丙戊酸原小檗碱类化合物、制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体是涉及到一种丙戊酸原小檗碱类化合物、制备方 法和用途。
【背景技术】
[0002] 原小檗碱包括小檗碱（Berberine)、CAS 号为 2086-83-1，黄连碱（Coptisine)、CAS 号为 6020-18-4,巴马汀（Palmatine)、CAS 号为 3486-67-7,药根喊（Jatrorrhizine)、CAS 号为 3621-38-3,血根碱（Sanguinarine)、CAS 号为 2447-54-3。
[0003] 小檗碱是广泛存在于黄连等多种中草药的主要有效成分。盐酸小檗碱(又名盐酸 黄连素)为我国法定非处方用药，主要用于腹泻和肠道感染，安全有效，使用历史悠久。近若 干年来研宄发现小檗碱有多种重要药理活性和临床应用价值，如抗心律失常、抗心衰、抗血 小板聚集、抗类风湿性关节炎、降糖、调脂、保肝，尤其是抗肿瘤作用备受关注；另外对中枢 神经有保护作用，如抗抑郁，抗焦虑，防治阿尔兹海默病，可延迟癫痫发作潜伏期，减轻病情 发作程度。
[0004] 盐酸小檗碱口服吸收差，生物利用度低，这是小檗碱扩大临床应用，提高临床疗效 的"瓶颈"，其原因除了肠胃运转、肝药酶代谢等因素外，小檗碱的透膜性能差，溶解性能不 良，难溶于水（1:500~1000)，又无亲脂性。药物的溶解性是药物吸收的首要前提。改善盐酸 小檗碱的溶解性是提高其生物利用度的重要措施。
[0005] 小檗碱、黄连碱、巴马汀、药根碱和血根碱均为苄基异喹啉衍生物，属于原小檗碱 型，都具有基本相似的理化性能。
[0006] 2-丙基戊酸通用名为丙戊酸，药用其钠盐和镁盐，是我国法定药物，是目前国内抗 癫痫的一线药物。丙戊酸钠有强烈的吸湿性，易溶于水，口服生物利用度在80%以上，能透 过血脑屏障，治疗癫痫的有效血药浓度为50~100 μ g/ml。不良反应有消化道反应，长期用 药可致肝酶升高、肥胖、胰岛素抵抗等。
[0007] 近年来研宄发现丙戊酸是一种组蛋白脱乙酰化酶抑制剂，有广泛的抗癌作用，对 白血病、子宫内膜癌、卵巢癌、神经胶质瘤、膀胱癌、前列的腺癌等癌细胞有细胞阻滞与凋亡 以及诱导部分癌细胞的分化和抑制血管生成和转移等作用，是一种非细胞毒类抗癌药，相 对毒副作用较小。据研宄，丙戊酸还可以作为长期服用的肿瘤预防药物。丙戊酸治疗膀胱 癌的研宄，已经进入临床研宄阶段。另外在抗感染、防治神经系统疾病、心血管疾病、抗炎等 方面有较好的发展前景，有些也已经进入临床研宄阶段。
[0008] 改善药物的溶解性可以通过制剂和化学结构修饰来解决。但迄今尚未有理想的小 檗碱等制剂和新衍生物进入市场。小檗碱脂肪酸盐的制备及理化性质研宄，《中国医药工业 杂志，2011 42 (9)》考察了有机酸和小檗碱配伍的情况，表明其脂肪酸盐可增加其脂溶性， 药物在人体内吸收、转运、代谢等和药物的脂水分配系数关系密切，适当的脂水分配系数有 利于口服吸收，《物理化学学报，2010, 26 (7) :1742-1754》。
【发明内容】
[0009] 本发明要解决的技术问题是提供一种丙戊酸原小檗碱类化合物、制备方法和用 途，丙戊酸原小檗碱类化合物水溶性高，易于被人体吸收，改善生物利用度。
[0010] 本发明的内容是提供一种丙戊酸原小檗碱类化合物，其具有如下结构通式：
【主权项】
1. 一种丙戊酸原小檗碱类化合物，其特征是，所述丙戊酸原小檗碱类化合物具有如下 结构通式：
A+为小檗碱、黄连碱、巴马汀、药根碱或血根碱。
2. 如权利要求1所述的丙戊酸原小檗碱类化合物，其特征是，还包括其结晶水化合物。
3. -种含有权利要求1或2所述丙戊酸原小檗碱类化合物的组合物，其特征是，所述组 合物含有丙戊酸原小檗碱类化合物，和药学上可用的辅料或载体，并制成临床上可以接受 的药物剂型。
4. 一种如权利要求1所述的丙戊酸原小檗碱类化合物的制备方法，其特征是，步骤为， 将小檗碱、黄连碱、巴马汀、药根碱或血根碱的盐制成水溶液，与丙戊酸盐水溶液混合，搅 拌，静置，冷却，过滤，干燥制得。
5. 如权利要求1-3任一项所述的丙戊酸原小檗碱类化合物和如权利要求4制备方法得 到的丙戊酸原小檗碱类化合物在抗病原微生物感染、抗心律失常、抗心衰、抗癫痫和抗类风 湿性关节炎中的用途。
6. 如权利要求1-3任一项所述的丙戊酸原小檗碱类化合物和如权利要求4制备方法得 到的丙戊酸原小檗碱类化合物在降血糖、调节血脂、防治阿尔兹海默病和抗肿瘤中的用途。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体是涉及到一种丙戊酸原小檗碱类化合物、制备方法和用途，所述丙戊酸原小檗碱类化合物具有如下结构通式：A+为小檗碱、黄连碱、巴马汀、药根碱或血根碱；本发明的丙戊酸原小檗碱类化合物具有高水溶性，低吸湿性，有利于口服吸收，改善生物利用度，小檗碱和丙戊酸均具有抗癌的作用，小檗碱还有延迟癫痫发作时间和减轻发作程度的作用，与丙戊酸可以相互协调增效减毒。
【IPC分类】C07D491-153, A61P31-00, A61K31-4741, A61P3-06, A61P25-08, A61P25-28, C07D455-03, A61P29-00, A61P19-02, A61P9-04, A61P3-10, A61P35-00, A61P9-06, A61K31-4375
【公开号】CN104860940
【申请号】CN201510264108
【发明人】贾本真, 李心亮, 黄江波, 郑兵, 梁雪娟, 彭艳梅
【申请人】湖南省中医药研究院中药研究所, 贾本真
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2015年5月22日