一种n-丙烯羰基哌啶衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种N-丙烯羰基哌啶衍生物的制备方法，具体涉及制备依鲁替尼的 新中间体、其制备方法及其用于制备依鲁替尼的方法；属于制药技术领域。
【背景技术】
[0002] 布鲁顿酪氨酸激酶（BTK)是至少三种关键B细胞生存机制的重要介质，可以使其 指挥B细胞恶性肿瘤进入淋巴组织，使肿瘤细胞能够接触必要的微环境而得以生存。选择 性地抑制布鲁顿酪氨酸激酶（BTK)，可以抑制肿瘤的增殖，从而达到治疗肿瘤的作用。
[0003] 依鲁替尼（英文名Ibrutinib)，是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK)的选择性抑制剂， 可用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL)等疾病，在市场上具有突破性地位；其结构 如式⑴所示：
[0004]
【发明内容】
[0005] 发明概述
[0006] 本发明提供了用于制备依鲁替尼的新的化合物及这些新化合物的制备方法。
[0007] 本发明提供了通过这些新化合物制备依鲁替尼的方法。
[0008] 术语定义
[0009] 依鲁替尼（英文名Ibrutinib)，是指化学名为l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基 苯基）-IH-吡唑并[3, 4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的化合物。
[0010] 发明详述
[0011] 发明人通过研宄，开发了一种新的中间体，其制备方法及其用来制备依鲁替尼的 方法。这种使用新的中间体制备依鲁替尼的方法，操作简单，不需要使用三苯基磷等试剂和 易产生过氧化物的溶剂，反应时间短，成本低，有利于工业化制备依鲁替尼。
[0012] 第一方面，本发明提供了如式（3)所示的新中间体化合物（3):
[0013]
[0014] 其中，R1为对甲苯磺酰基，4-三氟甲基苯磺酰基，对溴苯磺酰基，2-硝基苯磺酰基， 4-硝基苯磺酰基，苯磺酰基，甲磺酰基，三氟甲磺酰基，叔丁基二甲基硅基，或三乙基硅基。
[0015] 化合物（3)存在一个手性碳，可为R和S构型的混合物，也可以为单一的S构型。 在一些实施方式中，化合物（3)为S构型。
[0016] 第二方面，本发明提供所述化合物（3)的制备方法。
[0017] 化合物⑶的制备方法包括：如下式⑵所示的化合物⑵与式⑷所示的化合 物（4)在碱B3存在下，在有机溶剂S3中，在温度T3进行酰胺化反应，制得化合物（3):
[0018]
[0019] 上述化合物（2)的制备方法包括：式（1)所示的化合物（1)进行脱保护基反应，制 备得到化合物（2):
[0020]
[0021] 上述化合物（1)的制备方法包括：式（0)所示的化合物（0)进行上保护基反应，制 备得到化合物（1):
[0022]
[0023] 在一些实施方式中，化合物（3)的制备方法包括：化合物（0)进行上保护基反应， 制备得到化合物（1);
[0024] 化合物（1)进行脱保护基反应，制备得到化合物（2);化合物（2)与化合物（4)在 碱B3存在下，在有机溶剂S3中，在温度T3进行酰胺化反应，制得化合物（3):
[0026] 上述化合物（I)、化合物（2)、化合物（3)的制备方法中，LG1选自C1-C4烷氧基羰 基，苄氧基羰基，三氟乙酰基，乙酰基，三甲基硅乙氧羰基，对甲苯磺酰基，三苯甲基，2, 4-二 甲氧基苄基，对甲氧基苄基，苄基成如前述所定义；R 2为羟基，氟，氯，溴，碘，甲磺酰氧基， 对甲苯磺酰氧基，或对硝基苯磺酰氧基；LG2选自氢，氯，溴，对甲苯磺酰基，苯磺酰基，甲磺 酰基；""表示单键或双键。
[0027] 上述化合物（1)、化合物（2)、化合物（3)中，分别存在一个手性碳，为了得到单一 构型的目标化合物，可以使用单一构型的原料进行反应，也可以使用含两种构型的混合物 进行反应，然后对混合物进行拆分以获得单一构型的化合物。
[0028] 所述碱B3为三乙胺，二异丙基乙基胺，正丁基锂，四丁基氢氧化铵，氨水，吡啶， 4_二甲氨基吡啶，N-甲基吗啉，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钾，叔丁醇钾，磷酸钾，氢化钾，氢 氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，氢化钠，硼氢化钠，碳酸铯，或其组合。
[0029] 在一些实施方式中，所述碱B3为三乙胺，二异丙基乙基胺，氨水，4-二甲氨基吡 啶，碳酸钾，碳酸铯，或其组合。在一些实施方式中，所述碱B3为碳酸钾。在一些实施方式 中，所述碱B3为三乙胺，二异丙基乙基胺，或其组合。
[0030] 所述温度T3为-10°C -40°C。在一些实施方式中，温度T3为(TC -30°C。
[0031] 所述有机溶剂S3为二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯，乙腈，2-甲基四氢呋喃，N，N-二甲 基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，或其组合。在一些实施方式中，所述有机溶剂 S3为二氯甲烧，甲苯，乙酸乙醋，乙腈，或其组合。
[0032] 在一些实施方式中，R2为氯，LG2为氢，化合物（4)为丙烯酰氯。
[0033] 在一些实施方式中，馬为羟基，LG2为氢，化合物（4)为丙烯酸。
[0034] 在一些实施方式中，馬为羟基，LG2为氯，化合物（4)为1-氯丙酸。
[0035] 在一些实施方式中，R2为氯，LG2为氯，化合物（4)为1-氯丙酰氯。
[0036] 在一些实施方式中，馬为羟基，LG 2为对甲苯磺酰基，化合物（4)为1-对甲苯磺酰 基丙酸。
[0037] 在一些实施方式中，札为对甲苯磺酰基，化合物（4)为丙烯酰氯。
[0038] 在一些实施方式中，&为对甲苯磺酰基，化合物（4)为丙烯酸。
[0039] 在一些实施方式中，R1为叔丁基二甲基硅基，化合物（4)为丙烯酰氯。
[0040] 在一些实施方式中，LG1为叔丁氧羰基A1为对甲苯磺酰基。
[0041] 在一些实施方式中，1^为叔丁氧羰基；R为4-三氟甲基苯磺酰基。
[0042] 在一些实施方式中，化合物（3)的制备方法包括：3_对甲苯磺酰氧基哌啶在三乙 胺存在下，在二氯甲烷中，与丙烯酰氯在20°C_25°C反应，制备得到化合物（3)，即3-对甲苯 磺酰氧基-N-丙稀羰基哌啶。
[0043] 在一些实施方式中，化合物（3)的制备方法包括：N-叔丁氧羰基-3-对甲苯磺酰 氧基哌啶经过脱保护基反应，得到3-对甲苯磺酰氧基哌啶；3-对甲苯磺酰氧基哌啶与丙烯 酰氯酰化，制备得到化合物（3)即3-对甲苯磺酰氧基-N-丙烯羰基哌啶。
[0044] 在一些实施方式中，化合物（3)的制备方法包括：N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶与 对甲苯磺酰氯在碱存在下，在有机溶剂中，经过酯化反应，制备得到N-叔丁氧羰基-3-对甲 苯磺酰氧基哌啶；然后经过脱保护基反应，得到3-对甲苯磺酰氧基哌啶；3-对甲苯磺酰氧 基哌啶与丙烯酰氯酰化，制备得到化合物（3)即3-对甲苯磺酰氧基-N-丙烯羰基哌啶。
[0045] 在一些实施方式中，化合物（3)的制备方法包括叔丁氧羰基-3-羟基哌 啶与对甲苯磺酰氯在碱存在下，在有机溶剂中，经过酯化反应，制备得到（S)-I-叔丁氧羰 基-3-对甲苯磺酰氧基哌啶；然后经过脱保护基反应，得到（S)-3-对甲苯磺酰氧基哌啶； (S)-3-对甲苯磺酰氧基哌啶与丙烯酰氯酰化，制备得到化合物（3)即（S)-3-对甲苯磺酰氧 基-N-丙稀羰基哌啶。
[0046] 第三方面，本发明提供了一种新的制备式（1)所示依鲁替尼的方法，其包括：化合 物（3)与式（5)所示化合物（5)在碱M存在下，在有机溶剂S4中，在温度T4进行反应，制 备得到依鲁替尼：
[0047]
[0048] 其中，R1如前述所定义。上述化合物（3)可为单一的S构型，也可以为R构型和S 构型的混合物。
[0049] 所述碱M选自：碳酸钾，三乙胺，二异丙基乙基胺，四丁基氟化按，吡啶，四丁基氢 氧化铵，4-二甲氨基吡啶，N-甲基吗啉，叔丁醇钾，碳酸铯，或其组合。
[0050] 所述有机溶剂S4选自N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺（DMF)，二甲基亚 砜，或其组合。
[0051] 所述温度T4为50°C -100°C。在一些实施方式中，所述温度T4为50°C -80°C。
[0052] 在一些实施方式中，R1为对甲苯磺酰基。
[0053] 在一些实施方式中，所述碱M选自：碳酸钾，三乙胺，四丁基氟化铵，碳酸铯，或其 组合。在一些实施方式中，所述碱M选自碳酸钾。在一些实施方式中，所述碱M选自四丁 基氟化铵。
[0054] 在一些实施方式中，所述有机溶剂S4选自N，N-二甲基甲酰胺。
[0055] 在一些实施方式中，所述依鲁替尼的制备方法包括：式（5)所示化合物（5)与 (S) -3-对甲苯磺酰氧基-N-丙烯羰基哌啶在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中，在 55°C -65°C反应，制备得到依鲁替尼，如下式所示：
[0056]
[0057] 前述制备化合物（3)的方法可用于制备依鲁替尼的方法中。
[0058] 在一些实施方式中，制备依鲁替尼的方法包括：化合物（2)与化合物（4)在碱B3 存在下，在有机溶剂S3中，在温度T3进行酰胺化反应，制得化合物（3);化合物（3)与化合 物（5)在碱B4存在下，在温度T4下，在有机溶剂S4中进行反应，制备得到化合物（1)依鲁 替尼。
[0059] 在一些实施方式中，制备依鲁替尼的方法包括：化合物（0)进行上保护基反应，制 备得到化合物（1);化合物（1)进行脱保护基反应，制备得到化合物（2);化合物（2)与化合 物（4)在碱B3存在下，在有机溶剂S3中，在温度T3进行酰胺化反应，制得化合物（3);化 合物（3)与化合物（5)在碱M存在下，在有机溶剂S4中，在温度T4进行反应，制备得到化 合物（1)依鲁替尼。
【具体实施方式】
[0060] 为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非 限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
[0061] 本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制 备而得。
[0062] 本发明中，g表不克，mL表不毫升，h表不小时。
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