一种制备n-[(s)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-l-丙氨酸异丙酯的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备N- [ (S) - (2, 3, 4, 5, 6-五氟苯氧基）苯氧基磷酰基]-L-丙氨 酸异丙酯的方法，属于药物化学技术领域。
【背景技术】
[0002] Sofosbuvir又称为PSI-7977或GS-7977,是一种NS5B聚合酶抑制剂，是由吉利德 科学公司开发的用于治疗慢性丙型肝炎病毒（HCV)感染的每日一次的口服核苷类似物抑 制剂。2013年4月吉利德科学公司向FDA提交了sofosbuvir的新药申请，FDA于2013年 6月授予sofosbuvir的新药优先审评资格。
[0003]Sofosbuvir的结构如下所示：
[0004]
【主权项】
1. 一种制备N-[(S)-(2, 3, 4, 5, 6-五氟苯氧基）苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的方 法，包括如下合成路线：
其特征在于，所述方法包括如下步骤： a) 将式II所示的二氯磷酸苯酯与式III所示的五氟苯酚在有机溶剂中、碱性条件下、回 流反应5~15小时； b) 将步骤a)的反应液降至室温，加入式IV所示的L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，在室温下搅 拌反应2~8小时； c) 抽滤，减压浓缩滤液，对浓缩后的残渣进行重结晶处理。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂选用四氢呋喃、二甲基亚 砜、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、1，4-二氧六环、二氯甲烷中的至少一种。
3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的碱性条件由有机碱或无机碱形成。
4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的有机碱选自三乙胺、吗啡啉、4-二甲 基氨基吡啶、吡啶中的至少一种；所述的无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠中 的至少一种。
5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：五氟苯酚与二氯磷酸苯酯的摩尔比为 1:1~5:1，碱与二氯磷酸苯酯的摩尔比为0. 1:1~10:1，L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与二氯磷 酸苯酯的摩尔比为1:1~2:1。
6. 如权利要求5所述的方法，其特征在于：五氟苯酚与二氯磷酸苯酯的摩尔比为 1:1~2:1，碱与二氯磷酸苯酯的摩尔比为1:1~5:1，L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与二氯磷酸 苯酯的摩尔比为1:1~1:1. 5。
7. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤c)采用正己烷和乙酸乙酯进行重结 晶。
8. 如权利要求7所述的方法，其特征在于：正己烷与乙酸乙酯的体积比为5:1~1:1。
【专利摘要】本发明公开了一种制备N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的方法，所述方法是首先使二氯磷酸苯酯与五氟苯酚在有机溶剂中、碱性条件下、回流反应5～15小时；再将反应液降至室温，加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，在室温下搅拌反应2～8小时；然后抽滤，减压浓缩滤液，对浓缩后的残渣进行重结晶处理。本发明有效解决了现有方法所存在的反应条件苛刻、对设备要求高、收率较低等缺陷问题，实现了以简单操作、温和条件、较高收率制备高纯度N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯，对实现该化合物的规模化生产具有重要价值。
【IPC分类】C07F9-24
【公开号】CN104761582
【申请号】CN201410007521
【发明人】李竟鹏, 赵楠, 邓宇
【申请人】上海创诺医药集团有限公司, 上海迪赛诺化学制药有限公司, 上海迪赛诺药业有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2014年1月8日