抗癌和抗肥胖的环状肽剂的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请要求2012年10月16日提交的美国临时申请号61/795, 443的优先权，该 美国临时申请的全部内容以引用方式被引用。
技术领域
[0002] 本发明涉及用于抗癌和抗肥胖的化合物，并且尤其但并非排他性地涉及用于抗癌 和抗肥胖的基于环状肽剂的化合物。
【背景技术】
[0003] 世界上每年超过1千万人被诊断患有癌症。癌症已成为主要死亡原因，占所有死 亡的约13%。根据WHO汇编的统计数据，癌症于2008年夺去了全世界超过760万人的生命 (WHO:http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/index,html；于 2012 年 10月12日检索）。估计到2030年，年死亡人数将达到1310万。虽然目前可利用众多的癌 症化学疗法，但它们通常具有非常窄的治疗指数和非常严重的副作用。另外，癌症可以并且 通常确实会对这些药物中的许多产生抗性。当前没有能够治愈癌症疾病的可用药物的事实 使得迫切需要发现和研发新的抗癌药物并且进行这样的研究是不可避免的。
[0004] 肥胖在现代社会已日益引人关注。根据WHO的报道，在2008年，它影响了发达 国家近1/3的成人群体，并且超过14亿成人超重（http://www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs311/en/，于2012年10月14日检索）。诸如心血管疾病、2型糖尿病、癌症 和骨关节炎等许多健康问题与肥胖相关。肥胖在很大程度上是可预防的，并且实际上它被 认为是世界上主要的可预防死亡原因。然而，自从1980年以来，世界上的肥胖患者人数已 超过两倍。在低收入国家和中收入国家，曾经被视为富裕国家的问题的肥胖现在正在上 升。因此，在许多情况下，治疗可能成为不可避免的选择。只有一种抗肥胖药物（奥利司他 (orlistat))被FDA批准长期使用。该药物具有与高血压、快速心跳、心悸、药物成瘾和失眠 相关的副作用。因此需要研发新的抗肥胖药物。
[0005] 环肽（环状肽）是氨基末端和羧基末端通过肽键连接在一起以形成环形链的肽化 合物。环缩酚酸肽具有至少一个代替一个酰胺的内酯键。环七肽是含有七个氨基酸残基的 环肽化合物。
[0006] 已根据包括抗癌活性在内的多种生物活性合成大量环肽（Wessjohann LA,AndradeCK,Verci1lo0E,RiveraDG.Macrocyc1ipeptoids:N-alkylated cyclopeptidesanddepsipeptides)。还已经报道了来自植物的许多环肤（TanNHand ZhouJ.Plantcyclopeptides.ChemicalReview2006;106:840-895)。然而，不管是从合 成研究还是从自然界都很少报道含有稀有氨基酸的环肽。我们已经发现在结构上含有独特 氨基酸残基的新颖植物环肽。
[0007] 本申请的这一部分或任何其它部分中对任何参考文献的引用或标识都不应认为 是承认该参考文献可用作本申请的现有技术。
【发明内容】
[0008] 本发明至少部分地基于以下发现：环肽化合物，例如从植物刺茶美登木（Maytenus variabilis(Loes.)C.Y.Cheng)(卫茅科（Celastraceae))的腐木的干莖皮分离的下面的 化合物1，在治疗癌症和肥胖疾病方面有效。
[0009] 因此，本发明的第一方面是环七肽化合物或其药物上可接受的盐或前药，用于治 疗、预防患者的癌症或肥胖或延缓癌症或肥胖的进展。该环七肽可为环七_缩酚酸肽化合 物。
[0010] 本发明的第二方面是包含环七肽化合物或其药物上可接受的盐或前药的药物制 齐IJ，用于治疗、预防患者的癌症或肥胖或延缓癌症或肥胖的进展。该环七肽可为环七-缩酚 酸肽化合物。
[0011] 本发明的第三方面涉及一种或多种基于下面的结构式（I)或结构式（II)的环七 肽或其对映异构体或其药物上可接受的盐或前药与一种或多种其它临床上使用的抗癌剂 或抗肥胖剂的组合用于治疗、预防患者的癌症或肥胖或延缓癌症或肥胖的进展的用途，
[0012]
[0013] 具甲
【主权项】
1. 一种具有结构式（I)或结构式（π)的化合物或其对映异构体或其药物上可接受的 盐或前药： 其中
R1、R2、R3、R4、R5、R 6、R7、R8、R9、R10、R 11、R12、R13和 R 14各自独立地选自氢、卤素和包含 1 至Ij 30个选自碳、氮、氧和硫的多价原子的部分； R1、R2、R3、R4、R5、R 6、R7、R8、R9、R1(l、R 11、R12、R13和 R 14中的至少一个是任选地经 R 15取代 的环状基团或任选地经R15取代的-[CR 17 (R18)]-环状基团； R1和R 2、R3和R4、R5和R6、R 7和R 8、R9和R 1(1、R11和R 12或R 13和R 14与其所连接的碳原子 形成一个或多个羧基（C = 0);或当R1和R 2、R3和R4、R5和R6、R 7和R 8、R9和R 1Q、R11和R 12 或R13和R 14中的一个是氢、卤素、烃基或烷氧基时，R 1和R 2、R3和R4、R5和R6、R 7和R 8、R9和 R10、R11 和 R 12或 R 13和 R 14中的另一个独立地选自 R 15、-OR15、-C (0) R15和-C (0) OR 15; R15独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、任选地经1个、2个、3个、4个或5个R 16 取代的烃基、任选地经1个、2个、3个、4个或5个R16取代的杂环基、任选地经1个、2个、3个、 4 个或 5 个 R16取代的-(CH 2) k-杂环基、-OR17、-C (0) R18、-C (0) N (R17) R18、-C (0) OR17、-OC (0) R1 7、-S (0) 2R17、-S (0) 2N (R17) R18、-N (R17) R18、-N (R17) N (R17) R18、-N (R17) C (0) R18和-N (R 17) S (0) 2R18; R16独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代基、=NR17、-OR17、-C (0) R18、-C (0) N (R17) R18、-C (0) OR17、-OC (0) R18、-S(O)2R1' -S(O)2N(R17)R18' -N(R17)R18' -N(R17)N(R17)R18' -N(R17) C(O)R18、-N(R17)S(O)2R18和任选地经I个、2个、3个、4个或5个独立地选自卤素、氰基、氨 基、羟基、Cp 6烷基和C i_6烷氧基的取代基取代的杂环基； R17和R 18各自独立地为氢或选自烃基、杂环基和-(CH2)k-杂环基；所述烃基、杂环基 和-(CH2)k-杂环基中的每一个任选地经1个、2个、3个、4个或5个独立地选自卤素、氰基、 氨基、羟基、Cp 6烷基和C η烷氧基的取代基取代；其中k是1到6的整数； 1^、1^、1^、1^、1/、1/和1/各自独立地选自1?15、-(：(0)1?15和-(：(0)(? 15; R1、R2、R3、R4、R5、R 6、R7、R8、R9、R1。、R 11、R12、R13、R14、L1、L 2、L3、L4、L5、L6和 L 7与其所连接 的碳原子和氮原子形成一个或多个环状基团，所述一个或多个环状基团任选地经卤素或包 含1到30个选自碳、氮、氧和硫的多价原子的部分取代； Z选自氧、氣、煙基或烷氧基； Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y 6各自独立地选自经L \ L2、L3、L4、L5或L 6基团、C H烷基或C H烷 氧基取代的氧、硫、氮；当Z是氧、烃基或烷氧基时，Y1、Y2、Y3、Y 4、Y5和Y 6中的至少一个是经 L1、L2、L3、L4、L5或L 6基团取代的氮。
2. 根据权利1所述的化合物，其中所述化合物选自化合物I、化合物2或化合物3 :
或其药物上可接受的盐或前药。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其用于治疗、预防人类的癌症或肥胖或延缓癌症或 肥胖的进展。
4. 一种或多种根据权利要求1所述的化合物与一种或多种临床上使用的抗癌剂或抗 肥胖剂的组合，其用于治疗、预防人类的癌症或肥胖或延缓癌症或肥胖的进展。
5. -种包含一种或多种根据权利要求1所述的化合物的来自任何天然来源的提取物 或分离级分，其用于治疗、预防人类的癌症或肥胖或延缓癌症或肥胖的进展。
6. 根据权利要求5所述的提取物或分离级分，其中所述天然来源包含植物材料或微生 物。
7. -种包含具有结构式（III)的氨基酸的化合物：
其中 X1选自 R、-OR 1、-C (O) R1和-C (O) OR 1; X2选自 R 1、-OR1、-C (0) R1和-C (0) OR 1; R独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、任选地经1个、2个、3个、4个或5个R2取代 的烃基、任选地经1个、2个、3个、4个或5个R2取代的杂环基、任选地经1个、2个、3个、4 个或 5 个 R2取代的-(CH 2) k-杂环基、-OR3、-C (0) R4、-C (0) N (R3) R4、-C (0) OR3、-OC (0) R3、-S ( 0) 2R3、-S (0) 2N (R3) R4、-N (R3) R4、-N (R3) N (R3) R4、-N (R3) C (0) R4和-N (R 3) S (0) 2R4; R1独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、任选地经I个、2个、3个、4个或5个R 2 取代的烃基、任选地经1个、2个、3个、4个或5个R2取代的杂环基、任选地经1个、2个、3 个、4 个或 5 个 R2取代的-(CH 2) k-杂环基、-OR3、-C (0) R4、-C (0) N (R3) R4、-C (0) OR3、-OC (0) R 3、-S (0) 2R3、-S (0) 2N (R3) R4、-N (R3) R4、-N (R3) N (R3) R4、-N (R3) C (0) R4和-N (R 3) S (0) 2R4; R2独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代基、=NR3、-OR3、-C(O) R4、-C(0)N(R3) R4、-C (O) OR3、-OC (O) R4、-S (O)2R3、-S (O)2N (R3)R4、-N (R3)R4、-N (R3)N (R3)R4、-N(R3)C(O) R4、-N (R3) S (0) 2R4和任选地经1个、2个、3个、4个或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、 CV6烷基和C i_6烷氧基的取代基取代的杂环基； R3和R4各自独立地为氢或选自烃基、杂环基和-(CH2)k-杂环基；所述烃基、杂环基 和-(CH2)k-杂环基中的每一个任选地经1个、2个、3个、4个或5个独立地选自卤素、氰基、 氨基、羟基、Cp 6烷基和C η烷氧基的取代基取代；其中k是1到6的整数。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述化合物包含酰胺或胺。
【专利摘要】本发明涉及一种用于抗癌或抗肥胖的具有结构式(I)或结构式(II)的化合物：
【IPC分类】C07C229-46, C07C229-28, A61P3-04, A61K38-12, C07K7-64, C07K7-50, A61P35-00
【公开号】CN104640873
【申请号】CN201380048848
【发明人】张宏杰
【申请人】香港浸会大学
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2013年10月16日
【公告号】EP2909227A1, US20140107018, WO2014059928A1