一种制备1,2-苯并异噻唑-3(2h)酮-2-丁基-1,1-二氧化物的方法
【专利说明】_种制备1 ’ 2-苯并异噻唑-3 (2H)酮-2- 丁基-1, 1 - 二氧化物的方法
技术领域
[0001]本发明涉及一种制备1，2-苯并异噻唑-3 (2H)酮-2- 丁基-1，1- 二氧化物的新方法，尤其是涉及采用脂肪胺作为催化剂制备1，2_苯并异噻唑-3(2H)酮-2-丁基-1，1-二氧化物的新方法。
【背景技术】
[0002]1，2-苯并异噻唑_3(2H)酮_2_ 丁基_1，1_ 二氧化物(噻酮)，是一种新型促渗剂，不溶于水，易溶于乙醇，丙二醇、氯仿、丙酮等有机溶剂。20世纪70年代使用的促渗剂主要是二甲基亚砜，但其有效使用浓度大，药物本身刺激性强，且有较强的异味等不可避免的缺点。随后美国研宄者合成了促渗剂氮酮(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)，由于其具有有效使用浓度低、无异味、刺激性小的优点而引起了世界各国的关注，并日渐取代了二甲基亚砜。20世纪90年代，北京师范大学应用化学研宄所科技人员成功研制了新型促渗剂-噻酮[1];噻酮与氮酮促渗的机理相似，但其对皮肤无刺激性和过敏性反应，毒性极小，促渗效果明显优于氮酮，因此噻酮是氮酮的理想换代产品，是一种新的、高效、无毒促渗剂，具有广阔的应用前景。噻酮作为促渗剂应用于外敷药和内服药，经皮给药系统，与传统给药方法相比，可以在较长的时间内维持血药浓度的相对恒定，避免胃肠及肝脏的首过作用，减少由于代谢不同所造成的个体差异，提高药效的同时减少毒副作用，必要时可中断治疗，便于病人使用[2]。现有药物的2/3有可能作为透皮吸收型的研宄对象[3]，然而在治疗剂量下许多药物难以透过完整的皮肤，因此，必须使用安全有效的促渗剂来促进药物的吸收，同时降低药物用量M。噻酮高效无毒的优点使得其在医药领域的应用前景广阔，不仅如此，噻酮还广泛应用于化妆品、保健品、纺织、印染业、制革工业和农林业。在提高疗效、降低用药量和工业成本方面有明显的效果，在同等药效情况下高渗农药的有效成分比原农药下降50%左右，生产成本可下降30~60 %，同时还能降低农药残留，不仅有利于环境保护，而且还能够延缓有害生物抗药性的形成和发展，因此开发出一种成本低、收率高，产品纯度高、工艺简单，环保绿色新工艺是当务之急。
[0003]参考文献:
[1]熊丽曾.新型促渗剂噻酮[J].精细与专用化学品，2004，12(21): 9- 11.[2]王振纲，李明霞，张志荣.药物新剂型及发展前景[J].中华内科杂志，1986，25(
3):186- 189.[3]金燕.透皮吸收增强剂[J].药学进展，1990，14( I): 22- 25.[4]Agis P K.Transdermal delivery of drugs [J].Boca Roton Florida: CRCpress, 1987，3: 17- 20。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是在现有合成方法的基础上通过改进而提供一种工艺简单、成本低、收率高、产品纯度高、绿色的制备1，2-苯并异噻唑-3(2H)酮-2-丁基-1，1-二氧化物的方法。
[0005]本发明的目的可通过下述技术措施来实现:
本发明的制备1，2-苯并异噻唑-3(2H)酮-2-丁基-1，1-二氧化物的方法是以二水合糖精钠和溴代正丁烷为原料，在复合催化剂的作用下，70-90 °C反应4-8小时，冷却后析出产物离心分离、干燥后即可得到高纯度的白色晶体成品；所述复合催化剂是由水与脂肪胺按摩尔比1:0.02-1:5的比例混合而成。
[0006]本发明中所述水与脂肪胺的优选配比是按摩尔比1:0.03-1:1的比例混合而成。
[0007]本发明中所述脂肪胺选自三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三正戊胺、三正己胺、三正庚胺或三正辛胺中的任意一种；优选三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三正戊胺或三正己胺中的任意一种。
[0008]本发明的有益效果如下:
反应结束后，冷却析出产物离心分离、干燥即可得到高纯度的白色结晶成品，无需用无水乙醇两次重结晶，反应、结晶和提纯同时进行，体现了一锅法的优点；首次采用水和脂肪胺为催化剂制备噻酮；大大降低了生产成本，比现有的合成工艺降低生产成本20 %以上；合成工艺未使用有机溶剂，反应结束后不用蒸除有机溶剂和未反应的溴代正丁烷，是绿色合成工艺。
【具体实施方式】
[0009]本发明以下将结合实施例作进一步描述:
本发明的制备1，2-苯并异噻唑-3(2H)酮-2-丁基-1，1-二氧化物的方法是以二水合糖精钠和溴代正丁烷为原料，在复合催化剂的作用下，70-90 0C反应4-8小时，冷却后析出产物离心分离、干燥后即可得到高纯度的白色晶体成品；所述复合催化剂是由水与脂肪胺按摩尔比1:0.02-1:5的比例混合而成。
[0010]本发明中所述水与脂肪胺的优选配比是按摩尔比1:0.03-1:1的比例混合而成。
[0011]本发明中所述脂肪胺选自三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三正戊胺、三正己胺、三正庚胺或三正辛胺中的任意一种；优选三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三正戊胺或三正己胺中的任意一种。
[0012]本发明的具体实施例如下，但并不限制本发明。
[0013]实施例1:
将120.5克(0.5 mol)的二水合糖精钠、80.84克(0.59 mol)的溴代正丁烷、1.3 mo I的水和0.04 mol的脂肪胺加入到250毫升的反应瓶中，86 °C反应6个小时，自然冷却到室温后，冰箱冷冻30分钟，析出产物离心分离，32 °0真空干燥8个小时，即得白色的针状晶体1，2-苯并异噻唑_3(2H)酮-2- 丁基-1，1- 二氧化物117.61克，收率为98.3 % ;熔点:38-39.5 0C ；IR (KBr 压片，cm-1): 3093.8，2962.7，2931.8，2864.3，1728.2，1593.2，1458.2，1438.9，1375.3，1334.7，1300，1265.3，1184.3，1060.9，750.3;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.05 (m, 1H)，7.93 (m, 1H)，7.86 (m, 2H)，3.78(t, 2H), 1.84 (m, 2H)，1.45 (m, 2H)，0.98 (t, 3H)。
[0014]实施例2: 将120.5克(0.5 mol)的二水合糖精钠、83.58克(0.61 mol)的溴代正丁烷、1.3 mol的水和0.06 mol的脂肪胺加入到250毫升的反应瓶中，86 °C反应6个小时，自然冷却到室温后，冰箱冷冻30分钟，析出产物离心分离，32°C真空干燥8个小时，即得白色的针状晶体1，2-苯并异噻唑_3(2H)酮-2- 丁基-1，1- 二氧化物118.52克，收率为99.06 % ;熔点:38-39.5 0C ；IR (KBr 压片，cm-1): 3093.8，2962.7，2931.8，2864.3，1728.2，1593.2，1458.2，1438.9，1375.3，1334.7，1300，1265.3，1184.3，1060.9，750.3;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.05 (m, 1H)，7.93 (m, 1H)，7.86 (m, 2H)，3.78(t, 2H), 1.84 (m, 2H)，1.45 (m, 2H)，0.98 (t, 3H)。
【主权项】
1.一种制备1，2-苯并异噻唑_3(2H)酮-2- 丁基-1，1- 二氧化物的方法，其特征在于:所述方法是以二水合糖精钠和溴代正丁烷为原料，在复合催化剂的作用下，70-90°C反应4-8小时，冷却后析出产物离心分离、干燥后即可得到高纯度的白色晶体成品；所述复合催化剂是由水与脂肪胺按摩尔比1:0.02-1:5的比例混合而成。2.根据权利要求1所述的制备1，2-苯并异噻唑-3(2H)酮-2- 丁基-1，1- 二氧化物的方法，其特征在于:所述水与脂肪胺按摩尔比1:0.03~1:1的比例混合而成。3.根据权利要求2所述的制备1，2-苯并异噻唑-3(2H)酮-2- 丁基-1，1- 二氧化物的方法，其特征在于:所述脂肪胺选自三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三正戊胺、三正己胺、三正庚胺或三正辛胺中的任意一种。4.根据权利要求2所述的制备1，2-苯并异噻唑-3(2H)酮-2- 丁基-1，1- 二氧化物的方法，其特征在于:所述脂肪胺选自三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三正戊胺或三正己胺中的任意一种。
【专利摘要】一种制备1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮-2-丁基-1,1-二氧化物的方法，其特征在于：所述方法是以二水合糖精钠和溴代正丁烷为原料，在复合催化剂的作用下，70-90℃反应4-8小时，冷却后析出产物离心分离、干燥后即可得到高纯度的白色晶体成品；所述复合催化剂是由水与脂肪胺按摩尔比1:0.02~1:5的比例混合而成。本发明的优点在于首次采用以脂肪胺为主要成分的复合催化剂制备1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮-2-丁基-1,1-二氧化物，反应不需要溶剂；反应结束后，冷却、析出产物离心分离、干燥即可得到高纯度的白色结晶成品，省去蒸馏去除反应溶剂和未反应的原料步骤，不需要用乙醇两次重结晶，从而简化了合成工艺，大大降低了生产成本，又避免了使用大量的有机溶剂对环境的污染，实现了绿色制备工艺。
【IPC分类】C07D275/06
【公开号】CN104945349
【申请号】CN201510416193
【发明人】霍二福, 成兰兴, 徐桦, 王延花, 赵静, 赵增兵, 程伟琴, 谷中鸣, 高青环, 史睢宁
【申请人】河南省化工研究所有限责任公司
【公开日】2015年9月30日
【申请日】2015年7月16日