一种阿普斯特手性胺中间体的合成工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工中间体合成领域，主要是提供一种阿普斯特手性胺中间体 (S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）]-1-甲磺酰基-2-乙胺的合成工艺。
【背景技术】
[0002] 阿普斯特（Apremilast)，化学名为（S)-2-[l_(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2_甲 磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异Π 引噪啉-1，3-二酮，是由Celgene公司开发的一种选择性 TOE4抑制剂，于2014年3月获美国FDA批准作为治疗银肩病性关节炎的口服药物上市， 2014年9月再获美国FDA批准用于治疗中度至重度牛皮癣（又称斑块型银肩病），商品名 为Otezla。阿普斯特作为一种口服的小分子磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，能选择性地抑制 PDE4,可特异性作用于环磷酸腺苷（cAMP)，TOE4抑制作用导致细胞内cAMP水平增加，并通 过阻止类风湿滑膜细胞分泌肿瘤坏死因子a (TNF-α)而产生抗炎活性，临床主要用于治 疗银肩病性关节炎和斑块型银肩病。[张建忠.2014年3月FDA批准新药概况[J].上海医 药，2014, 35 (9): 61-62]，[宋顺德，汤慧芳.环腺苷酸磷酸二酯酶4抑制剂靶向治疗炎症 性疾病研宄新进展[J].浙江大学学报（医学版），2014, 3:353-358]。
[0003] Celgene公司首先在一系列专利和文献中公开了制备阿普斯特方法（Muller et al. Substituted phenethyIsulfones and method of reducing TNF a levels. US 6020358, 2000 ；Muller et al. (+)-2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulf onylethyl]-4-acetyI-aminoisondoline-1, 3-dione:and methods of synthesis and compositions thereof. US 7427638, 2008 ；Hon-ffah Man et al. Journal of Medicinal Ch emistry, 2009, 52 (6) : 1522-1524.)，合成路线主要如下：
[0004]
【主权项】
1. 一种阿普斯特手性胺中间体的合成工艺，其特征在于，所述的方法包括以下步骤： (1) 1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）乙酮（I)以溶剂B溶解，-100~KTC下搅拌缓慢 滴加碱A，滴完之后继续搅拌1~8h，于-30~0°C滴加甲基磺酰氯，滴完之后20~30°C下 搅拌10~30h，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，分出有机层，水层以二氯甲烷萃取，合并有 机层，水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺 酰基）乙酮（III); (2) 氮气氛下及干燥的反应器中加入步骤（1)得到的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯 基）-2-(甲磺酰基）乙酮（III)，以溶剂D溶解，加入（S)-(-)-1-苯乙胺和催化剂C，0~ 60°C下搅拌20~30h，加入还原剂E，20~30°C下反应1~10h，加入稀盐酸淬灭反应，分 出有机层，水层以乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到 (S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）-N-((S)-I-苯基乙基）乙胺（V); (3) 将⑶-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）-N-((S)-I-苯基乙基）乙 胺（V)以溶剂F溶解后，加入钯碳，10~30°C搅拌氢化15~40h，过滤，旋蒸除去溶剂，粗品 重结晶得到（S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）]-1_甲磺酰基-2-乙胺（VI); 其中，碱A是正丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二娃基氨基钠、氢化钠、氢化锂中的任 意一种； 溶剂B是苯、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的任意一种或多 种的混合； 催化剂C是对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、甲酸、乙酸中的任意一种。 溶剂D是甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿中的 任意一种或多种的混合； 还原剂E是硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂中的任意一种； 溶剂F为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙醋、四氢呋喃、甲苯、苯中的任意一种或多 种的混合。
2. 根据权利要求1所述的一种阿普斯特手性胺中间体的合成工艺，其特征在于，步 骤（1)中的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）乙酮⑴与碱A、甲基磺酰氯的投料摩尔比为 1:0. 5:1 ~I: L 5:2〇
3. 根据权利要求1所述的一种阿普斯特手性胺中间体的合成工艺，其特征在于，步骤 ⑵所述的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）乙酮（III)与（S)-(-)-1-苯乙 胺、催化剂C、还原剂E的投料摩尔比为1:2:0. 01:1~1:5:0. 1:2。
4. 根据权利要求1所述的一种阿普斯特手性胺中间体的合成工艺，其特征在于，步骤 (3)所述的钯碳与（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）-N-((S)-1-苯基乙 基）乙胺（V)的投料质量比为1 :100~1:5。
【专利摘要】本发明涉及合成阿普斯特手性胺中间体(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺(VI)的新工艺。其特征在于以1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙酮(I)为原料，经甲磺酰基乙酮(III)、烯胺(IV)、还原、脱保护基后得到高手性纯度的手性胺中间体(VI)。该方法有效简化了工艺，提高了工艺水平和可操作性，而且反应条件温和，安全性好，产品的收率和纯度都较高，有利于规模化工业生产。
【IPC分类】C07C315-04, C07C317-28
【公开号】CN104744323
【申请号】CN201510106728
【发明人】徐亮, 黄志鸿, 曹欢燕, 陈汝婷, 杨尉, 穆罕默德·马卡
【申请人】中山奕安泰医药科技有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2015年3月11日