酸氢氯吡格雷晶型I。收率92 %，纯 度为 99. 6%，mp: 183 ~ 185°C。
[0027] 实施例3 :将50 mL甲基异丁基酮溶液加入到反应瓶中，然后将其冷却至0°C，再往 反应液中同时滴加10 g氯啦格雷游离碱（33 mL甲基异丁基酮稀释)和2.80 g浓硫酸（7 mL 甲基异丁基酮稀释)，1.5 h滴加完毕，升温至35°C。在此温度下，搅拌反应10小时，过滤、 在55°C下真空干燥，得到白色固体，经XRD检测为硫酸氢氯吡格雷晶型I。收率88 %，纯度 为 99. 5%，mp: 183 ~ 185°C。
[0028] 实施例4 :将50 mL乙酸乙酯溶液加入到反应瓶中，然后将其冷却至_5°C，再往反 应液中同时滴加10 g氯吡格雷游离碱（18 mL乙酸乙酯稀释）和2.95 g浓硫酸（10 mL乙 酸乙酯稀释)，2 h滴加完毕，升温至40°C。在此温度下，搅拌反应5小时，过滤、在55°C下 真空干燥，得到白色固体，经XRD检测为硫酸氢氯吡格雷晶型I。收率90 %，纯度为99. 6%， mp: 181 ~ 182°C。
[0029] 实施例5 :将50 mL乙酸乙酯溶液加入到反应瓶中，然后将其冷却至10°C，再往反 应液中同时滴加10 g氯吡格雷游离碱（20 mL乙酸乙酯稀释）和3.42 g浓硫酸（17 mL乙 酸乙酯稀释)，3 h滴加完毕，升温至28°C。在此温度下，搅拌反应3小时，过滤、在55°C下 真空干燥，得到白色固体，经XRD检测为硫酸氢氯吡格雷晶型I。收率83 %，纯度为99. 3%， mp: 181 ~ 182°C。
[0030] 实施例6 :将50 mL乙酸乙酯液加入到反应瓶中，然后将其冷却至-10°c，再往反应 液中同时滴加10 g氯吡格雷游离碱（10 mL乙酸乙酯稀释）和3.11 g浓硫酸（11 mL乙酸 乙酯稀释)，1.5 h滴加完毕，升温至35°C。在此温度下，搅拌反应7小时，过滤、在55°C下 真空干燥，得到白色固体，经XRD检测为硫酸氢氯吡格雷晶型I。收率86 %，纯度为99. 5%， mp: 181 ~ 182°C。
[0031] 实施例7 :将50 mL甲基叔丁基醚溶液加入到反应瓶中，然后将其冷却至-5°C，再 往反应液中同时滴加10 g氯吡格雷游离碱（40 mL甲基叔丁基醚稀释)和2.80 g浓硫酸（28 mL甲基叔丁基醚稀释)，2 h滴加完毕，升温至25°C。在此温度下，搅拌反应10小时，过滤、 在55°C下真空干燥，得到白色固体，经XRD检测为硫酸氢氯吡格雷晶型I。收率91 %，纯度 为 99. 4%，mp: 182 ~ 184°C。
[0032] 实施例8 :将50 mL甲基叔丁基醚溶液加入到反应瓶中，然后将其冷却至_15°C，再 往反应液中同时滴加10 g氯吡格雷游离碱（25 mL甲基叔丁基醚稀释)和2.95 g浓硫酸（6 mL甲基叔丁基醚稀释)，1 h滴加完毕，升温至30°C。在此温度下，搅拌反应20小时，过滤、 在55°C下真空干燥，得到白色固体，经XRD检测为硫酸氢氯吡格雷晶型I。收率89 %，纯度 为 99. 1%，mp: 182 ~ 184°C。
[0033] 实施例9 :将50 mL甲基叔丁基醚溶液加入到反应瓶中，然后将其冷却至-KTC， 再往反应液中同时滴加10 g氯吡格雷游离碱（30 mL甲基叔丁基醚稀释)和3. 11 g浓硫酸 (16 mL甲基叔丁基醚稀释)，0.5 h滴加完毕，升温至35°C。在此温度下，搅拌反应15小时， 过滤、在55°C下真空干燥，得到白色固体，经XRD检测为硫酸氢氯吡格雷晶型I。收率84 %， 纯度为 99.2%，mp: 182 ~ 184°C。
[0034] 表1.硫酸氛氣P比格雷晶型I广品质量情况
本发明提出的一种硫酸氢氯吡格雷晶型I的制备方法已通过实施例进行了描述，相关 技术人员明显能在不脱离本
【发明内容】
、精神和范围内对本文所述的硫酸氢氯吡格雷晶型I 的制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相 类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精 神、范围和内容中。
【主权项】
1. 一种硫酸氢氯吡格雷晶型I的制备方法，其特征在于：将一定量的有机溶剂加入到 反应瓶中，待降至一定温度后，往其中同时滴加氯吡格雷游离碱有机溶液和浓硫酸有机溶 液，搅拌析晶，加料完毕后，升温，恒温后养晶，养晶完全，过滤、干燥得到硫酸氢氯吡格雷晶 型I。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为酮、酯或醚类溶 剂，酮类优选自甲基异丁基酮，酯类优选自乙酸乙酯，醚类优选自甲基叔丁基醚。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的氯吡格雷游离碱有机溶液和 浓硫酸有机溶液中使用的有机溶剂为酮、酯或醚类溶剂，酮类优选自甲基异丁基酮，酯类优 选自乙酸乙酯，醚类优选自甲基叔丁基醚。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的氯吡格雷游离碱和浓硫酸的 摩尔比为1:1. 5 ~ 1:0. 9,优选比例为1:1. 1 ~ 1:0. 95。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的氯吡格雷游离碱有机溶液的 浓度为〇. I ~ I. 〇 g/mL，优选浓度为0. 3 ~ 0. 6 g/mL。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的浓硫酸有机溶液的浓度为0. 1 ~ 0.5 g/mL，优选浓度为 0.2 ~ 0.4 g/mL。7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的氯吡格雷游离碱有机溶液和 反应有机溶剂体积比为1:1 ~ 1:5,优选比例为1:2 ~ 1:4。8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的滴加温度为-20 ~ 10°C，优选 温度为-10 ~ 〇°C。9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的滴加时间为0.5 ~ 3 h，优选 时间为I ~ 2 h。10. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的升温温度为20 ~ 40°C，优选 温度为25 ~ 35°C。11. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的恒温时间为3 ~ 20 h，优选 时间为5 ~ 15 h。
【专利摘要】本发明提供一种硫酸氢氯吡格雷晶型I制备方法，与传统的工艺相比，该方法将氯吡格雷游离碱、浓硫酸同时滴加到反应溶剂中，反应析晶、析晶完全后，降温过滤，得到硫酸氢氯吡格雷晶型I产品。该方法操作方便，后处理简单，制备出的硫酸氢氯吡格雷残留溶剂低，收率高，纯度高，且对设备要求低，工艺重复性好，有进一步工业化应用的前景。
【IPC分类】C07D495/04
【公开号】CN104945413
【申请号】CN201510429605
【发明人】刘洋, 朱景松, 王学重, 张文灵, 王鹏
【申请人】浙江华海药业股份有限公司
【公开日】2015年9月30日
【申请日】2015年7月21日