专利名称:4－甲基环十五烷酮及应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有治疗脑缺血性脑血管病、风湿、类风湿疾病、抗肿瘤、治疗和改善痴呆症功效的4-甲基环十五烷酮及应用。
背景技术：
麝香是麝科麝属雄性麝下腹部香囊中的分泌物，是世界名贵药材，也是我国的四大名贵药材之一，在我国医药学领域有悠久的药用历史，《神农本草》将麝香列为上品。在现有的全国中成药处方集载有的2621种处方中，含麝香的就达295种之多。麝香开窍醒神，活血止痛主要用于心脑血管、中风偏瘫、神志昏迷、跌打损伤、风湿病、妇科病、癌症等。国家在2003年将麝科麝属所有种由国家二级保护野生动物调整为一级保护野生动物，全面加强麝资源的保护，麝香的采收受到严格限制。麝香这一稀缺资源替代品的研究已成为中药现代化发展纲要的重要任务。
自20世纪70年代国内就开始人工麝香的研究，人工麝香的主要原料——麝香酮作为重点课题进行研发。经过几代人的心血，完成了从实验室小试到工业化生产。济南宏济堂制药有限责任公司于1994年2月25日获得卫生部的新药证书。人工麝香同年获得国家一类新药证书。麝香酮是国家一类中药新药人工麝香的重要组份之一。人工麝香近三年内的市场需求每年就高达3000公斤，每年向国家上缴税金3831.62万元，创净利润3574.6万元。人工麝香中的主要原料麝香酮，是3-甲基环十五烷酮，而于其并存的4-甲基环十五烷酮则作为人工麝香合成的副产物，过去由于没有进行完善的基础研究，在成产过程中被废弃，现在经药理研究显示4-甲基环十五烷酮与麝香酮(3-甲基环十五烷酮)具有相同的作用，完全可以与麝香酮一起作为人工麝香的代用品。
发明内容 本发明的目的是提供4-甲基环十五烷酮及用于作为制备治疗脑缺血性脑血管病、风湿、类风湿疾病、抗肿瘤、治疗和改善痴呆症的药物中的应用。用4-甲基环十五烷酮制备治疗脑缺血性脑血管病、风湿、类风湿疾病、抗肿瘤、治疗和改善痴呆症的药物效果确切，副作用少。
本发明4-甲基环十五烷酮，结构式如下
本发明4-甲基环十五烷酮制备工艺是
1、电解
把原料十二烷二酸单甲酯β-甲级戊二酸单甲酯称重混合后加入甲醇钠为介质的电解槽中进行kolbe电解，得半成品1混合物；电解反应完成后的液体料转移至降温罐中进行降温；待温度降到工艺要求的范围内后进行离心分离，液体物料用石油醚、蒸馏水、碱液和盐水在萃取罐内进行萃取；萃取后含半成品1的油层液体经过浓缩、分馏后的半成品1；
2、环合
二甲苯、金属钠、半成品1经过计量后加入环合罐、然后滴加甲醇、硫酸进行stoll醇酮缩和环化得半成品2混合物，环合过程中通氮气保护。环合完成后得液体转移至萃取罐中用二甲苯、蒸馏水、碱液和盐水进行萃取；萃取后含半成品2的油层液体干燥后，经蒸馏、精馏的半成品2；
3、还原
乙醇、锌粉、半成品2经过计量后加入还原罐，滴加盐酸进行还原，得合成麝香酮及其同分异构体的混合物，还原反应后的液体料转移至提取罐中用石油醚碱液和饱和食盐水进行萃取；萃取后对油层液体进行干燥，然后经蒸馏、精馏的半成品3；
4、柱层析
在层析柱中加入活化硅胶以及乙醚、石油醚，利用硅胶对麝香酮及其同分异构体4-甲基环十五烷酮吸附能力的不同，使麝香酮与4-甲基环十五烷酮分离，再经浓缩、蒸馏、精馏后得到纯品4-甲基环十五烷酮。
本发明4-甲基环十五烷酮具有治疗脑缺血性脑血管病、风湿、类风湿疾病、抗肿瘤、治疗和改善痴呆症的功效。
本发明4-甲基环十五烷酮用于作为制备治疗脑缺血性脑血管病的药物中的应用；用于作为制备治疗风湿、类风湿疾病药物中的应用；用于作为制备治疗抗肿瘤药物中的应用；用于作为制备治疗和改善痴呆症的药物中的应用。
本发明具有的优势是
1、完全符合国家科技部等部门提出的中药现代化发展纲要的要求；
2、有利于加强生态环境建设，保护濒危动物和药用资源，提高人类生命质量和健康水平；
3、市场需求广阔，经济效益显著，特别是国家将麝类动物由二级保护提高为一级保护后，天然麝香将被禁用，取而代之的人工麝香用量将迅速增长，现全国天然麝香供应量仅10公斤左右，加之中药现代化的发展和新剂型的不断推出，人工麝香近三年内的市场需求每年就高达3000公斤，每年向国家上缴税金3831.62万元，创净利润3574.6万元。
4、4-甲基环十五烷酮作为人工麝香合成的副产物，它的收率是麝香酮(3-甲基环十五烷酮)的30％-50％，过去由于没有进行完善的基础研究，而在成产过程中被废弃，造成极大的浪费，现在经药理研究显示与麝香酮(3-甲基环十五烷酮)具有相同的作用，完全可以与麝香酮(3-甲基环十五烷酮)一起作为人工麝香的代用品。
麝香酮已有的研究证明对中枢神经系统、抗癌、抗炎、镇痛和增强免疫、抗变态反应、抗早孕等方面有药理活性
1、用于治疗癌症，对肿瘤模型小鼠具有较好的治疗效果
通过试验发现麝香酮具有延长肿瘤模型小鼠存活期、降低瘤/体比值、改善免疫学检测指标的作用。①生存期给药组平均每只鼠比对照组延长6.9天，当对照组全部死亡时，给药组尚有11只存活，其中麝香同位组有9只，说明同位组更有效；②瘤重对照组瘤重为(1.61±0.51)g，给药组平均为(1.14±0.42)g(P＜0.05)；③免疫学检测NK细胞活性对照组为20％，给药组平均为28.3％，麝香组平均为21.5％；IR-2R对照组平均为29.3％，给药组平均为41.6％，麝香组为32.4％；T-TR对照组为37.4％，给药组平均为58.3％，麝香组为34.5％。给药组与其他两个组比较，均有明显的提高作用(P＜0.01)，说明麝香用于治疗肿瘤不仅有延长生命、缩小肿瘤的作用，而且还可提高机体的免疫功能。
2、用于治疗风湿、类风湿有良好的治疗效果
通过实验发现对风湿模型小鼠有改善症状、抗炎、调节免疫、消肿止痛等作用。
3、用于改善脑损伤方面疾病
研究表明本品对几种低、无氧性脑损伤和缺血性脑障碍组织有保护作用。主要表现在①麝香能明显缩短KCN诱发的动物昏睡时间，且呈剂量依赖关系；能明显缩短正向反射恢复时间。②KCN诱发生存时间的影响，对照组为(47.0±3.9)s后死亡，而麝香组均未死亡。③麝香能延长动物断头后的呼吸时间，但量效关系不显著。④能明显延长颈动脉结扎后的生存时间，且呈剂量依赖关系。⑤能明显延长常压无氧负荷条件下动物的生存时间。⑥能明显延长减压性无氧负荷条件下动物的生存时间。由此，认为麝香对脑缺血引起的脑损伤有保护作用，其醒脑开窍作用可能与改善脑血流作用有关。
4、对小鼠拟痴呆模型具有良好的改善作用
观察麝香酮对D-半乳糖所致拟痴呆小鼠学习记忆能力以及血清超氧化物歧化酶(SOD)活性、脑组织丙二醛(MDA)含量及单胺氧化酶(MAO)活力的影响。结果发现麝香酮可明显拮抗痴呆小鼠的学习记忆功能减退(水迷宫法)，并可升高其血清SOD活力，降低脑组织中升高的MDA含量，抑制MAO活力，从而显示其一定的抗痴呆作用。
5、观察麝香酮透皮吸收效果
采用Franze扩散池进行小鼠离体皮肤渗透扩散试验比较麝香酮的透皮扩散特征。结果表明麝香酮HP-β-环糊精分子包合物以及脂质体后的经皮渗透速率明显大于麝香酮，麝香酮β-环糊精包合物则较低。结论麝香酮HP-β-环糊精包合或脂质体化后能够促进麝香酮的经皮渗透。
具体实施方式 实施例1
本发明4-甲基环十五烷酮，结构式如下
本发明4-甲基环十五烷酮制备工艺是
(1)电解
把原料十二烷二酸单甲酯900gβ-甲级戊二酸单甲酯900g称重混合后加入甲醇钠为介质的电解槽中进行kolbe电解，得半成品1混合物；电解反应完成后的液体料转移至降温罐中进行降温；待温度降到工艺要求的范围内后进行离心分离，液体物料用石油醚、蒸馏水、碱液和盐水在萃取罐内进行萃取；萃取后含半成品1的油层液体经过浓缩、分馏后的半成品1；
(2)环合
二甲苯、金属钠、半成品1经过计量后加入环合罐、然后滴加甲醇、硫酸进行stoll醇酮缩和环化得半成品2混合物，环合过程中通氮气保护。环合完成后得液体转移至萃取罐中用二甲苯、蒸馏水、碱液和盐水进行萃取；萃取后含半成品2的油层液体干燥后，经蒸馏、精馏的半成品2；
(3)还原
乙醇、锌粉、半成品2经过计量后加入还原罐，滴加盐酸进行还原，得合成麝香酮及其同分异构体的混合物，还原反应后的液体料转移至提取罐中用石油醚碱液和饱和食盐水进行萃取；萃取后对油层液体进行干燥，然后经蒸馏、精馏的半成品3；
(4)柱层析
在层析柱中加入活化硅胶以及乙醚、石油醚，利用硅胶对麝香酮及其同分异构体4-甲基环十五烷酮吸附能力的不同，使麝香酮与4-甲基环十五烷酮分离，再经浓缩、蒸馏、精馏后得到纯品4-甲基环十五烷酮。
得到纯品4-甲基环十五烷酮36g，收率为2％。
实施例2(应用实施例)
本发明通过以下实施例进一步说明4-甲基环十五烷酮抗脑缺血的活性。
4-甲基环十五烷酮对鱼线法造成的大鼠局灶性脑缺血模型神经行为学、全脑组织重量、右侧脑组织重量、全脑/体比值、右脑/体比值均有不同程度的改善作用，对梗塞区域TTC染色检查，4-甲基环十五烷酮高、低剂量组均能改善大鼠脑组织的缺血和缺氧损伤程度，高剂量组作用强度与尼莫地平组相当，但不及假手术组。提示给大鼠灌胃4-甲基环十五烷酮后，能够减轻局灶性脑缺血模型水肿作用，对局灶性脑缺血模型有明显的保护作用。4-甲基环十五烷酮对大鼠凝血时间影响不明显，但4-甲基环十五烷酮高剂量对鱼线法造成的大鼠局灶性脑缺血模型的凝血时间有显著的延长作用。4-甲基环十五烷酮对双侧颈总A结扎法造成的小鼠全脑缺血模型全脑组织重量、全脑/体比值均有不同程度的改善作用，对梗塞区域TTC染色检查，4-甲基环十五烷酮高、中、低剂量组均能改善小鼠全脑组织的缺血和缺氧损伤程度，高剂量组作用强度与尼莫地平组相当，但不及假手术组。提示给小鼠灌胃4-甲基环十五烷酮后，能够减轻全脑缺血模型水肿作用，对双侧颈总A结扎法全脑缺血模型有明显的保护作用。
试验目的观察4-甲基环十五烷酮对不同脑与功能主治有关的主要药效学指标。
受试药物
品名与厂家批号4-甲基环十五烷酮由济南宏济堂制药有限责任公司提供。
用法用量麝香酮药典规定用量5-10mg，一般不超过30mg。
阳性药尼莫地平片，20mg/片，人日用量30-120mg。
剂量设置
临床成人日服用量为10.0mg。按体表面积比值折算，大鼠高、低剂量分别为3.6mg/kg和0.9mg/kg，相当于临床人日服量的25.2倍和6.3倍，按1ml/100g体重的体积灌胃给药。小鼠高、中、低剂量分别为5.2mg/kg2.6mg/kg、1.3mg/kg，相当于70kg人日服量的37.6、18.3、9.2倍，按0.2ml/10g体重的体积灌胃给药。尼莫地平片临床成人日服用量为120.0mg。按体表面积比值折算，大鼠等效剂量为10.8mg/kg，小鼠等效剂量为15.6mg/kg。假手术对照组和模型对照组均按同上体积给蒸馏水灌胃。
受试动物
Wister大鼠，雌雄不拘，体重140-190g，购自山东大学实验动物中心，合格证号SCXK(鲁)20030004号。
昆明种小鼠，雌雄不拘，体重18-22g，购自山东大学实验动物中心，合格证号SCXK(鲁)20030004号。
试验仪器塞多利斯有限公司产万级电子天平。
试验方法和结果
1.4-甲基环十五烷酮对大鼠局灶性脑缺血的保护作用
取雄性Wistar大鼠90只，按体重随机分为六组假手术对照组、模型对照组、4-甲基环十五烷酮高、低剂量组、尼莫地平组。大鼠药物高、低剂量分别为4-甲基环十五烷酮3.6mg/kg、0.9mg/kg，阳性对照组给10.8mg/kg的尼莫地平片，均按1ml/100g体积灌胃给药，每日一次，连续给药8天。给药的第5天禁食不禁水12小时，所有大鼠腹腔注射水合氯醛10ml/kg实施麻醉，仰位固定，颈部正中切口，暴露右侧颈总动脉及其颈外动脉和颈内动脉，结扎颈外动脉的分支枕动脉、甲状腺上动脉及颈外动脉终末支，分离颈内动脉的颅外分支翼突腭动脉，用丝线结扎右侧颈总动脉。缺血模型对照组、药物高、低剂量组、尼莫地平组的大鼠均自颈外动脉插入鱼线(0.3mm)，仔细导入颈内动脉后，鱼线继续插入其颅内段，当感到有明显阻力时，插入的鱼线约长19mm，手术局部用温生理盐水纱布覆盖。假手术对照组的大鼠，不插入鱼线，其余操作相同。鱼线插入术后1小时，小心抽出鱼线复灌，假手术分离术后1小时，逐层缝合局部组织、肌肉、皮下筋膜及皮肤，手术后24-72小时，继续再给3次药。分别于复灌24、48、72小时进行神经行为学评分，72小时后进行下列各项检查。
1.1动物的神经行为学评分
手术结束动物完全清醒后，立即进行第1次行为学评分，手术24、48、72小时后再评分1次，按照文献报道的评分标准，见表1，分别进行神经行为学评价。
分级数据结果进行Raddit分析，见横表2。
行为学积分结果进行组间t检验处理，见横表3。
表2结果表明局灶性脑缺血模型对照组大鼠完全清醒后即刻的神经行为学分级与假手术对照组比较有极显著性差异，说明造模成功。4-甲基环十五烷酮高、低剂量对局灶性脑缺血模型大鼠完全清醒后即刻的神经行为学分级与造模对照组比较均有显著性差异。尼莫地平片对局灶性脑缺血模型大鼠完全清醒后即刻的神经行为学分级的影响与造模对照组比较无显著性差异。
模型对照组对局灶性脑缺血模型大鼠手术后24小时的神经行为学分级与假手术对照组比较有极显著性差异，进一步说明造模成功。4-甲基环十五烷酮高、低剂量对局灶性脑缺血模型大鼠手术后24小时的神经行为学分级与造模对照组比较均有非常显著性差异。尼莫地平片对局灶性脑缺血模型大鼠手术后24小时的神经行为学分级与造模对照组比较有显著性差异。
模型对照组对局灶性脑缺血模型大鼠手术后48和72小时的神经行为学分级与假手术对照组比较有极显著性差异，说明造模成功。4-甲基环十五烷酮高、低剂量对局灶性脑缺血模型大鼠手术后48小时的神经行为学积分与造模对照组比较分别有非常显著性差异和显著性差异。尼莫地平片对局灶性脑缺血模型大鼠手术后48小时的神经行为学积分与造模对照组比较有显著性差异。
表3结果表明局灶性脑缺血模型对照组大鼠完全清醒后即刻的神经行为学积分与假手术对照组比较有极显著性差异，说明造模成功。4-甲基环十五烷酮高、低剂量对局灶性脑缺血模型大鼠完全清醒后即刻的神经行为学积分与造模对照组比较均有显著性差异。尼莫地平片对局灶性脑缺血模型大鼠完全清醒后即刻的神经行为学积分的影响与造模对照组比较无显著性差异。
模型对照组对局灶性脑缺血模型大鼠手术后24小时的神经行为学积分与假手术对照组比较有极显著性差异，进一步说明造模成功。4-甲基环十五烷酮高、低剂量对局灶性脑缺血模型大鼠手术后24小时的神经行为学积分与造模对照组比较均有非常显著性差异。尼莫地平片对局灶性脑缺血模型大鼠手术后24小时的神经行为学积分与造模对照组比较有显著性差异。
模型对照组对局灶性脑缺血模型大鼠手术后48和72小时的神经行为学积分与假手术对照组比较有极显著性差异，说明造模成功。4-甲基环十五烷酮高、低剂量对局灶性脑缺血模型大鼠手术后48小时的神经行为学积分与造模对照组比较分别有非常显著性差异和显著性差异。尼莫地平片对局灶性脑缺血模型大鼠手术后48小时的神经行为学积分与造模对照组比较有显著性差异。
表4结果表明局灶性脑缺血模型对照组大鼠全脑组织重量、右脑组织重量均因在造模后发生脑细胞变性、水肿及间质组织炎症反应而使其重量增加，与假手术对照组比较均有极显著性差异，说明造模成功。
4-甲基环十五烷酮高、低剂量对局灶性脑缺血模型大鼠全脑组织重量增加的影响与造模对照组比较分别有非常显著性差异和显著性差异。4-甲基环十五烷酮高、低剂量对局灶性脑缺血模型大鼠右脑组织重量增加的影响与造模对照组比较分别有非常显著性差异和显著性差异。
尼莫地平片对局灶性脑缺血模型大鼠全脑组织重量增加的影响与造模对照组比较有非常显著性差异，尼莫地平片对局灶性脑缺血模型大鼠右脑组织重量增加的影响与造模对照组比较有非常显著性差异。
提示给大鼠灌胃4-甲基环十五烷酮后，能够减轻脑缺血模型水肿作用，对脑缺血模型有明显的保护作用。
表5结果表明局灶性脑缺血模型对照组大鼠全脑/体比值明显增加，与假手术对照组比较有显著性差异；局灶性脑缺血模型对照组大鼠右脑/体比值明显增加，与假手术对照组比较有极显著性差异，上述指标均说明造模成功。
4-甲基环十五烷酮高、低剂量对局灶性脑缺血模型大鼠全脑/体比值增加的影响与造模对照组比较无显著性差异，仅呈现一定的作用趋势。4-甲基环十五烷酮高剂量对局灶性脑缺血模型大鼠右脑/体比值增加的影响与造模对照组比较有显著性差异，4-甲基环十五烷酮低剂量对局灶性脑缺血模型大鼠右脑/体比值增加的影响与造模对照组比较无显著性差异，也仅呈现一定的作用趋势。
尼莫地平片对局灶性脑缺血模型大鼠全脑/体比值和右脑/体比值增加的影响与造模对照组比较无显著性差异，仅呈现一定的作用趋势。
提示给大鼠灌胃4-甲基环十五烷酮后，能够减轻脑缺血模型水肿作用，对脑缺血模型有明显的保护作用。
表2.4-甲基环十五烷酮对脑缺血模型大鼠不同时间的神经行为学分级与Ridit分析
注与假手术对照组比#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001；与模型对照组比*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；
表3.4-甲基环十五烷酮对脑缺血模型大鼠行为学评分的影响(
，n＝10)
注与假手术对照组比#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001，与模型对照组比*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；
表44-甲基环十五烷酮对局灶性脑缺血模型大鼠脑组织重量的影响(
，n＝10)
注与假手术对照组比#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001。与模型对照组比*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
表54-甲基环十五烷酮对局灶性脑缺血模型大鼠脑/体比值的影响(
，n＝10)
注与假手术对照组比#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001，与模型对照组比*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；
1.2.脑组织重量
试验结束后，各实验组大鼠开颅后，仔细分离大脑、行纵向切开，分为左右大脑，用电子天平精蜜称量全脑重量、左脑重量、右脑重量，计算各大鼠的全脑体比值(mg/100g)和左、右脑体比值(mg/100g)，结果进行组间t检验处理，见横表4和表5。
1.3.对凝血时间的影响
在上述各组大鼠做鱼线栓塞时，测定其凝血时间；然后在复灌72小时后，复测其凝血时间，所有数据进行组间t检验处理，见表6。
表6.4-甲基环十五烷酮对局灶性脑缺血大鼠凝血时间的影响(
，n＝10)
注与假手术对照组比较，#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001；
与模型水对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
表6结果表明4-甲基环十五烷酮对栓塞前大鼠的凝血时间影响不明显，与假手术对照组和模型对照组比较无显著性差异。鱼线法所致大鼠局灶性脑缺血模型对照组大鼠凝血时间明显缩短，与假手术对照组比较有显著性差异；4-甲基环十五烷酮高剂量对鱼线法造成的大鼠局灶性脑缺血模型的凝血时间有显著的延长作用，与模型对照组比较有显著性差异。4-甲基环十五烷酮低剂量和尼莫地平片对鱼线法造成的大鼠局灶性脑缺血模型的凝血时间延长作用不明显，与模型对照组比较无显著性差异，仅呈现一定的作用趋势。
1.4.TTC染色及大体病理观察
脑缺血再灌注后，断头处死动物，取右半脑将脑取出称重后，从前向后作2mm厚冠状切片共6片，放入2％TTC的生理盐水中，37℃避光孵育30min，TTC染色标本，观察梗塞情况。
大体改变TTC染色结果显示模型对照组大鼠右侧大脑半球皮层、基底节大片坏死灶。4-甲基环十五烷酮高、低剂量组坏死灶有不同程度地减少。
2.4-甲基环十五烷酮对小鼠全脑缺血的保护作用
取昆明种小鼠94只，体重18-22g，称重后随机分为6组，假手术对照组、模型对照组、4-甲基环十五烷酮高、中、低剂量组、尼莫地平片组，按前述剂量灌胃，连续给药5天，10％水合氯醛腹腔注射麻醉，小鼠仰卧固定，分离双侧颈总动脉，穿线备用，在两侧颈总动脉、颈外动脉、气管、迷走和交感神经下穿线，环绕至颈后，绕颈一周打活结备用。造成全脑缺血30min，然后解除结扎恢复灌流60min。假手术对照组小鼠双侧颈总动脉，穿线不结扎；分离颈部血管、神经和气管，在其下穿线绕颈一周打活结，但不结扎加压，观察90min。
观察各组小鼠的表现，处死后，剖取大脑，称重，计算全脑/体重比值，部分标本做TTC染色观察。
所有数据进行细间t检验处理，见表7。
表7.4-甲基环十五烷酮对全脑缺血小鼠脑重量和脑/体比值的影响(
，n＝10)
注与假手术对照组比较，#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001；与高剂量组比较，@P＜0.05，
与模型水对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；与尼莫地平片比较，$P＜0.05。
表7结果表明全脑缺血模型对照组小鼠全脑组织重量在造模后发生脑细胞变性、水肿及间质组织炎症反应而使其重量增加，与假手术对照组比较均有极显著性差异；全脑缺血模型对照组小鼠全脑/体比值明显增加，与假手术对照组比较有极显著性差异，上述指标均说明造模成功。
4-甲基环十五烷酮高、中、低剂量对全脑缺血模型小鼠全脑组织重量增加的影响与造模对照组比较分别有非常显著性差异、非常显著性差异和显著性差异。4-甲基环十五烷酮高剂量对全脑缺血模型小鼠全脑/体比值增加的影响与造模对照组比较有显著性差异；4-甲基环十五烷酮中、低剂量对全脑缺血模型小鼠全脑/体比值增加的影响与造模对照组无显著性差异，仅呈现一定的作用趋势。4-甲基环十五烷酮高剂量对全脑缺血模型小鼠全脑/体比值增加的影响与4-甲基环十五烷酮低剂量比较有显著性差异，呈现一定的剂量依赖关系。4-甲基环十五烷酮高剂量对全脑缺血模型小鼠全脑/体比值增加的影响与尼莫地平片比较无显著性差异，提示作用强度相当。4-甲基环十五烷酮低剂量对全脑缺血模型小鼠全脑/体比值增加的影响与尼莫地平片比较有显著性差异，说明其作用强度不及尼莫地平片。
尼莫地平片对全脑缺血模型小鼠全脑组织重量增加的影响与造模对照组比较有显著性差异。尼莫地平片对全脑缺血模型小鼠全脑/体比值增加的影响与造模对照组比较有显著性差异。
提示给小鼠灌胃4-甲基环十五烷酮后，能够减轻双侧颈总A结扎法导致全脑缺血模型水肿作用，对全脑缺血模型有明显的保护作用。
TTC染色观察
对梗塞区域TTC染色检查，4-甲基环十五烷酮高、中、低剂量组均能改善小鼠全脑组织的缺血和缺氧损伤程度。
试验结论与讨论
1、4-甲基环十五烷酮对鱼线法造成的大鼠局灶性脑缺血模型神经行为学、全脑组织重量、右侧脑组织重量、全脑/体比值、右脑/体比值均有不同程度的改善作用，对梗塞区域TTC染色检查，4-甲基环十五烷酮高、低剂量组均能改善大鼠脑组织的缺血和缺氧损伤程度，高剂量组作用强度与尼莫地平组相当，但不及假手术组。提示给大鼠灌胃4-甲基环十五烷酮后，能够减轻局灶性脑缺血模型水肿作用，对局灶性脑缺血模型有明显的保护作用。
2、4-甲基环十五烷酮对大鼠凝血时间影响不明显，但4-甲基环十五烷酮高剂量对鱼线法造成的大鼠局灶性脑缺血模型的凝血时间有显著的延长作用。
3、4-甲基环十五烷酮对双侧颈总A结扎法造成的小鼠全脑缺血模型全脑组织重量、全脑/体比值均有不同程度的改善作用，对梗塞区域TTC染色检查，4-甲基环十五烷酮高、中、低剂量组均能改善小鼠全脑组织的缺血和缺氧损伤程度，高剂量组作用强度与尼莫地平组相当，但不及假手术组。提示给小鼠灌胃4-甲基环十五烷酮后，能够减轻全脑缺血模型水肿作用，对双侧颈总A结扎法全脑缺血模型有明显的保护作用。
权利要求
1、4-甲基环十五烷酮，其特征在于结构式如下
2、根据权利要求
1所述的4-甲基环十五烷酮，其特征在于制备方法如下
(1)电解
把原料十二烷二酸单甲酯β-甲级戊二酸单甲酯称重混合后加入甲醇钠为介质的电解槽中进行kolbe电解，得半成品1混合物；电解反应完成后的液体料转移至降温罐中进行降温；待温度降到工艺要求的范围内后进行离心分离，液体物料用石油醚、蒸馏水、碱液和盐水在萃取罐内进行萃取；萃取后含半成品1的油层液体经过浓缩、分馏后的半成品1。
(2)环合
二甲苯、金属钠、半成品1经过计量后加入环合罐、然后滴加甲醇、硫酸进行stoll醇酮缩和环化得半成品2混合物，环合过程中通氮气保护。环合完成后得液体转移至萃取罐中用二甲苯、蒸馏水、碱液和盐水进行萃取；萃取后含半成品2的油层液体干燥后，经蒸馏、精馏的半成品2。
(3)还原
乙醇、锌粉、半成品2经过计量后加入还原罐，滴加盐酸进行还原，得合成麝香酮及其同分异构体的混合物，还原反应后的液体料转移至提取罐中用石油醚碱液和饱和食盐水进行萃取；萃取后对油层液体进行干燥，然后经蒸馏、精馏的半成品3。
(4)柱层析
在层析柱中加入活化硅胶以及乙醚、石油醚，利用硅胶对麝香酮及其同分异构体4-甲基环十五烷酮吸附能力的不同，使麝香酮与4-甲基环十五烷酮分离，再经浓缩、蒸馏、精馏后得到纯品4-甲基环十五烷酮。
3、4-甲基环十五烷酮用于作为制备治疗脑缺血性脑血管病的药物中的应用。
4、4-甲基环十五烷酮用于作为制备治疗风湿、类风湿疾病的药物中的应用。
5、4-甲基环十五烷酮用于作为制备治疗抗肿瘤的药物中的应用。
6、4-甲基环十五烷酮用于作为制备治疗和改善痴呆症的药物中的应用。
专利摘要
4－甲基环十五烷酮，其特征在于其结构式如下本发明4－甲基环十五烷酮用于作为制备治疗脑缺血性脑血管病的药物中的应用；用于作为制备治疗风湿、类风湿疾病的药物中的应用；用于作为制备治疗抗肿瘤的药物中的应用；用于作为制备治疗和改善痴呆症的药物中的应用。本发明有利于加强生态环境建设，保护濒危动物和药用资源，提高人类生命质量和健康水平。
文档编号C25B3/10GK1994998SQ200610068879
公开日2007年7月11日 申请日期2006年9月15日
发明者宋进军, 周爱敏 申请人:济南宏济堂制药有限责任公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan