丙烯酰氯(16mg,0.18mmol)，滴完后混合物转移至室温反应0.5h。待反应结束后，向体系中加入二氯甲烷(10ml)和水(10ml)，分液。水相经二氯甲烷(10ml×3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。残余物经硅胶柱层析(dcm/meoh(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为黄绿色固体(19.1mg,收率36.3％)。[0360]ms(esi,pos.ion)m/z:591.1[m+h]+.[0361]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.79(s,1h),8.44(s,1h),7.55-7.46(m,1h),7.41-7.33(m,1h),7.25-7.15(m,2h),6.70-6.57(m,1h),6.50-6.40(m,1h),5.89-5.79(m,1h),5.39-5.21(m,1h),4.98-4.82(m,1h),4.66-4.48(m,1h),4.01-3.83(m,1h),3.69-3.53(m,1h),3.28-3.06(m,1h),1.74-1.60(m,6h),1.27-1.18(m,4h),1.18-1.10(m,2h),1.02-0.92(m,2h),0.89-0.77(m,2h).[0362]实施例134-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈[0363][0364]第一步4-(6-氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成[0365]向反应瓶中加入6-氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(0.25g,0.56mmol)，乙腈(6.0ml)，三氯氧磷(0.34g,2.24mmol)和二异丙基乙胺(0.29g,2.24mmol)。反应体系氮气保护下，加热至回流反应2h，然后冷却至室温，减压旋干。残余物中加入乙腈(6.0ml)，滴加三乙胺至体系ph＝9。向上述混合物中加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.13g,0.70mmol)，加完后体系加热至回流搅拌4h。反应完全后，冷却至室温，向其中加入水(20ml)，乙酸乙酯(20ml)，分液。水相经乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。残余物经硅胶柱层析(pe/etoac(v/v)＝3/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(173mg,收率50.0％)。[0366]ms(esi,pos.ion)m/z:618.1[m+h]+.[0367]第二步4-(6-氰基-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成[0368]向微波管中加入4-(6-氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(173mg,0.28mmol)，氰化锌(0.13g,1.11mmol)，二(三叔丁基膦)钯(57mg,0.11mmol)，三叔丁基膦四氟硼酸盐(8.1mg,0.03mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(3.0ml)。反应体系氮气置换后，置于微波反应器中，140℃下反应6小时。反应完成后，降至室温，过滤，母液减压旋干。残余物经硅胶柱层析(pe/etoac(v/v)＝3/1)纯化，得到标题化合物为黄绿色固体(85mg,收率49.9％)。[0369]ms(esi,pos.ion)m/z:609.5[m+h]+.[0370]第三步4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈的合成[0371]向反应瓶中加入4-(6-氰基-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(85mg,0.09mmol)，二氯甲烷(2.5ml)和三氟乙酸(0.5ml)。反应体系室温反应0.5h，然后减压旋干。残余物中加入二氯甲烷(4.0ml)，三乙胺(42mg,0.42mmol)。体系降温至-10℃，向其中滴入丙烯酰氯(25mg,0.28mmol)。滴完后混合物转移至室温反应0.5h。待反应结束后，向体系中加入二氯甲烷(20ml)和水(20ml)，分液。水相经二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(40ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。残余物经硅胶柱层析(dcm/meoh(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为黄绿色固体(36mg,收率45.7％)。[0372]ms(esi,pos.ion)m/z:563.2[m+h]+.[0373]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.82(s,1h),8.46(s,1h),7.57-7.48(m,1h),7.44-7.38(m,1h),7.27-7.19(m,2h),6.68-6.56(m,1h),6.47-6.39(m,1h),5.88-5.81(m,1h),4.19-4.06(m,4h),4.01-3.85(m,4h),1.60-1.52(m,2h),1.26-1.14(m,4h),1.04-0.95(m,2h),0.92-0.80(m,2h).[0374]实施例144-((2s,5r)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(5-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹唑啉-6-腈[0375][0376]第一步4-氯-2-氟-5-碘苯甲酰胺的合成[0377]向反应瓶中依次加入4-氯-2-氟-5-碘苯甲酸(5.00g,16.64mmol)，二氯甲烷(50.0ml)，n,n-二甲基甲酰胺(0.06g,0.83mmol)和草酰氯(6.33g,49.87mmol)。体系室温反应2h，随后减压旋干溶剂，残余物中加入二氧六环(15ml)稀释。稀释后的溶液滴加到浓氨水(30ml)中。滴完后反应体系室温反应1h。过滤，所得固体经水(50ml)洗涤，真空干燥，得到标题化合物为灰白色固体(4.50g,收率90.30％)。[0378]第二步4-氯-n-((4,6-二环丙基嘧啶-5-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-碘苯甲酰胺的合成[0379]向反应瓶中依次加入4-氯-2-氟-5-碘苯甲酰胺(0.80g,2.67mmol)，1,2-二氯乙烷(10.00ml)，草酰氯(0.51g,4.00mmol)。反应体系氮气置换后，加热至80℃反应1h。反应结束后，将上述体系减压浓缩，加入无水乙腈(10ml)稀释，降温至10℃，向其中滴入无水四氢呋喃(2.0ml)稀释的4,6-二环丙基嘧啶-5-胺(0.47g,2.67mmol)。滴完后体系转移至室温反应1.5h。反应结束后，将上述体系过滤，滤饼经乙腈(5ml)洗涤，干燥，得到标题化合物为白色固体(1.18g,收率88.27％)。[0380]ms(esi,pos.ion)m/z:501.2[m+h]+.[0381]第三步7-氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-6-碘喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮的合成[0382]向反应瓶中依次加入4-氯-n-((4,6-二环丙基嘧啶-5-基)氨基甲酰基)-2-氟-5-碘苯甲酰胺(1.18g,2.36mmol)，四氢呋喃(20.0ml)。体系降温至-10℃，向其中滴入双(三甲基硅基)氨基钠(5.2ml,5.2mmol,1.0mol/l)，滴完后体系转移至室温反应2h。反应结束后，向上述体系中依次加入水(30ml)，乙酸乙酯(10ml)，经柠檬酸固体调节至ph＝5，分液。水相经乙酸乙酯(20ml×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(60ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，得到标题化合物为棕黄色固体(1.13g,收率99.61％)。ms(esi,pos.ion)m/z:481.3[m+h]+.[0383]第四步(2r,5s)-4-(7-氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-6-碘-2-氧代-1,2-二氢喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成[0384]向反应瓶中依次加入7-氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-6-碘喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮(1.13g,2.35mmol)，乙腈(12.0ml)，二异丙基乙胺(1.52g,11.75mmol)和三氯氧磷(1.80g,11.75mmol)。体系体系加热至回流反应2h，然后减压旋干。残余物中加入乙腈(15.0ml)，二异丙基乙胺(0.90g,7.00mmol)，(2r,5s)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.45g,2.10mmol)。体系氮气氛围下加热至回流反应过夜。反应结束后，冷却至室温，向其中加入水(30ml)和乙酸乙酯(30ml)。分液，经乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。残余物经硅胶柱层析(etoac/pe(v/v)＝1/2)纯化，得到标题化合物为棕黄色固体(0.54g,收率34.09％)。[0385]ms(esi,pos.ion)m/z:677.3[m+h]+.[0386]第五步(2r,5s)-4-(7-氯-6-氰基-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成[0387]向反应瓶中依次加入(2r,5s)-4-(7-氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-6-碘-2-氧代-1,2-二氢喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(365.8mg,0.54mmol)，氰化锌(29.0mg,0.25mmol)，双(三叔丁基苯基膦)钯(27.6mg,0.05mmol)，三叔丁基磷四氟硼酸盐(15.7mg,0.05mmol)，n,n-二甲基甲酰胺(8.0ml)。反应体系氮气保护下，加热至60℃反应4h。反应结束后，过滤，所得滤液减压浓缩。残余物中加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)，分液。水相经乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。残余物经硅胶柱层析(etoac/pe(v/v)＝1/3)纯化，得到标题化合物为浅棕黄色固体(192.5mg,收率61.88％)。[0388]ms(esi,pos.ion)m/z:576.3[m+h]+.[0389]第六步(2r,5s)-4-(7-(5-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-6-氰基-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成[0390]向反应瓶中依次加入(2r,5s)-4-(7-氯-6-氰基-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(172.0mg,0.30mmol)，3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺(172.2mg,0.60mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(12.2mg,0.02mmol)，碳酸钠(95.4mg,0.90mmol)，1,4-二氧六环(4.0ml)和水(1.0ml)。反应体系氮气保护下加热至回流反应过夜。反应结束后，冷却至室温，向其中加入水(30ml)和乙酸乙酯(30ml)，分液。水相经乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(60ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。残余物经硅胶柱层析(etoac/pe(v/v)＝1/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(84.5mg,收率40.20％)。ms(esi,pos.ion)m/z:701.3[m+h]+.[0391]第七步4-((2s,5r)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(5-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹唑啉-6-甲腈的合成[0392]向反应瓶中依次加入(2r,5s)-4-(7-(5-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-6-氰基-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(84.5mg,0.12mmol)，二氯甲烷(3.0ml)和三氟乙酸(1.0ml)。反应体系室温反应1h。待原料反应完全后，减压旋干。残余物中加入二氯甲烷(3.0ml)，三乙胺(36.4mg,0.36mmol)，降温至-10℃。向其中滴入丙烯酰氯(10.8mg,0.12mmol)，滴完后体系转移至室温反应0.5h。反应完全后，向其中加入水(10ml)和二氯甲烷(10ml)，分液。水相经二氯甲烷(10ml×3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。残余物经硅胶柱层析(dcm/meoh(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(25.3mg,收率32.20％)。[0393]ms(esi,pos.ion)m/z:655.5[m+h]+.[0394]实施例154-((2s,5r)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(5-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈[0395][0396]第一步(2r,5s)-4-(7-(5-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-6-氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成[0397]向反应瓶中依次加入(2r,5s)-4-(6,7-二氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(407mg,0.69mmol)，3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺(238mg,0.83mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(28.2mg,0.03mmol)，碳酸钠(205mg,2.08mmol)，1,4-二氧六环(8.0ml)和水(2.0ml)。反应体系经氮气置换后，在氮气保护下。加热至回流反应过夜。反应完成后，冷却至室温，向其中加入水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)，所得混合物分液后水相经乙酸乙酯(20ml×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(40ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。残余物经硅胶柱层析(etoac/pe(v/v)＝1/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(310mg,收率63.17％)。[0398]ms(esi,pos.ion)m/z:711.3[m+h]+.[0399]第二步(2r,5s)-4-(7-(5-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-6-氰基-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成[0400]向微波管中依次加入(2r,5s)-4-(7-(5-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-6-氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.20g,0.28mmol)，氰化锌(164mg,1.40mmol)，双(三叔丁基磷)钯(43mg,0.08mmol)，三叔丁基磷四氟硼酸盐(8mg,0.03mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(1.0ml)。反应体系氮气保护下，置于微波反应器中，在130℃微波反应6h。反应结束后，冷却至室温，过滤。过滤的母液减压旋干，残余物中加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)稀释，分液，水相经乙酸乙酯(20ml×3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，过滤，减压旋干。残余物经硅胶柱层析(etoac/pe(v/v)＝2/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(83.0mg,收率42.24％)。[0401]ms(esi,pos.ion)m/z:702.6[m+h]+.[0402]第三步4-((2s,5r)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(5-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈的合成[0403]向反应瓶中依次加入(2r,5s)-4-(7-(5-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-6-氰基-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(83mg,0.12mmol)，二氯甲烷(2.0ml)和三氟乙酸(0.5ml)。反应体系室温反应0.5h。原料反应完全后，体系减压旋干。残余物中加入二氯甲烷(4.0ml)和三乙胺(36.4mg,0.36mmol)。体系降温至-20℃，向其中滴加丙烯酰氯(11mg,0.12mmol)的二氯甲烷(1.0ml)。滴加完毕后，转移至室温反应1h。反应结束后，向体系中加入二氯甲烷(20ml)和水(20ml)，分液。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。残余物经硅胶柱层析(dcm/meoh(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(30mg,收率38.13％)。[0404]ms(esi,pos.ion)m/z:656.5[m+h]+.[0405]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.82(s,1h),8.14(s,1h),7.88(s,1h),7.34–7.28(m,2h),7.25–7.18(m,2h),6.66–6.48(m,1h),6.43–6.31(m,1h),5.83–5.74(m,1h),5.16–4.77(m,2h),4.47–4.16(m,1h),4.01–3.75(m,2h),3.74–3.37(m,1h),1.62–1.49(m,2h),1.44–1.32(m,4h),1.29–1.16(m,4h),1.00–0.86(m,4h),0.81–0.68(m,2h).[0406]生物试验[0407]分析用的lc/ms/ms系统为watersxevog2-xsqtof飞行时间质谱仪。质谱条件如表a所示：[0408]表a[0409]项目条件毛细管电压(kv)4锥孔电压(v)60离子源温度e(℃)120锥孔气流速(l/h)50干燥气流速(l/h)1000扫描模式es源，正离子模式分析模式灵敏度扫描范围(m/z)500-2000[0410]分析使用watersacquityiclasssepaxbio-c4，2.1×50mm，3μm色谱柱，注入10μl样品。分析条件：流动相为水(含0.1％的甲酸)(a)和乙腈(含0.1％的甲酸)(b)。流速为0.6ml/min。柱温为65℃。流动相梯度如表b所示：[0411]表b[0412][0413][0414]实施例a人和小鼠肝微粒体中的稳定性[0415]实验方法：将人或小鼠肝微粒体置于聚丙烯试管中进行双复孔孵育。典型的孵育混合液包括人或小鼠肝微粒体(0.5mg蛋白质/ml)，目标化合物(1μm)和总体积为15μl的nadph(2.0mm)磷酸钾缓冲液(pbs，100mm，ph值为7.4)，将化合物溶解在dmso中，并使用pbs将其稀释，使其最终的dmso溶液的浓度为0.05％。并在37℃下与空气相通的水浴中进行孵育，预孵育3min后向混合液中加入蛋白并开始反应。在不同的时间点(0，ncf(nocofactor,即不含辅酶)，20和60min)，加入同体积冰冷乙腈终止反应。样品于–80℃下保存直到进行lc/ms/ms分析。[0416]化合物在人或小鼠肝微粒体孵育混合物中的浓度是通过lc/ms/ms的方法来测定的。[0417]平行孵育试验使用变性的微粒体作为阴性对照，在37℃下孵化，反应在不同的时间点(0，ncf，20和60min)终止。[0418]维拉帕米(1μμ)作为阳性对照，在37℃下孵化，反应在不同的时间点(0，ncf，20和60min)终止。[0419]数据分析[0420]对于每一个反应，将化合物在人或小鼠肝微粒体孵育中的浓度(以百分比表示)按相对零时间点的百分比作图，以此来推断体内肝固有清除率clint(参考文献:naritomiy,terashitas,kimuras,suzukia,kagayamaa,sugiyamay.predictionofhumanhepaticclearancefrominvivoanimalexperimentsandinvitrometabolicstudieswithlivermicrosomesfromanimalsandhumans.drugmetabolismanddisposition2001,29:1316-1324.)。结果参见表1，表1为本发明实施例提供的化合物在人和小鼠肝微粒中稳定性的实验结果。[0421]表1本发明实施例提供的化合物在肝微粒中稳定性的实验结果[0422][0423]化合物amg510具体结构如下：[0424][0425]由实验可知，本发明化合物孵育在人和小鼠的肝微粒体中时，表现出较好的稳定性。[0426]实施例b本发明化合物对h358(krasg12c)细胞增殖的抑制活性[0427]实验方法：ctg方法检测化合物对细胞增殖的抑制活性。[0428]细胞实验条件如表c所示：[0429]表c[0430][0431]1)细胞培养[0432]采用合适的培养基培养细胞，置于37℃、5％二氧化碳培养箱中培养。每日使用倒置显微镜观察细胞1次，隔2-4天换培养液一次。收集细胞离心1,200rpm离心5min，弃上清液，以1:3-1:8比例转移至新的无菌培养皿中培养。[0433]2)细胞铺板[0434]收集处于指数生长期的细胞，并用细胞计数仪进行细胞计数。用相应培养基重悬细胞并调整到适当的浓度。每孔加入90μl细胞悬液于96孔细胞培养板中。置于37℃、5％二氧化碳培养箱中过夜培养。[0435]3)化合物配制及加药处理[0436]a母液配制：用dmso溶解待测化合物，配置10mm的母液。[0437]b用时用dmso将化合物3倍稀释，得到9个浓度梯度的化合物，用完全培养基将上述梯度稀释后的化合物进行20倍稀释，并混合均匀得到10×浓度的药物工作液。[0438]c加药：取出细胞培养板，将10μl/孔的上述10×浓度的药物工作液加入到细胞培养板的相应孔中，在37℃培养箱中孵育72h。[0439]4)读板检测[0440]a化合物处理72h后，在倒置显微镜下观察细胞形态，dmso对照孔中的细胞生长状态正常，未见有污染现象，各孔是否有化合物析出现象。[0441]b将配制好的ctg溶液放置室温平衡10-20min。[0442]c按照ctg操作说明加入50μl/孔的ctg溶液，置于摇床上避光振荡20min。[0443]d使用酶标仪测定荧光信号值。[0444]5)数据分析[0445]生长抑制率％＝(v阴性组-v实验组)/(v阴性组-v空白组)×100％，其中v阴性组为溶剂对照组的平均值，v实验组为药物处理组的读数，v空白组为无细胞无药物处理组的读数。应用graphpadprism5.0软件对数据进行分析并计算ic50值。[0446]实验证明，本发明的化合物对krasg12c突变的h358细胞具有较高的抑制活性。具体地，本发明大部分化合物对krasg12c突变的nci-358细胞的抑制活性ic50小于500nm，优选的部分化合物的ic50小于100nm，更优的部分化合物的ic50小于50nm。其中，本发明实施例提供的化合物的抑制试验结果参见表2。[0447]表2本发明实施例提供的化合物对h358细胞增殖抑制实验结果[0448][0449]实施例c本发明化合物与krasg12c蛋白的结合情况[0450]实验方法：lc-ms法检测化合物与krasg12c蛋白的结合情况。[0451]实验步骤：[0452]1)实验缓冲液准备如表d所示[0453]表d[0454][0455]2)将gdp载入kras-g12c蛋白[0456]将krasg12c蛋白储备液(11.13mg/ml,550μm)用低mg2+缓冲液5倍稀释至110μm。取1ml110μm的krasg12c蛋白并加入1ml的2×gdp载入缓冲液，轻轻混匀，室温孵育1.5h后，分装成40μl/管，迅速冷冻保存于-80℃冰箱中。[0457]3)krasg12c结合试验[0458]用1*孵育缓冲液将gdp载入的krasg12c稀释至20μm，按下表e将各试剂混合。[0459]表e[0460]试剂用量gdp载入的krasg12c(20um)5ul化合物(10％的dmso溶液)5ul10×孵育缓冲液5ul超纯水35ul共计50ul[0461]注：各试剂用量可根据需要按一定比例变化。[0462]4)常温下分别孵育5min及1h[0463]5)加入5μl的5％甲酸终止反应(注：根据孵育溶液体积按10％比例加入5％甲酸溶液)[0464]6)lc-ms检测[0465]孵育液混匀后转移至进样小瓶，进行lc-ms分析检测。分析条件如表f所示：[0466]表f[0467][0468][0469]7)计算krasg12c结合率％[0470]krasg12c结合率％＝复合物峰高/[复合物峰高+未与krasg12c结合峰高]×100％[0471]实验结果见表3，表3为本发明实施例提供的化合物的蛋白结合5min和1h实验结果。[0472]表3本发明实施例提供的化合物的蛋白结合实验结果[0473][0474]实验结果显示，本发明化合物与krasg12c蛋白结合率较高。[0475]实施例d：小鼠在静脉注射和口服定量本发明化合物后的药代动力学评价[0476]取18-22g雄性icr小鼠，随机分为两组，一组静脉注射待测化合物，剂量为2.0mg/kg，另一组口服给予待测化合物，剂量为5mg/kg；静脉注射给药后按时间点0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时尾静脉采血；口服给药后按时间点0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时尾静脉采血。根据样品浓度建立合适范围的标准曲线，使用absciexapi4000型lc-ms/ms，在mrm模式下测定血浆样品中待测化合物的浓度。根据药物浓度-时间曲线，采用winnonlin6.3软件非房室模型法计算药代动力学参数。实验结果见表4。[0477]表4化合物在小鼠体内的药代特征的实验结果[0478][0479]化合物d-1553具体结构如下：[0480][0481]结果显示，将本发明提供的化合物静脉注射给药或口服给药时，表现出良好的药代动力学性质，包括较好的吸收和较好的口服生物利用度。[0482]在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。[0483]尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。当前第1页12当前第1页12