一种盐酸阿罗洛尔的制备工艺新方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种简易、高效的制备选择性M肾上腺受 体拮抗剂5-[2-[[ [3-(1，1-二甲基乙基）氨基]-2-羟基丙基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻 吩甲酰胺盐酸盐（盐酸阿罗洛尔，Arotinolol hydrochloride)的方法。
[0002] 盐酸阿罗洛尔结构式为：
【主权项】
1. 一种盐酸阿罗洛尔的制备方法：其特征在于，包括以下步骤： 步骤1，将5- (2-巯基-4-噻唑基）-2-噻吩甲酰胺、环氧氯丙烷在有机溶剂中在路易斯 酸催化下，55?80°C反应3?5小时，TLC监控反应完全，过滤，滤液减压浓缩至干得到中 间体； 步骤2,所得中间体与叔丁胺在有机溶剂中于50?70°C反应10?16小时，冷却至室 温，加入盐酸调节pH，再回流反应1?3小时，自然降温析晶，得盐酸阿罗洛尔。
2. 根据权利要求1述的制备方法，其特征在于，步骤1中的有机溶剂选自：甲醇或者 乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈，路易斯酸选自：氯化铝、氯化铁、三氟化硼、氯化亚锡、氯化锌有 机溶剂的量为5-(2-巯基-4-噻唑基）-2-噻吩甲酰胺的（ml/g) 10?30倍，优选为15? 25倍，更优选为20倍。步骤1中路易斯酸催化剂的用量为反应物5-(2_巯基-4-噻唑 基）-2-噻吩甲酰胺的重量百分比的5?30%，优选为10?25%，更优选为15?20%。
3. 根据权利要求1述的制备方法，其特征在于，步骤2中的有机溶剂选自：甲醇或者乙 醇、乙腈，有机溶剂的量为中间体化合物的（ml/g)5?25倍，优选为10?20倍，更优选为 15倍。
4. 根据权利要求1述的制备方法，其特征在于，步骤1中，5-(2_巯基-4-噻唑 基）-2-噻吩甲酰胺与环氧氯丙烷的投料量摩尔比0. 9:1. 5?1. 5:0. 9,优选0. 95:1. 2? 1. 2:0. 95〇
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，中间体与叔丁胺的投料量 摩尔比15:1?1:15。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中的反应温度为50?80°C， 优选为55?75°C，更优选为60?70°C。步骤2中的反应温度为50?70°C，优选为55? 65。。。
7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所用盐酸的浓度（wt)为1? 36%，优选为10?25%，更优选为15%。pH值应在0?7之间，优选为pH = 1?2。
8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，进一步包括盐酸阿罗洛尔的精制，方 法为盐酸阿罗洛尔粗品用乙醇水混合溶剂和甲醇重结晶，得高纯度盐酸阿罗洛尔，其中乙 醇/水的比例为1:10?10:1，优选为1:5?5:1，更优选为1:3?3:1。
9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，盐酸阿罗洛尔的精制中所用乙醇/水 的量为（ml/g) 5?25倍，优选为10?20倍，更优选为15倍；所用甲醇的量为（ml/g) 10? 30倍，优选为15?25倍，更优选为20倍。
10. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤如下： 5_ [2- [ (3-氯-2-羟基丙基）硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺的制备于250ml三 口反应瓶中，加入5-(2_巯基-4-噻唑基）-2_噻吩甲酰胺（化合物II) 10g(41. 26mmol)， 环氧氯丙烧4. lg(44. 32mmol)，无水氯化锌1. 5g，无水甲醇200ml，搅拌条件下，加热升温至 65±3°C，控温反应3小时左右，TLC点板监控，至反应完全为止，自然降温至室温，过滤，滤 液减压浓缩至干，得中间体化合物5-[2-[ (3-氯-2-羟基丙基）硫基]-4-噻唑基]-2-噻 吩甲酰胺11.23§，收率81.27%，即^：检验纯度为99.07% ; 5_[2-[[ [3-(1，1-二甲基乙基）氨基]-2-羟基丙基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰 胺盐酸盐的制备 于250ml三口反应瓶中，加入中间体化合物5-[2-[ (3-氯-2-羟基丙基）硫 基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺10g(29. 86mmol)，乙腈150ml，中速搅拌，室温滴加叔丁胺 22. 92g(298. 60mmol)，约30分钟左右滴加完毕，再加热升温至60°C，控温60±3°C反应10 小时，用TLC点板监控至反应完全，自然降温至室温，用15% HC1调节体系pH = 1?2,然 后用冰水浴控温T = 0?5°C搅拌析晶3小时，抽滤，滤饼用20ml甲醇洗涤，抽干，50°C真空 干燥，得干燥样品盐酸阿罗洛尔粗品10. 2g，收率83. 74%，HPLC检测纯度为99. 68% ; 盐酸阿罗洛尔的精制 于250ml三口反应瓶中加入盐酸阿罗洛尔粗品10g，纯化水75ml，无水乙醇75ml，搅拌 条件下，加热回流1小时，再减压浓缩至干，然后再加入甲醇200ml，搅拌回流2小时，自然 降温至室温，再用冰水浴控温T = 0?5°C搅拌一小时，抽滤，滤饼用甲醇20ml淋洗，抽至 近干，50°C真空干燥2小时，得盐酸阿罗洛尔样品9. 52g，收率95. 2%，经HPLC检测，纯度为 99. 95%〇
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及一种简易、高效的制备选择性β1肾上腺受体拮抗剂5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-羟基丙基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的方法。本发明所述方法，包括以下步骤：步骤1，将5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺、环氧氯丙烷在有机溶剂中在路易斯酸催化下反应，TLC监控反应完全，过滤，滤液减压浓缩至干得到中间体；步骤2，所得中间体与叔丁胺在有机溶剂中于反应，冷却至室温，加入盐酸调节pH，再回流反应，自然降温析晶，得盐酸阿罗洛尔。
【IPC分类】C07D417-04
【公开号】CN104530033
【申请号】CN201410824936
【发明人】李怀玉, 谭灵芝
【申请人】江西百神药业股份有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月26日