HTada)的制备，化合物B (VoHTada)的化学结构式如下：
[0126]
[0127] -种以氨基三乙酸衍生物为配体的钒类配位化合物（VoHTada)的制备方法，具体 步骤如下：
[0128] 步骤1，取氨基三乙酸19g，溶入200ml的吡啶中，升温至60°C，搅拌0. 5h后，再加 入20ml的乙酸酐，温控70~75°C反应4h，减压浓缩后得棕褐色固体物质3。在上述固体物 质3中加入无水乙醚，研磨，滤出乙醚，反复多次可得到深黄色化合物1，其合成反应方程式 如下：
[0129]
[0130] 化合物1的化学特性参数为：ESI-MS m/z 191【M-1】。
[0131] 步骤2,称取Immol化合物1，溶于50ml无水N，N-二甲基甲酰胺中，再加入 I. 2_〇15羟基色氨酸，利用Schlenk系统进行无氧保护，搅拌10分钟后，加入无水P比啶 6ml，75°C下反应24h。蒸干溶剂，得到固体物质4,将固体物质4溶解于100mL水中，使用 2MNa0H调pH为9. 18,乙酸乙酯萃取得到溶液5,再使用6MHcl调节溶液pH至2. 85,加入 DMF，重结晶，真空干燥得化合物A，产率62. 82%，所述化合物A合成反应方程式如下：
[0132]
[0133] 步骤3,称取硫酸氧钒10g，溶解入200ml的水中，用NaOH调pH至6. 7,反应2h后 抽滤得灰色固体，得化合物2,所述化合物2合成反应方程式如下：
[0134]
[0135] 步骤4,称取Immol的化合物A溶解于水中得到溶液2,再将过量的化合物2溶解 在所述溶液2中，搅拌2h，抽滤，滤液回收干燥得化合物B，产率70. 57%。
[0136]
[0137] 化合物B (VoHTada)的化学特征参数为：
[0138] # IR: 3416cm 1 ( v (0_H)), 1600cm 906cm (ring v c = c), 1626cm 1 ( v as(coo)), 1380c m 1 ( v S(coo)) > 973cm_1 ( V v = 0)
[0139] · ESI_MS:m/z 461[M-H20_H]
[0140] ?元素分析（％ )
[0141] ? Anal. Calca. C17H17N3O9V (% )C 42. 96N 8. 84
[0142] ? found C 42. 8N 8. 4
[0143] 实施例7
[0144] 将实施例1-6制备的钒类配位化合物进行动物实验，具体的是测试所述钒类配位 化合物对糖尿病小鼠血糖的影响，实验结果如表1 :
[0145] 表1氧钒配合物对糖尿病小鼠降糖效应
[0146]
[0147] 其中，表1中Control为糖尿病对照组，通过表1，可以看出，本发明所制备得到的 氨三乙酸氧钒配合物均有一定的降糖效果。
[0148] 实施例8
[0149] 使用实施例1制备的f凡类配位化合物VOphpada进行了系统的抗糖尿病动物实验。
[0150] 糖尿病小鼠分组
[0151] 将db/db糖尿病小鼠分为：糖尿病对照组（Contro 1组），BMOV阳性对照组， VOphpada f凡化合物给药组，配体给药组（Liangd组），每组7只。其中
[0152] (1)糖尿病对照组（DM，m = 7)普通饲料喂养，持续7周；
[0153] (2)BMOV阳性对照组（DM+BMOV，m = 7)普通饲料中掺入0· lmmol/kg/day (实际剂 量）的BMOV喂养，持续7周；
[0154] (3) VOphpada f凡化合物给药组（DM+VOphpada，m = 7)普通饲料中惨入 0· Immol/ kg/day (实际剂量）的VOphpada喂养，持续7周；
[0155] (4)配体给药组（DM+H2hpada，m = 7)普通饲料中掺入0· lmmol/kg/day (实际剂 量）的H2hpada喂养，持续7周；
[0156] 其中每6天监测一次血糖，测血糖前小鼠禁食12h，早上8:00-9:00测定血糖。测 血糖时，先用锋利的刀片在小鼠的尾巴根部轻轻划破尾静脉，用毛细管取5ul新鲜血液。各 组测得的血糖结果见表2.
[0157] 表2V0phpada及其配体H2hpada对糖尿病小鼠血糖的影响
[0158]
[0159] 为了评价VOphpada的降糖&果，整个实验"间测定了各"的血糖变化(表2) 〇 VOphpada治疗组血糖慢慢降低到正常水平，之后保持到正常水平直到实验结束；阳性对照 BMOV治疗组血糖值降低，但在在整个实验过程中血糖值有所波动；配体干预的糖尿病组血 糖值较糖尿病组稍微有降低，但未能低于13mmol/l。说明VOphpada有优于BMOV的降糖效 果。
[0160] 实施例9
[0161] 使用实施例1制备的VOphpada进行急性毒性实验（按改良寇氏方法进行）
[0162] 试验方法：
[0163] 按改良寇氏方法进行：ICR小鼠60只，实验前禁食12h，按体重随机分成6组，每组 10只，雌雄各半，在预试的基础上，选取1:0. 8为剂量比值，采用低剂量比稀释法配制成不 同浓度的药物溶液，分别口服灌喂给予6组不同剂量的药物，
[0164] 给药容量为 0· 2ml/10g。
[0165] 试验结果：
[0166] 小鼠在口服灌胃给药后精神委靡，呼吸徐缓，四肢瘫软、少动；食欲减退，随后出现 腹泻，脱水，皮肤紫绀。动物死亡多发生在12小时后，动物因腹泻、脱水而死亡，对动物进行 解剖，肉眼观察未见心、肝、脾、肾、肺等脏器有明显的改变。预试结果表明本品在72小时后 如果小鼠未死亡，则在以后观察的几天都能生存下来，因此本实验时间设计观察72小时。 本品口服灌喂给药小鼠的LD50为1045mg/kg，95%的可信限为963-1185mg/kg(见表3)。
[0167] 表3V0phpada的急性毒性试验结果
[0168]
[0169] 上述实验结果表明，本发明的钒类化合物具有明显降低糖尿病小鼠血糖的作用， 其半数致死量为l〇45mg/kg，毒性较小，是一类很有开发前景的药物。
[0170] 对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。 对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的 一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明 将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一 致的最宽的范围。
【主权项】
1. 一种以氨基三乙酸衍生物为配体的钒类配位化合物，其特征在于，所述钒类配位化 合物通式如下，即化合物B :其中，η为大于等于1的整数。2. -种制备如权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于，其具体的反应方程式为：其中步骤为： 步骤1，氨基三乙酸在无水吡啶中反应得到化合物1 ; 步骤2,将所述化合物1与氨基苯酚类或羟基苯胺类反应得到化合物A ; 步骤3,将硫酸氧钒溶解于水中，使用NaOH调节pH，得到化合物2 ; 步骤4,将所述化合物A溶解于水后与所述化合物2反应得到化合物Β。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤： 步骤1，将所述氨基三乙酸溶于所述无水吡啶中，50-70°C下搅拌，再加入乙酸酐，反应 得到固体物质3,用乙醚洗后得到所述化合物1 ; 步骤2，将所述化合物1溶于无水N，N-二甲基甲酰胺中后，加入所述氨基苯酚类或羟基 苯胺类或羟基色氨酸类化合物，再加入无水吡啶，反应，蒸干溶剂，得到固体物质4,将所述 固体物质4溶解于水中，先调节pH为8~10,使用有机溶剂萃取得到溶液5,再调节溶液5 的pH为2. 5~4,加入所述无水N，N-二甲基甲酰胺中，重结晶得到所述化合物A ; 步骤3,将所述硫酸氧f凡溶解于水中，使用NaOH调节pH至6~7,反应得到所述化合物 2 ； 步骤4,将所述化合物A溶解在水中得到溶液6,再将所述化合物2溶解在所述溶液6 中，搅拌反应后过滤得到滤液，将所述滤液干燥得到化合物B。4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1为氨基三乙酸酐。5. 如权利要求1所述的化合物的应用，其特征在于，所述化合物应用在制备抗糖尿病 药物中。
【专利摘要】本发明涉及一种以氨基三乙酸衍生物为配体的钒类配位化合物及制备方法与应用。所述化合物的制备方法包括以下步骤：步骤1，氨基三乙酸在无水吡啶中反应得到化合物1；步骤2，将所述化合物1与氨基苯酚类或羟基苯胺类反应得到化合物A；步骤3，将硫酸氧钒溶解于水中，使用NaOH调节pH，得到化合物2；步骤4，将所述化合物A溶解于水后与所述化合物2反应得到化合物B。所述化合物应用在制备抗糖尿病药物中。经动物实验证明，本发明相对于以曲酸为配体的氧钒化合物，以氨基三乙酸为配体的氧钒配合物分子量更小，水溶度更好，具有更好的生物利用度，制备方法较简易。
【IPC分类】A61P3/10, A61K31/28, C07F9/00
【公开号】CN104892663
【申请号】CN201510270110
【发明人】王娜, 杨晓达
【申请人】北京大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月25日