噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
【专利说明】噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用 发明领域
[0001] 本发明属于药物领域，具体涉及一种新的噁唑烷酮类化合物、药物组合物，及其作 为制备药物的用途，特别是作为用于制备因子Xa抑制剂的药物的用途和用于治疗血栓栓 塞病症的用途。
【背景技术】
[0002] 促凝血（止血）和抗凝血（抗栓）是人体血液系统中两种对立的机制，互为矛盾 并保持相对平衡，这一精准和谐的过程维持着循环系统的完整性。当体内抗凝纤溶系统功 能逐渐降低，血液中凝血与抗凝血功能失去平衡时则出现凝血，从而引起血栓或栓塞，进而 导致诸如心肌梗死、中风、深度静脉血栓、肺栓塞等血栓栓塞性疾病。血栓栓塞性疾病是心 血管疾病中危害最严重的疾病，是人类健康的第一杀手。
[0003] 随着血栓形成机制的进一步阐明，针对血栓形成的特点和原因，研究和开发了很 多抗血栓形成的新药,既有抑制血栓形成（抗凝血）和抑制血小板聚集的药物,又有溶解血 栓的药物。前者主要是对血栓的形成和增大具有抑制作用，后者主要是将已形成的血栓进 行溶解，从而消除血栓性疾病对人类造成的危害。
[0004] 凝血Xa因子为一种丝氨酸蛋白酶，可以将凝血酶原转化为凝血酶，是一个极具临 床价值的抗凝作用靶点，在控制凝血酶形成和活化凝血瀑布中有重要的地位。Xa因子位于 内、外源性凝血途径的交汇点，主要催化II因子向IIa因子转化，由于凝血过程存在的生物 信号放大，一个凝血Xa因子抑制剂可以抑制138个凝血酶原分子的生理效果。
[0005] WO 2001047919公开了具有如下结构的凝血Xa因子抑制剂，其对游离或结合的Xa 因子均具有高度抑制作用，可中断凝血瀑布的内、外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形 成。
[0006]
【主权项】
1. 一种化合物，其为通式（I)所示化合物，或式（I)所示化合物的立体异构体、几何异 构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药： 其中，R1为以下基团，
R4为H、氟、氯、溴或氰基； 各R2和R3独立为H或C ^C6烷基，或， R2、R3和与之相连的氮原子形成C2-Cltl杂环基，其中C 2-Cltl杂环基独立任选地被H、氧代、 (^_(：6烷基或氨基中的一个或多个取代基所取代。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中， 各R2和R 3独立为H或C「C4烷基，或， R2、R3和与之相连的氮原子形成C 2-C6杂环基，其中C 2-C6杂环基独立任选地被H、氧代、 C1-CJ^基或氨基中的一个或多个取代基所取代。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中， 各R2和R 3独立为H、甲基、乙基、正丙基或异丙基，或， R2、R3和与之相连的氮原子形成N-吗啉基、N-哌啶基、N-吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、 N-恶唑烷基、2-氧代-N-吗啉基或3-氧代-N-吗啉基，其中所述的N-吗啉基、N-哌啶基、 N-吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、N-恶唑烷基、2-氧代-N-吗啉基和3-氧代-N-吗啉基分别 独立任选地被H、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基或氨基中的一个或多个取代基所取代。
4. 根据权利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的化合物，
或上述化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、 代谢产物、药学上可接受的盐或前药。
5. -种药物组合物，包含权利要求1-4任一项所述的化合物，及其药学上可接受的载 体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
6. 权利要求1-4任一项所述的化合物或权利要求5所述的药物组合物在制备、预防、处 理或治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
7. 权利要求1-4任一项所述的化合物或权利要求5所述的药物组合物在制备抑制因子 Xa药物中的用途。
【专利摘要】本发明涉及一种通式为(I)的噁唑烷酮类化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。本发明还涉及噁唑烷酮类化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药作为药物的用途，尤其是作为用于制备抑制因子Xa的药物的用途。
【IPC分类】C07D413-14, A61P7-02, A61K31-444, A61P9-10, A61K31-4439, A61K31-5377
【公开号】CN104530031
【申请号】CN201410758851
【发明人】张瑾, 周平健, 吴俊文, 阳传文, 熊绍辉, 黄常伟, 左应林, 王晓军, 张英俊
【申请人】广东东阳光药业有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月10日