以氨基三乙酸衍生物为配体的钒类配位化合物及制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及钒类配位化合物及制备方法以及它的应用，尤其涉及以氨基三乙酸衍 生物为配体的钒类配位化合物，它的制备方法和它在抗糖尿病药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一组以糖、脂代谢异常为特征的代谢性疾病，主分为I型糖尿病即胰岛 素依赖型糖尿病（IDDM)和II型糖尿病即非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM)，I型糖尿病主要 依赖于胰岛素治疗，II型糖尿病以口服降血糖药为主要的治疗手段。据2013年国际糖尿病 联合会的最新统计，约有8. 3 %的世界人口患有糖尿病，其中90 %~95 %的糖尿病患者属 II型糖尿病。目前，中国的糖尿病患者人数居各国之首，据世界卫生组织预计，至2025年世 界糖尿病患者将达到3亿，其中中国糖尿病患者将达到4200万。而且糖尿病呈现年轻化的 趋势。糖尿病已经成为第四大死因。随着科技的发展，虽然治疗糖尿病方面已取得很大的 成就，但是彻底征服糖尿病仍然还十分困难。
[0003] 近年来，大量研宄表明钒类化合物在体内外均具有抗糖尿病的效果。但是，钒类 化合物均存在毒性，后经大量试验研宄表明其毒性产生主要是由于容易产生自由基，造成 氧化应激。为了克服钒类化合物的毒性同时保留其降糖的活性，最近在钒类抗糖尿病药物 发展有一个方向就是用一些天然抗氧化剂如黄酮类，多酚类与四价钒氧离子形成配位化合 物。此类配位化合物具有一定能够的治疗糖尿病的效果，且毒性较小。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种新的钒类配位化合物及制备方法与应用，具体的是一种 以氨基三乙酸衍生物为配体的钒类配位化合物及制备方法与应用。所述钒类配位化合物用 多酚类抗氧化剂与氨基三乙酸形成具有良好配位环境及抗氧化能力的有机小分子配体，然 后与氧钒离子形成新的有机钒类化合物。这种化合物具有良好的抗糖尿病效果，且毒性较 小。
[0005] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
[0006] 一种以氨基三乙酸衍生物为配体的钒类配位化合物，其特征在于，所述钒类配位 化合物通式如下，即化合物B :
[0007]
[0008] 其中，η为大于等于1的整数，进一步的，所述η为1或2。
[0009] -种制备所述化合物的方法，其具体的反应方程式为：
[0010]
[0011] 其中步骤为：
[0012] 步骤1，氨基三乙酸在无水吡啶中反应得到化合物1 ;
[0013] 步骤2,将所述化合物1与氨基苯酚类或羟基苯胺类反应得到化合物A ;
[0014] 步骤3,将硫酸氧钒溶解于水中，使用NaOH调节pH，得到化合物2 ;
[0015] 步骤4,将所述化合物A溶解于水后与所述化合物2反应得到化合物B。
[0016] 进一步的，具体包括以下步骤：
[0017] 步骤1，将所述氨基三乙酸溶于所述无水吡啶中，50_70°C下搅拌，再加入乙酸酐， 反应得到固体物质3,用乙醚洗后得到所述化合物1 ;
[0018] 步骤2，将所述化合物1溶于无水N，N-二甲基甲酰胺中后，加入所述氨基苯酚类或 羟基苯胺类或羟基色氨酸类化合物，再加入无水吡啶，70~85°C下反应12~24h，蒸干溶 剂，得到固体物质4,将所述固体物质4溶解于水中，先调节pH为8~10,使用有机溶剂萃 取得到溶液5,再调节溶液5的pH为2. 5~4,加入所述无水N，N-二甲基甲酰胺中，重结晶 得到所述化合物A;
[0019] 步骤3，将所述硫酸氧钒溶解于水中，使用NaOH调节pH至6~7，反应得到所述化 合物2 ;
[0020] 步骤4,将所述化合物A溶解在水中得到溶液6,再将所述化合物2溶解在所述溶 液6中，搅拌反应后过滤得到滤液，将所述滤液干燥得到化合物B。
[0021] 进一步的，所述化合物1为氨基三乙酸酐。
[0022] 所述的化合物的应用，所述化合物应用在制备抗糖尿病药物中。
[0023] 本发明的有益效果为：
[0024] 本发明基于ADME-T的抗糖尿病钒化合物新设计思想出发，选择毒性相对较小的 四价的氧钒为降糖的活性基团，同时选取了一些抗氧化剂为配体（以降低由于钒的强氧化 性而产生的毒性），设计、合成一系列以抗氧化剂为配体的钒配合物：
[0025] 本发明所使用的配体母核为氨三乙酸类衍生物，氨三乙酸是一种常用的氨羧络合 剂，结构类似于氨基酸衍生物，具有良好的体内代谢性质，分子中存在的羧基及次氨基基团 可以作为N-O配体与钒氧形成配位形式的化合物，另外的羧基基团可通过形成酰胺键对接 抗氧化基团，易于进行进一步衍生化。因此是合成新型氧钒化合物理想的配体母核。
[0026] 而羟基苯胺类及羟基苯乙胺类化合物具有较好的抗氧化性，抗炎，抑制高血压等 功效，而炎症因子是引发二型糖尿病的一个诱因，这样有可能既可降低钒所引发的毒性反 应又从源头加强钒化合物的抗糖尿病作用。
[0027] 本发明所提供的化合物，解决了钒类化合物容易产生自由基，造成氧化应激而带 来的毒性问题，通过氨基三乙酸与抗氧化剂形成有机小分子配体，该配体再与化合物2的 氧钒离子形成新型有机钒类化合物。经动物实验证明，本发明的以氨基三乙酸衍生物为配 体的钒类配位化合物具有明显的降低血糖的作用，给药前和给药后有显著区别，且毒性较 小。相对于以曲酸为配体的氧钒化合物，以氨基三乙酸为配体的氧钒配合物分子量更小，水 溶度更好，具有更好的生物利用度。制备方法较简易。
【具体实施方式】
[0028] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面结合实施例对本发明 作进一步详细说明。但所举实例不作为对本发明的限定。
[0029] 实施例1
[0030] 化合物B(VOphpada)的制备，化合物B(VOphpada)的化学结构式如下：
[0031]
[0032] 一种以氨基三乙酸衍生物为配体的钒类配位化合物（VOphpada)的制备方法，具 体步骤如下：
[0033] 步骤1，取氨基三乙酸19g，溶入200ml的吡啶中，升温至60°C，搅拌0. 5h后，再加 入20ml的乙酸酐，温控70~75°C反应4h，减压浓缩后得棕褐色固体物质3。在上述固体物 质3中加入无水乙醚，研磨，滤出乙醚，反复多次可得到黄棕色化合物1，其合成反应方程式 如下：
[0034]
[0035] 化合物1的化学特性参数为：ESI-MS m/z 191【M-1】。
[0036] 步骤2,称取4. Og化合物1，溶于50ml无水N，N-二甲基甲酰胺中，再加入2. 18g 4-氨基苯酷，利用Schlenk系统进行无氧保护，搅拌10分钟后，加入无水吡啶6ml，75°C下 反应24h。蒸干溶剂，得到固体物质4，将固体物质4溶解于100mL水中，使用2MNa0H调pH为 9. 18,乙酸乙酯萃取得到溶液5,再使用6MHcl调节溶液5pH至2. 85,加入DMF (无水N，N-二 甲基甲酰胺中），重结晶，真空干燥得化合物A3. 6g，所述化合物A合成反应方程式如下：
[0037]
[0038] 步骤3,称取硫酸氧钒10g，溶解入200ml的水中，用NaOH调pH至6. 7,反应2h后 抽滤得灰色固体，得化合物2,所述化合物2合成反应方程式如下：
[0039]
[0040] 步骤4,称取2. 82g的化合物A溶解于水中得到溶液2,再将2g的化合物2溶解在 所述溶液2中，搅拌2h，抽滤，滤液回收干燥得化合物B，产率63. 99 %。
[0041]
[0042] 化合物B (VOphpada)的化学特征参数为：
[0043] · IR:3342cm :( v 0_H) ；1635cm 1, 1399cm 808cm ^ring vc = c)； 1635cm-1 ( v as(coo)) ； 1370cm-1 ( v S(coo)) ；974cm_1 ( v v = 0)；
[0044] #ESI-MS:m/z 346(脱水产物），m/z363(氧化产物），m/z364[M-l]
[0045] ?元素分析（％ ):
[0046] ? Anal. Calc. [VO(H2O)L] :C 39. 58N 7. 69 ；
[0047] ? Found:C 39. 58, N 7. 69
[0048] 实施例2
[0049] 化合物B(VOmhpada)的制备，化合物B(VOmhpada)的化学结构式如下：
[0050]
[0051] 一种以氨基三乙酸衍生物为配体的钒类配位化合物（VOmhpada)的制备方法，具 体步骤如下：
[0052] 步骤1，取氨基三乙酸19g，溶入200ml的吡啶中，升温至50°C，搅拌0. 5h后，再加 入20ml的乙酸酐，温控70~75°C反应4h，减压浓缩后得棕褐色固体物质3。在上述固体物 质3中加入无水乙醚，研磨，滤出乙醚，反复多次可得到黄棕色化合物1，其合成反应方程式 如下：
[0053]
[0054] 化合物1的化学特性参数为：ESI-MS m/z 191【M-1】。
[0055] 步骤2,称取Immol化合物1，溶于50ml无水N, N-二甲基甲酰胺中，再加入 I. 2mmol3-氨基苯酷，利用Schlenk系统进行无氧保护，搅拌10分钟后，加入无水P比啶6ml， 75°C下反应24h。蒸干溶剂，得到固