2,3,4-三取代吡咯环衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成领域，特别涉及13种2, 3, 4-三取代吡咯环衍生物的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 本发明专利涉及如下式（1)~（13)共13种2, 3, 4-三取代吡咯环衍生物的制备 方法。
【主权项】
I. 2, 3, 4-三取代吡咯环衍生物的制备方法，具体步骤如下： (1) 、原料A和TsNHBoc在丙酮溶剂中，以K2CO3做碱，常温反应得到中间体B，B在三氟 乙酸作用下，用二氯甲烷做溶剂，脱去Boc得到底物C; 其中原料A的结构式为如下式II:
其中R=Ph(II-a)、4-F-Ph(II-b)、4-Cl-Ph(II-c)、4-Br-Ph(II-d)、3-N02-Ph(II-e)、 4-F3C-Ph(II-f)、4-Me-Ph(II-g)、4-Me〇-Ph(II-h)、2, 4-Me2-Ph(II-i)、2-呋喃基（II-j)、 2- 噻吩基（II-k)，或环丙烷基（II-I); 中间体B的结构式如下III:
其中R'=Ph(III-a)、4-F-Ph(III-b)、4-Cl-Ph(III-c)、4-Br-Ph(III-d)、 3-N02-Ph(III-e)、4-F3C-Ph(III-f)、4-Me-Ph(III-g)、4-Me〇-Ph(III-h)、 2,4^62-?11(111-1)、2-呋喃基（1111_)、2-噻吩基（111-1〇，或环丙烷基（111-1) ; 底物C的结构式如下IV:
其中R' =Ph(IV-a)、4-F-Ph(IV-b)、4-Cl-Ph(IV-c)、4-Br-Ph(IV-d)、3-N02-Ph(IV-e)、 4-F3C-Ph(IV-f)、4-Me-Ph(IV-g)、4-Me〇-Ph(IV-h)、2, 4-Me2-Ph(IV-i)、2-呋喃基（IV-j)、 2-噻吩基（IV-k)，或环丙烷基（IV-I); (2) 、以2-(4-甲基苯基磺酰氨基）乙酸（D)作为前体，用二氯甲烷作为溶剂，先加入 三乙胺和特戊酰氯，再加入N，0-二甲基-羟胺盐酸盐和三乙胺，做成Weinreb酰胺（E); Weinreb酰胺用THF做溶剂，(TC下与甲基格式试剂反应，制得底物4-甲基-N-(2-氧代丙 基）苯磺酰胺（F); (3) 、联烯酸苄酯（G)在DABCO(三乙烯二胺）催化下，四氢呋喃作溶剂与多聚甲醛发 生Baylis-Hillman反应得到a-羟基取代的联烯酸苄酯（H)，然后a-羟基取代的联烯 酸苄酯在三乙胺的存在下，用二氯甲烷作溶剂，常温下与乙酰氯反应得到2-乙酰氧基亚甲 基-2, 3-联烯酸苄酯（I); (4) 、2-乙酰氧基亚甲基-2, 3-联烯酸苄酯和底物J在20mol%DABCO催化剂作用和无 机碱碳酸钾存在下，以1，4-二氧六环做溶剂，80°C反应12~36h，反应结束后，旋转蒸发仪 蒸出溶剂，柱层析得到最终产物； 其中J的结构式如下式V:
其中R=Ph(V-a)、4-F-Ph(V-b)、4-Cl-Ph(V-c)、4-fc-Ph(V-d)、3-N02-Ph(V-e)、 4-F3C-Ph(V-f)、4-Me-Ph(V-g)、4-Me〇-Ph(V-h)、2, 4-Me2-Ph(V-i)、2_ 呋喃基（V-j)、2_ 噻吩 基（V-k)，环丙烷基（V-I)，或Me(V-m)。
2.根据权利要求I所述的2, 3, 4-三取代吡咯环衍生物的制备方法，其特征在于，具体 制备步骤如下： (1) 、底物C的制备：2_溴代苯乙酮和TsNHBoc在丙酮溶剂中，以1(20)3做碱，常温反应 得到中间体B，B在三氟乙酸作用下，用二氯甲烷做溶剂，脱去Boc得到底物C;其中TsNHBoc 与2-溴代苯乙酮的摩尔比为5 :5. 5 ;2_溴代苯乙酮与丙酮的比为5. 5:lOmmol/mL;1(2(1)3与 2-溴代苯乙酮的摩尔比为6 :5. 5;其中上述B在三氟乙酸作用下，用二氯甲烷做溶剂，脱去 Boc得到底物C的步骤中，中间体B先溶于二氯甲烷中，其中中间体B与二氯甲烷的比为2 : 20mm〇l/mL;然后抽取三氟乙酸溶于二氯甲烷，三氟乙酸与二氯甲烷的体积比为1.5 :7. 5 ; 冰浴下，将该三氟乙酸的二氯甲烷溶液缓慢滴加到溶于二氯甲烷的中间体B，两者体积为 9:20 ； (2) 、底物F的制备：以对2-(4-甲基苯基磺酰氨基）乙酸作为前体，用二氯甲烷 作为溶剂，先加入三乙胺和特戊酰氯，再加入N，O-二甲基-羟胺盐酸盐和三乙胺，做成 Weinreb酰胺；Weinreb酰胺用THF做溶剂，(TC下滴加格式试剂甲基溴化镁，制得底物4-甲 基-N-(2-氧代丙基）苯磺酰胺；其中2-(4-甲基苯基磺酰氨基）乙酸与二氯甲烷的比为 15 :40mmol/mL;先加入的三乙胺的量为：三乙胺与2-(4-甲基苯基磺酰氨基）乙酸的摩 尔比为18:15 ;特戊酰氯与2-(4-甲基苯基磺酰氨基）乙酸的摩尔比为18:15 ;N，O-二甲 基-羟胺盐酸盐与2-(4-甲基苯基磺酰氨基）乙酸的摩尔比为1:1 ;再加入的三乙胺的量 为三乙胺与2-(4-甲基苯基磺酰氨基）乙酸的摩尔比为33:15 ;Weinreb酰胺与THF的比为 3. 5 :10mmol/mL;甲基溴化镁与2-(4-甲基苯基磺酰氨基）乙酸的摩尔比为15:3. 5 ; (3) 、底物I的制备：联烯酸苄酯在DABCO催化下，四氢呋喃作溶剂与n= 10-100的多 聚甲醛发生Baylis-Hillman反应得到a-羟基取代的联烯酸苄酯，然后a-羟基取代的联 烯酸苄酯在三乙胺的存在下，用二氯甲烷作溶剂，常温下与乙酰氯反应得到2-乙酰氧基亚 甲基-2, 3-联烯酸苄酯；其中DABCO与THF的比为0. 76 :50g/mL;四氢呋喃与THF的体积比 为2:1 ;多聚甲醛与THF的比为5. 35 :100g/mL;联烯酸苄酯与THF的比为33. 9 :50mmol/mL; 其中a-羟基取代的联烯酸苄酯、三乙胺和乙酰氯分别先溶于二氯甲烷，a-羟基取代的 联烯酸苄酯与二氯甲烷的比为13. 2 :30mmol/mL，三乙胺与二氯甲烷的比为15. 8 :10mmol/ mL，乙酰氯与二氯甲烷的比为15.8 :10mmol/mL，联烯酸苄酯、三乙胺和乙酰氯的摩尔比为 13. 2:15. 8:15. 8 ； (4) 、新反应的实现：2_乙酰氧基亚甲基-2, 3-联烯酸苄酯和对甲苯磺酰基保护的 2-氨基苯乙酮在20mol%DABCO催化剂作用和无机碱碳酸钾存在下，以1，4-二氧六环做溶 齐[J，80°C反应12~36h，得到吡咯环衍生物的粗产物；其中J、DABC0和1(20)3溶于1，4-二氧 六环中，对甲苯磺酰基保护的2-氨基苯乙酮、DABCO和K2CO3的摩尔比为0. 2 :0. 04 :0. 24， 对甲苯磺酰基保护的2-氨基苯乙酮与1，4_二氧六环的比为0. 2:2mm〇l/ml;将2-乙酰氧 基亚甲基-2, 3-联烯酸苄酯（I)溶1，4-二氧六环中，2-乙酰氧基亚甲基-2, 3-联烯酸苄酯 与1，4-二氧六环的比为0. 24 :2mmol/ml;上述得到的两种溶液的体积比为1:1 ; 粗产物加入硅胶，旋转蒸发仪蒸出溶剂，柱层析得到最终产物。
【专利摘要】本发明提供了2,3,4-三取代吡咯环衍生物的制备方法，属于化学合成领域。其包括：(1)联烯酸苄酯与多聚甲醛经历MBH反应得到2-羟基亚甲基-2,3-联烯酸苄酯，与乙酰氯反应得到2-乙酰氧基亚甲基-2,3-联烯酸苄酯；(2)2-溴代苯乙酮和TsNHBoc反应得到N，N-(2-氧代-2-苯乙基)-对甲苯磺酰基-氨基甲酸叔丁酯，脱去Boc得到N-(2-氧代-2-苯乙基)对甲基苯磺酰胺；(3)2-乙酰氧基亚甲基-2,3-联烯酸苄酯和N-(2-氧代-2-苯乙基)对甲基苯磺酰胺在DABCO和无机碱碳酸钾存在下以1,4-二氧六环做溶剂，80℃反应36小时。本发明为多取代的吡咯环衍生物提供新颖方便的合成方法。
【IPC分类】C07D405-06, C07D207-34, C07D409-06
【公开号】CN104710339
【申请号】CN201510031422
【发明人】林春雷, 胡健, 董伟, 陈晨, 童晓峰
【申请人】华东理工大学
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2015年1月22日