技术特征：
1.一种化合物，其为式(i)所示的化合物或式(i)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中：x为-l-x
1-，其中，l为键或nh，x1为含氮原子的4-8元单环、含氮原子的5-12元稠环、含氮原子的5-12元螺环或含氮原子的5-12元桥环，其中所述的含氮原子的4-8元单环、含氮原子的5-12元稠环、含氮原子的5-12元螺环和含氮原子的5-12元桥环各自独立任选地被m个r
x
取代；y为n或ch；r1为-c(＝o)-cr
a
＝cr
b-r
c
、-c(＝o)-c≡c-r
c
、-s(＝o)
2-cr
a
＝cr
b-r
c
或-s(＝o)
2-c≡c-r
c
；r
a
和r
b
各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基或c
1-3
烷氧基；其中，所述的c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和c
1-3
烷氧基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷氧基和c
1-3
羟基烷氧基的基团所取代；r
c
独立地为氢、氘、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
烷氨基、c
3-8
环烷基、3-8个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基；其中，所述的c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
烷氨基、c
3-8
环烷基、3-8个原子组成的杂环基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷氧基和c
1-3
羟基烷氧基的基团所取代；r3为c
6-12
芳基或5-12个原子组成的杂芳基；其中，所述的c
6-12
芳基和5-12个原子组成的杂芳基各自独立任选地被n个r
y
取代；r
2a
、r
2b
和r
2c
各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
烷氨基、c
3-8
环烷基、3-8个原子组成的杂环基、c
6-10
芳基或5-12个原子组成的杂芳基；其中，所述的c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
烷氨基、c
3-8
环烷基、3-8个原子组成的杂环基、c
6-10
芳基和5-12个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷氧基和c
1-3
羟基烷氧基的基团所取代；各r
x
独立地为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
烷氨基、c
3-8
环烷基或3-8个原子组成的杂
环基；其中，所述的c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
烷氨基、c
3-8
环烷基和3-8个原子组成的杂环基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷氧基和c
1-3
羟基烷氧基的基团所取代；各r
y
独立地为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
羟基烷氧基、c
1-6
烷氨基、c
3-8
环烷基、3-8个原子组成的杂环基、c
6-10
芳基或5-12个原子组成的杂芳基；其中，所述的c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
羟基烷氧基、c
1-6
烷氨基、c
3-6
环烷基、3-8个原子组成的杂环基、c
6-10
芳基和5-12个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷氧基和c
1-3
羟基烷氧基的基团所取代；m为0、1、2、3、4、5、6、7或8；n为1、2、3、4、5、6或7。2.根据权利要求1所述的化合物，其中x为2.根据权利要求1所述的化合物，其中x为3.根据权利要求1所述的化合物，其中r
a
和r
b
各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-och2oh和-och2ch2oh的基团所取代；r
c
独立地为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-chf2、-cf3、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-ch2cf2chf2、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-ochf2、-ocf3、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3、-och2cf2chf2、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-chf2、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-ch2cf2chf2、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-ochf2、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3、-och2cf2chf2、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻
吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、-och2oh、-och2ch2oh和异丙氧基的基团所取代。4.根据权利要求1所述的化合物，其中r3为c
6-10
芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中，所述的c
6-10
芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立任选地被n个r
y
取代。5.根据权利要求1所述的化合物，其中r3为以下子结构：为以下子结构：为以下子结构：其中，所述的各r3的子结构各自独立任选地被n个r
y
取代。6.根据权利要求1所述的化合物，其中r
2a
、r
2b
和r
2c
各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
1-4
卤代烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
卤代烷氧基、c
1-4
烷氨基、c
3-6
环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c
6-10
芳基或5-10个原子组成的杂芳基；其中，所述的c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
1-4
卤代烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
卤代烷氧基、c
1-4
烷氨基、c
3-6
环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c
6-10
芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷氧基和c
1-3
羟基烷氧基的基团所取代；各r
x
独立地为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
1-4
卤代烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
卤代烷氧基、c
1-4
烷氨基、c
3-6
环烷基或3-6个原子组成的杂环基；其中，所述的c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
1-4
卤代烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
卤代烷氧基、c
1-4
烷氨基、c
3-6
环烷基和3-6个原子组成的杂环基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷氧基和c
1-3
羟基烷氧基的基团所取代；各r
y
独立地为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
卤代烷氧基、c
1-4
羟基烷氧基、c
1-4
烷氨基、c
3-6
环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c
6-10
芳基或5-10个原子组成的杂芳基；其中，所述的c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
卤代烷氧基、c
1-4
羟基烷氧基、c
1-4
烷氨基、c
3-6
环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c
6-10
芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷氧基和c
1-3
羟基烷氧基的基团所取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中r
2a
、r
2b
和r
2c
各自独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-chf2、-cf3、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-ch2cf2chf2、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-ochf2、-ocf3、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3、-och2cf2chf2、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-chf2、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-ch2cf2chf2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、-ochf2、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3、-och2cf2chf2、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-och2oh和-och2ch2oh的基团所取代；各r
x
独立地为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-chf2、-cf3、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-ch2cf2chf2、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-ochf2、-ocf3、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3、-och2cf2chf2、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-chf2、-chfch2f、-cf2chf2、-ch2cf3、-ch2cf2chf2、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-ochf2、-ochfch2f、-ocf2chf2、-och2cf3、-och2cf2chf2、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-och2oh和-och2ch2oh的基团所取代；各r
y
独立地为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-och2oh、-och2ch2oh、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基或三氮唑基；其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-och2oh、-och2ch2oh、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基和三氮唑基各自独立任选地被1、2、3、4或5个独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-och2oh和-och2ch2oh的基团所取代。8.根据权利要求1所述的化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结
构的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药：接受的盐或它的前药：
9.一种药物组合物，包含权利要求1-8任意一项所述的化合物；任选地，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的任意组合。10.权利要求1-8任意一项所述的化合物或者权利要求9所述的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者由kras g12c介导的疾病的药物中的用途。11.根据权利要求10所述的用途，其中，所述的由kras g12c介导的疾病为癌症；所述的癌症为肺癌、淋巴癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、直肠癌、脑胶质瘤、子宫颈癌、尿路上皮癌、胃癌、子宫内膜癌、肝癌、胆管癌、乳腺癌、结肠癌、阑尾癌、小肠癌、白血病或黑色素瘤。
技术总结
本发明公开了嘧啶酮衍生物及其在药物中的应用，具体地，本发明涉及一类新颖的嘧啶酮衍生物及包含该类化合物的药物组合物。本发明还涉及制备所述化合物和药物组合物的方法，以及在制备治疗由KRAS G12C介导的疾病和/或病症的药物中的用途，特别是在制备治疗癌症的药物中的用途。物中的用途。
技术研发人员：李敏雄 李晓波 唐林 席云龙 廖敏
受保护的技术使用者：广东东阳光药业有限公司
技术研发日：2022.08.29
技术公布日：2023/3/3